Chronická lymfocytární leukémie (CLL): Aktualizovaný přehled péče o pacienta

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastějším typem indolentní leukémie u dospělých, typicky postihující starší osoby. Mnoho pacientů je diagnostikováno náhodně a časná léčba není vždy nutná. Moderní léčba zahrnuje cílené terapie a monoklonální protilátky, přizpůsobené stavu pacienta.

"Konečným cílem léčby chronické lymfocytární leukémie (CLL) by mělo být vyléčení, ale prozatím se zdá být realističtějším cílem dlouhodobá kontrola nemoci, zmírnění komplikací, za pomoci nových a dostupných léků umožňujících zlepšené celkové přežití a přijatelný bezpečnostní profil. Otázky zůstávají ohledně dalšího zkoumání klonální dynamiky a evoluce, možnosti dosažení vyléčení, role udržovací léčby, rozhodování o léčbě na základě detekovatelné minimální reziduální nemoci (MRD), optimální léčby refrakterní nemoci a významu záchytu nejasné monoklonální B-lymfocytózy. V neposlední řadě by měla být řešena nerovnost a dostupnost diagnostiky a léčby napříč zeměmi i mezi nimi."

"Musíme být připraveni, musíme velmi pozorně naslouchat tomu, co nám pacienti říkají, ale musíme být také srozumitelní a přitom vědecky přesní. Neprovádějte excesivní diagnostické testy, dokud to není nutné."

Aktualizovaný přehled CLL

Úvod do problematiky

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastějším typem indolentní leukémie u dospělých, primárně postihující B-lymfocyty. Typicky se vyskytuje u starších osob (průměrný věk nástupu je kolem 70 let), s vyšším výskytem u mužů. Mnoho pacientů je diagnostikováno náhodně během rutinních krevních testů, které odhalí vysoký počet bílých krvinek, zejména zvýšený počet lymfocytů.

Na rozdíl od akutní lymfoblastické leukémie (ALL) postupuje CLL pomalu a většina pacientů je při diagnóze asymptomatická. Více než 80 % nově diagnostikovaných pacientů s CLL se prezentuje asymptomatickou, časnou fází CLL. Více než polovina pacientů s CLL nevyžaduje okamžitou léčbu, protože nemoc může zůstat stabilní po mnoho let. Časná léčba neprokázala zlepšení přežití a všechny dostupné terapie s sebou nesou potenciální vedlejší účinky. Proto hematologové často zaujímají strategii "pozoruj a čekej" (nebo také jinak řečeno - aktivní sledování), která zahrnuje pravidelné kontroly a monitorování bez zahájení okamžité léčby, pokud nemoc nejeví známky progrese.

Praktičtí lékaři (PL) nebo jiní lékaři primární péče mohou hrát důležitou roli v průběžné péči a sledování. Měli by být ostražití vůči známkám progrese nemoci, jako jsou:

• rychlý nárůst počtu lymfocytů v čase,
• zvětšené lymfatické uzliny nebo splenomegalie způsobující nepohodlí,
• anémie nebo trombocytopenie, obvykle v důsledku postižení kostní dřeně, nebo jako důsledek autoimuních fenoménů (autoimunitní hemolýza, nebo autoimunitní trombocytopenie),
• nevysvětlitelná ztráta hmotnosti, noční pocení nebo přetrvávající horečky.

Diagnostika

CLL se obvykle diagnostikuje na základě krevních testů, s dalšími testy prováděnými specialisty k potvrzení a klasifikaci nemoci.

1. Počáteční testy: Rutinní krevní obraz
• Často se zjistí náhodně při kompletním krevním obraze (KKO), který ukazuje lymfocytózu (absolutní počet lymfocytů > 5 × 10⁹/L; často mnohem vyšší).
• Červené krvinky a krevní destičky jsou při diagnóze obvykle v normě.
2. Potvrzující testy: Průtoková cytometrie (imunofenotypizace)
• Toto je nezbytné k potvrzení diagnózy. Provádí se z periferní krve a detekuje klonální populaci B-buněk na základě povrchových markerů (CD5+, CD19+, CD23+, restrikce lehkého řetězce (κ nebo λ)). Tento test také odlišuje CLL od jiných lymfoidních malignit (jako je lymfom z plášťových buněk).
• Ve většině případů není k potvrzení diagnózy nutná biopsie kostní dřeně.
3. Testy s převážně prognostickou hodnotou
   Cytogenetické a molekulárně genetiské testování se obecně provádí po stanovení diagnózy. Kromě prognostické hodnoty mohou sloužit jako vodítka pro léčbu (tabulka 1).

