Úvod

Cílem tohoto textu je shrnout základní terapeutické možnosti různých skupin plicní hypertenze, která se v jednotlivých skupinách významně liší. Proto je tak zásadní význam správné diferenciální diagnostiky.
Pro připomenutí rekapituluji základní body správné diferenciální diagnostiky plicní hypertenze:

• klíčové symptomy plicní hypertenze jsou námahová dušnost, únavnost a nevýkonnost
• při podezření na plicní hypertenzi jako příčinu obtíží nutno indikovat echokardiografii
• je-li na základě echokardiografického vyšetření pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze střední nebo vysoká, a současně je přítomno postižení myokardu nebo chlopní levého srdce, jedná se pravděpodobně o plicní hypertenzi při onemocnění levého srdce
• je-li na základě echokardiografického vyšetření pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze střední nebo vysoká a není přítomno postižení myokardu nebo chlopní levého srdce, je nutno vyloučit plicní onemocnění (pomocí zobrazovacích metod a plicních funkcí) jako příčinu plicní hypertenze
• je-li na základě echokardiografického vyšetření pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze střední nebo vysoká a není přítomno postižení myokardu nebo chlopní levého srdce a plicní onemocnění, je indikován ventilační a perfúzní plicní scan k vyloučení chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH)
• jsou-li přítomny vícečetné primární defekty perfúze, může se jednat o CTEPH a nemocného nutno konzultovat s pracovištěm specializovaným na toto onemocnění
• je-li scan negativní, může se jednat o plicní arteriální hypertenzi (PAH) a pacienta nutno konzultovat s pracovištěm specializovaným na toto onemocnění.

Možnosti léčby plicní arteriální hypertenze - PAH (skupina 1)

Terapeutické možnosti PAH rozdělit na léčbu podpůrnou (antikoagulační léčba, léčba pravostranného srdečního selhání, oxygenoterapie, rehabilitace, psychosociální podpora), léčbu specifickou (vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů, prostanoidy a agonisty prostacyklinových receptorů, antagonisty endothelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5, stimulátory solubilní guanylátcyklázy a inhibitorem signalizace aktivinu - sotaterceptem) a léčbu nefarmakologickou (balónková atriální septostomie, transplantace plic) (obr. 1).

• U pacientů se zachovalou vazorektivitou (pouze několik procent nemocných) je indikována léčba vysokým dávkami blokátorů kalciových kanálů za pečlivé monitorace trvání příznivé odpovědi
  na tuto terapii. Pro doporučení léčby léčby pacientů bez zachovalé vazoreaktivity platí následující body.
• Iniciální léčba u nově diagnostikovaných pacientů bez vysokého rizika spočívá v kombinaci inhibitoru fosfodiesterázy 5 a antagonisty receptorů pro endothelin.
  Iniciální léčba u pacientů s vysokým rizikem spočívá v kombinaci inhibitoru fosfodiesterázy 5, antagonisty receptorů pro endothelin a podkožně nebo intravenózně podávaného analoga prostacyklinu.
• První reevaluační návštěva se má uskutečnit za 3-4 měsíce od diagnózy s cílem včasné identifikace suboptimální odpovědi na zahájenou léčbu. U pacientů v nízkém riziku při kontrolním vyšetření
  je indikováno pokračování v zahájené léčbě.
• U pacientů v nižším středním riziku při kontrolním vyšetření je indikována kombinace iniciální léčby se sotaterceptem, případně kombinace s agonistou prostacyklinových receptorů, inhalačním analogem prostacyklinu nebo terapeutický switch inhibitorů fosfodiesterázy 5 za stimulátor solubilní guanylátcyklázy.
• U pacientů ve vyšším středním riziku při kontrolním vyšetření je indikována kombinace iniciální léčby s podkožně nebo intravenózně podávaným analogem prostacyklinu (preferenčně zejména
  u pacientů s nižším klidovým plicním průtokem) nebo se sotaterceptem.
• U pacientů ve vysokém riziku při kontrolním vyšetření je indikována kombinace iniciální léčby
  s podkožně nebo intravenózně podávaným analogem prostacyklinu, pokud již nebyla zahájena iniciálně. Pokud je nemocný léčen trojkombinací klasické specifické léčby, je indikována kombinace se sotaterceptem.
• U pacientů ve vyšším středním a vysokém riziku při následných kontrolních vyšetřeních je indikována maximální farmakoterapie (čtyřkombinace) - kombinace inhibitoru fosfodiesterázy 5 nebo stimulátoru solubilní guanylátcyklázy, antagonisty receptorů pro endothelin, podkožně nebo intravenózně podávaného analoga prostacyklinu a sotaterceptu.
• Zařazení na čekací listinu k transplantaci plic je indikováno u pacientů ve vysokém riziku
  při diagnóze, dále při podezření na plicní venookluzovní nemoc nebo plicní kapilární hemangiomatózu. Při dalším sledování je indikací zařazení na čekací listinu progrese nebo perzistence v kategorii vyššího středního a vysokého rizika.