Biopsie kostní dřeně, která není rutinně nutná pro diagnózu, může být provedena při výskytu nevysvětlitelné anémie/trombocytopenie nebo před některými léčbami.

Zobrazovací metody (CT nebo PET/CT sken nebo ultrazvuk), které také nejsou rutinně vyžadovány při diagnóze, mohou být použity, pokud existuje podezření na uzlinové bulky postižení, jako metoda stagingu před léčbou nebo k vyhodnocení příznaků (např. abdominální dyskomfort, B příznaky).

Které pacienty léčíme?

Když se v důsledku zvýšené infiltrace kostní dřeně nemocí objeví určité příznaky, může být indikována léčba.

Podle Binetovy klasifikace, která se v klinické praxi v Evropě běžně používá, by pacienti ve stadiu A nebo B bez aktivního onemocnění (odpovídající stadiím Rai 0, I a II bez aktivního onemocnění) měli být nadále léčeni přístupem "pozoruj a čekej" (tabulka 2). To zůstává standardem péče o časnou, asymptomatickou CLL.

Naproti tomu pacienti ve stadiu A nebo B s aktivním onemocněním nebo pacienti ve stadiu C (ekvivalentní stadiím Rai 0–II s aktivním onemocněním nebo stadiím Rai III–IV) vyžadují léčbu a to budˇjako léčba první linie a nebo při relapsu/progresi jako léčba relabujícího/refrakterního onemocnění.

U pacientů ve stadiu A se mohou objevit příznaky v důsledku selhání kostní dřeně, včetně nové nebo zhoršující se anémie a trombocytopenie. Rozsáhlé onemocnění může zhoršit funkční stav, s velkými lymfatickými uzlinami (> 10 cm) nebo splenomegalií (> 6 cm pod žeberním okrajem při fyzikálním vyšetření). Dále se mohou vyskytnout autoimunitní komplikace, které nereagují na kortikosteroidy. Kromě toho jsou tito pacienti náchylnější k infekcím. V neposlední řadě je důležitým faktorem výrazný nárůst lymfocytózy (> 50 % za 2 měsíce nebo doba zdvojení < 6 měsíců).

Kromě toho se u pacientů mohou vyvinout B příznaky, které zahrnují:

• nevysvětlitelná ztráta hmotnosti (> 10 % během 6 měsíců),
• nevysvětlitelné horečky trvající > 14 dní
• a silné noční pocení.

Léčba

V posledních desetiletích se léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) přesunula od tradiční chemoterapie k cíleným terapiím a monoklonálním protilátkám. Mezi běžné moderní léčby patří:

• inhibitory BTK (BTKi) (např. ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib, pirtobrutinib),
• inhibitor BCL-2 (venetoclax) a
• protilátky anti-CD20 (např. rituximab, obinutuzumab).

Léčba je přizpůsobena na základě několika faktorů, včetně výsledků genetických testů (např. del(17p), mutace genu TP53, stav mutace genu IGHV), věku pacienta, komorbidit a životního stylu nebo preferencí pacienta. Mutace del(17p)/TP53 a stav IGHV mohou ovlivnit rozhodnutí o léčbě první linie a jsou také důležité pro dlouhodobou prognózu.

Některé terapie jsou časově omezené, zatímco jiné jsou kontinuální do progrese onemocnění. Jak rozhodnutí o léčbě, tak délka terapie by měly být pečlivě prodiskutovány s pacientem s ohledem na potenciální rizika, přínosy a kvalitu života.

Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profily cytotoxických (na chemoterapii založených) terapií jsou většinou známy. Hematologové jsou navíc obecně obeznámeni s profily vedlejších účinků cílených terapií, kde se důkazy hromadí.

Monoterapie BTKi se obvykle používá jako kontinuální léčba až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Třída léčivých přípravků BTKi prokázala zlepšenou účinnost oproti chemoimunoterapii s zvládnutelným profilem toxicity, včetně nežádoucích účinků na kostní dřeň a zvýšený výstkyt infekčních komplikací. Byly pozorovány specifické nežádoucí účinky související s léčbou BTKi, jako je krvácení, hypertenze, fibrilace síní a vzácně fatální komorová arytmie. BTKi 2. generace (akalabrutinib, zanubrutinib a pirtobrutinib) prokázaly v některých aspektech zlepšený kardiovaskulární bezpečnostní profil oproti BTKi 1. generace. U pacientů se může také vyvinout arteriální hypertenze, proto se doporučuje pravidelné sledování krevního tlaku a srdeční frekvence. BTKi také zhoršují funkci krevních destiček, což zvyšuje riziko krvácení. Proto je při plánování chirurgických zákroků důležité dočasně přerušit léčbu BTKi předem. Kromě toho je nutná opatrnost, pokud je nutná antikoagulační léčba.

Inhibitor BCL-2 venetoclax je časově omezená terapie, často kombinovaná s monoklonální protilátkou anti-CD20 a s BTKi. Klíčovým problémem na začátku léčby je riziko syndromu nádorového rozpadu (TLS), proto je nutná postupná titrace dávky. Během léčby jsou relativně časté cytopenie a pacienti vyžadují úpravu dávky.

Další doporučení

Pacienti s CLL vykazují imunosupresi, která je predisponuje k vyššímu výskytu infekcí. Jedním z důvodů je i snížená produkce imunoglobulinů, a proto je část pacientů, zvláště ti s opakoujícími se infekčními komplikacemi, na pravidlné substituci imunoglobuliny v i.v. nebo s.c. formě V souladu s tím se důrazně doporučuje rutinní očkování – zejména proti chřipce, pneumokokům, SARS-CoV-2 a RSV. Kromě toho jsou pacienti s CLL vystaveni zvýšenému riziku sekundárních malignit, nejčastěji kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu.

Současné moderní a budoucí perspektivy léčby CLL pro hematology

Charakteristika

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je indolentní forma leukémie z malých zralých B-buněk, která převážně postihuje starší jedince. Je to nejčastější typ leukémie v západních zemích s mediánem věku při diagnóze 72 let.

Použití inhibitorů Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) způsobilo revoluci v léčbě CLL. Brutonova tyrosinkináza (BTK) je stěžejní molekula, která propojuje signalizaci z B- lymfocytárního antigenního receptoru (BCR) a je důležitá pro proliferaci, funkci a přežití leukemických B-lymfocytů.

Tento článek si klade za cíl nastínit roli BTKi a ukázat současné klinické výzvy v léčbě CLL.

Inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy

BTK je nereceptorová tyrosinkináza, která se obvykle nachází v cytoplazmě, ale po aktivaci může být dočasně přemístěna na buněčnou membránu. Aktivace BTK se podílí na různých signálních drahách, včetně signalizace z B-buněčného receptoru (BCR). BTK je vysoce exprimována v široké škále imunitních buněk v myeloidní linii, což z ní činí vhodný cíl pro léky se slibnou protinádorovou a protizánětlivou aktivitou. BTKi tak způsobily revoluci v léčbě mnoha hematologických malignit.

První generace BTKi, ibrutinib, prokázala v několika randomizovaných studiích superioritu nad standardními chemoimunoterapeutickými režimy a způsobila revoluci v léčbě s obecně zvládnutelným profilem toxicity, včetně nežádoucích účinků na kostní dřeň a výskyt infekcí. Byly také pozorovány specifické nežádoucí účinky související s léčbou, jako je krvácení, hypertenze, fibrilace síní a vzácně fatální komorová arytmie.

Druhá generace BTKi má vyšší specificitu pro BTK se sníženou inhibicí kináz mimo cíl než ibrutinib. Do této třídy patří akalabrutinib, zanubrutinib, tirabrutinib a orelabrutinib. Akalabrutinib a zanubrutinib byly porovnány s ibrutinibem v přímých studiích (ELEVATE-RR u relabující/refrakterní CLL, ALPINE u relabující/refrakterní CLL a ASPEN u Waldenströmovy makroglobulinémie). Oba prokázaly v některých aspektech zlepšený kardiovaskulární bezpečnostní profil.

Jak první, tak druhá generace BTKi dosahují kontinuální inhibice BTK nevratnou (kovalentní) vazbou na BTK v pozici cysteinu 481 (C481). Mutace v tomto místě představuje > 90 % mutací BTK a vede ke ztrátě kovalentní vazby pro všechny BTKi první a druhé generace. Řešením mutace C481 je vývoj nových BTKi, které se nevážou na místo C481. Reverzibilní (nekovalentní) BTKi se vážou na BTK reverzibilně na jiném místě než C481. Lék, který je v nejpokročilejším klinickém vývoji, je pirtobrutinib. Pirtobrutinib se váže na wilde type i C481S-mutovanou BTK. V současné době je schválen Evropskou lékovou agenturou pro použití u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní CLL, kteří byli dříve léčeni jiným BTKi.

Úspěšná inhibice mutantů C481S však může vést ke vzniku variantních mutantů v důsledku selekčního tlaku. Probíhá výzkum, zda by tyto mnohočetné mutanty BTK mohly být zvládnuty novou třídou léků cílících na BTK: degradátory proteinu BTK. Jestliže tradiční inhibitory blokují aktivní místo enzymu, degradátory proteinu BTKse mohou vázat na BTK a svázat s E3 ubikvitin ligasamy, které označí BTK pro destrukci v proteasomu. Výsledkem je více kompletní a trvalejší redukce v hladinách BTK. Degradátory proteinu  BTKmají výhody oproti tradičním BTKi. Mohou cílit na wild type i mutované BTK, včetně mutace C481S. Degradace celého BTK proteinu může potenciálně redukovat vedlejší účinky a zlepšit bezpečnost.  Avšak degradátory proteinu BTK jsou stále v časném fázi klinického vývoje a stále zůstavají nevyjasněné otázky. Primárním cílem je zvládání časných vedlejších účinků. Výsledky bezpečnosti I účinnosti z fází I klinických zkoušení jsou povzbudivé a v současné době probíhají klinické testy fáze II.

Pochopení rozdílu mezi léčbou s pevnou dobou trvání a kontinuální léčbou

V CLL léčebné strategie zahrnují kontinuální a časově omezené přístupy. Kontinuální terapie, jako je monoterapie BTKi, se podává neomezeně dlouho až do progrese onemocnění nebo intolerance, nabízí trvalou kontrolu onemocnění, ale je spojena s kumulativní toxicitou a náklady. Na rozdíl od toho časově omezená terapie (příkladem jsou režimy založené na venetoklaxu v následující kapitole) poskytuje léčbu s pevnou dobou trvání, jejímž cílem jsou hluboké remise a intervaly bez léčby. Tento přístup může snížit dlouhodobou toxicitu a potenciálně zlepšit kvalitu života pacientů. Zatímco časově omezené strategie jsou stále více zvažovány v první linii, kontinuální terapie BTKi zůstává důležitá pro vysoce rizikové pacienty jako léčba první linie a je také platnou možností pro způsobilé pacienty, kteří mohou preferovat kontinuální terapii.

Současné změny v doporučeních pro léčbu CLL

Evropská společnost pro lékařskou onkologii (ESMO) vydala v září 2024 prozatímní aktualizaci svých klinických doporučených postupů pro chronickou lymfocytární leukémii (CLL), která odráží významný pokrok v cílených terapiích jak pro první linii (obrázek 1), tak pro relabující onemocnění (obrázek 2).

Léčba první linie

Klíčové aktualizace

• Doporučuje se, aby hodnocení před léčbou zahrnovalo stav IGHV, stav TP53 a delece v chromozomu 17p [del(17p)], jakož i charakteristiky pacienta; komorbidity (zejména kardiologické vyšetření při plánování použití BTKi), souběžné léky, preference, přístup k léku a očekávanou adherenci k léčbě.
• Časově omezená kombinace ibrutinibu a venetoklaxu nebo venetoklaxu a protilátky anti-CD20 (jako je obinutuzumab) pro dosud neléčené pacienty má za cíl dosáhnout hlubokých remisí v definovaném léčebném období, snížit dlouhodobou toxicitu. Podle autorů byla pozorována dlouhodobá období bez léčby, zejména u pacientů s CLL s příznivým rizikovým profilem.
• Kontinuální léčba první linie BTKi je preferována u pacientů s CLL s mutací TP53 a/nebo del(17p) kvůli lepšímu přežití bez progrese PFS podle současných důkazů.
• Při zohlednění stavu IGHV mohou mít pacienti s nemutovaným stavem IGHV, léčení časově omezenou terapií, kratší PFS ve srovnání s kontinuální terapií. Přínos pro celkové přežití mezi různými možnostmi léčby pro tuto skupinu pacientů je třeba ještě stanovit.
• Schválení zanubrutinibu: Zanubrutinib, BTKi nové generace, byl schválen pro použití jako kontinuální terapie u dosud neléčených i relabujících/refrakterních pacientů s CLL. Nabízí alternativu s potenciálně zlepšeným bezpečnostním profilem ve srovnání s dřívější generací BTKi.
• Léčba řízená minimální reziduální nemocí (MRD): Měření MRD se zatím nedoporučuje jako rutinní klinický test u CLL pro klinické rozhodování. Dosažení nedetekovatelné MRD může informovat o délce terapie a pomoci přizpůsobit intenzitu léčby, což potenciálně umožňuje ukončení léčby u některých pacientů, což může být v budoucnu implementováno pro určité podskupiny pacientů.

Relabující nebo refrakterní CLL

Klíčové aktualizace:

• Výběr léčby na základě předchozí terapie: Doporučení poskytují optimalizaci pro výběr následných terapií na základě typu a délky předchozích léčeb, doby do relapsu, jakož i charakteristik pacienta, jako jsou komorbidity, souběžné léky, preference a také pacientův přístup. Tento personalizovaná terapie zohledňuje faktory, jako je předchozí expozice BTKi nebo inhibitorům BCL-2 a odpověď pacienta na tyto terapie.
• Důraz na genetické markery: Přítomnost genetických abnormalit, jako jsou delece del(17p) nebo mutace TP53, nadále hraje klíčovou roli při výběru terapie, protože tyto markery jsou spojeny s horší prognózou a mohou ovlivnit účinnost některých postupů. Zatímco stav IGHV stanovený při diagnóze se v průběhu onemocnění CLL nemění, aberace TP53 (mutace a delece) by měly být před každou linií léčby přehodnoceny, což umožňuje další nejvhodnější rozhodnutí o léčbě.

Dosud nevyřešené výzvy v klinické praxi u CLL

Léčba CLL prošla v posledním desetiletí bezprecedentními změnami. Symptomatičtí pacienti dříve léčení BTKi a terapií založenou na venetoklaxu však představují novou výzvu v léčbě CLL. Skupina pacientů s del(17p) a/nebo aberantním TP53 nadále zůstává významným nevyřešeným terapeutickým problémem. Je u nich pravděpodobnější, že dříve relabují na všechny dostupné terapie. Potřeba nových přístupů se týká také pacientů s nemutovaným IGHV, zejména mladších jedinců, kteří mívají rychlejší progresi onemocnění a častější relapsy po léčbě. K dosažení průměrné délky života u těchto pacientů budou zapotřebí nové možnosti léčby. Tito pacienti mohou být snadno identifikováni a měli by být přednostně zařazeni do klinických studií.

Richterova transformace je považována za jednu z největších výzev v péči o pacienty s CLL, jelikož pro tuto skupinu neexistuje standardizovaný léčebný postup ani jednoznačně doporučená terapie.

Dvojitě rezistentní CLL označuje onemocnění, které si vyvinulo rezistenci jak na BTKi, tak na inhibitory BCL-2, což představuje vysoce náročný klinický scénář s omezenými terapeutickými možnostmi a špatnou prognózou. Tato podskupina pacientů často vyžaduje zařazení do klinických studií nebo použití nově vznikajících terapií, jako jsou nekovalentní BTKi, terapie CAR T-buňkami nebo bispecifické protilátky.

V neposlední řadě si minimální reziduální nemoc (MRD) vydobyla místo ve studiích CLL, protože novější léčby poskytují prodloužené remise, což má za následek prodloužení tradičních charakteristik, jako je přežití bez progrese a celkové přežití. S nárůstem koncových charakteristik zaměřených na MRD se objevily výzvy při určování, jak integrovat hodnocení MRD do klinické praxe.

10 KLÍČOVÝCH SDĚLENÍ PRO HEMATOLOGY 

1. Další diagnostika před zahájením léčby
   Důkladné diagnostické vyšetření je nezbytné před zahájením léčby chronické lymfocytární leukémie (CLL), včetně klinického stagingu, hodnocení výkonnostního stavu a laboratorních vyšetření k posouzení rozsahu onemocnění a komorbidit pacienta. 
2. Význam molekulárního profilování
   Molekulární profilování – zejména hodnocení stavu mutace IGHV, mutací TP53, del(17p) a komplexního karyotypu – je zásadní pro informování o prognóze a terapeutického rozhodování u CLL. 
3. Očekávání a preference pacientů
   Začlenění hodnot a životního stylu pacientů, cílů léčby a preferencí pacienta do procesu klinického rozhodování je základem pro poskytování individualizované a na pacienta zaměřené péče.
4. Léčba první linie
   Léčba první linie CLL by měla být individualizována na základě klinických a molekulárních rizikových faktorů, přičemž cílená léčba je u většiny pacientů preferována před chemoimunoterapií kvůli vyšší účinnosti a bezpečnostním profilům. 
5. Terapie s pevnou dobou trvání a monoterapie inhibitorem BTK
   Jak režimy s pevnou dobou trvání (např. kombinace založené na venetoklaxu), tak kontinuální monoterapie inhibitorem BTK jsou účinnými možnostmi první linie; volba by se měla řídit charakteristikami onemocnění, komorbiditami pacienta a preferencemi pacienta. 
6. Selektivita inhibitorů BTK a nežádoucí účinky
   Inhibitory BTK druhé generace vykazují větší cílovou selektivitu a jsou spojeny s příznivějším profilem nežádoucích účinků, což zlepšuje snášenlivost a bezpečnost. 
7. Léčba relabujícího/refrakterního onemocnění
   Léčba relabující nebo refrakterní CLL vyžaduje zvážení předchozí historie léčby, mechanismů rezistence a faktorů specifických pro pacienta, přičemž nové cílené terapie nabízejí v současnosti lepší výsledky, než před několika lety. 
8. Dvojitě rezistentní/refrakterní onemocnění
   CLL, která je refrakterní jak na inhibitory BTK, tak na inhibitory BCL-2, představuje významnou terapeutickou výzvu, která často vyžaduje zařazení do klinických studií nebo použití nově vznikajících experimentálních terapií.
9. Budoucí terapeutické perspektivy
   Nové modality – včetně terapie T-buňkami s chimérickým antigenním receptorem (CAR), nekovalentními inhibitory BTK, degradátory BTK, a CDAC – nabízejí slibné cesty pro pacienty s vysoce rizikovou nebo na léčbu rezistentní CLL. 
10. Pečlivě sledujte
    Přestože pečlivé monitorování je v současné době nejčastěji praktikováno v rámci klinických studií, uvidí se, zda se v budoucnu v běžné klinické praxi budou stále více uplatňovat strategie adaptované na odpověď na léčbu. To by mohlo zahrnovat využití monitoringu k informování o intenzifikaci léčby, časné opětovné léčbě nebo zkrácení terapie na základě biomarkerů, jako je kinetika onemocnění a stav minimální reziduální nemoci (MRD).