Možnosti léčby plicní hypertenze asociované s onemocněním levého srdce (skupina 2)

U nemocných s plicní hypertenzí při postižení levého srdce je základem léčby dobrá kontrola systémové arteriální hypertenze, a dále adekvátní léčba základního onemocnění levého srdce. Specifická farmakoterapie u izolované postkapilární plicní hypertenze není indikována. Pacienty s kombinovanou pre- a postkapilární plicní hypertenzi, zejména s těžkou prekapilární komponentou (plicní cévní rezistence > 5WU) a/nebo s dysfunkcí pravé komory, je doporučeno odeslat k detailní diagnostice
a k navržení individualizované terapeutické strategie do specializovaného centra pro plicní hypertenzi. Dosud nejsou k dispozici data, která by vedla k registraci přípravků užívaných v léčbě PAH u nemocných
s plicní hypertenzí skupiny 2. U nemocných s významnou prekapilární komponentou je však tato léčba někdy individuálně zvažována, nejčastěji léčba inhibitory fosfodiesterázy 5. Jednoznačně nejsou doporučovány léky ze skupiny antagonistů endothelinových receptorů pro riziko zhoršení retence tekutin. Ke snížení plicní cévní rezistence může vést resynchronizační terapie a mechanické srdeční podpory, které slouží ke zvládnutí akutního zhoršení nebo jako most k transplantaci srdce.

Možnosti léčby plicní hypertenze asociované s plicními onemocněními a/nebo s hypoxémii (skupina 3)

U pacientů s plicními chorobami často přistupují ještě další příčiny plicní hypertenze (levostranné srdeční selhání, CTEPH, vzácně i PAH). To akcentuje význam pečlivé diferenciální diagnostiky.
V léčbě je zásadní dobrá kontrola základního plicního onemocnění, včetně oxygenoterapie, léčby přetlakem a rehabilitace. Pacienti s těžkou plicní hypertenzí mají být odesláni k detailní diagnostice
a k navržení individualizované terapeutické strategie do specializovaného centra pro plicní hypertenzi.
Oxygenoterapie vede především ke zlepšení oxygenace tkání, snad také příznivě ovlivňuje remodelaci plicních cév. Léčba kyslíkem vede rovněž k poklesu hematokritu a v důsledku zlepšení reologických vlastností krve k poklesu cévní rezistence a ke zlepšení funkce pravé komory.
Na základě dat z randomizované klinické studie s inhalačním treprostinilem u nemocných s plicní hypertenzí u intersticiálních plicních onemocnění lze tuto léčbu zvážit, zejména u pacientů s těžkou plicní hypertenzí (plicní cévní rezistence > 5 WU), v Evropě však není registrována. Na základě dat
z klinických registrů lze v těchto případech rovněž zvážit léčbu sildenafilem.
Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA) se komplikuje rozvojem plicní hypertenze v 10-20%.
Bývá nejčastěji mírná a léčbu nevyžaduje. Její přítomnost je však dokladem manifestace dalších komplikací OSA (arteriální hypertenze, poruchy srdečního rytmu, ischemie myokardu), a tedy nutnosti jeho léčby (režimová opatření, léčba kontinuálním přetlakem, chirurgická léčba).

Možnosti léčby plicní hypertenze asociované s obstrukci plicních tepen (skupina 4)

Po stanovení diagnózy CTEPD/ CTEPH je indikována dlouhodobá antikoagulační léčba antagonisty vitamínu K s cílovým INR 2,5 až 3 nebo přímým antikoagulancii, je-li vyloučen antifosfolipidový syndrom. Pokud po tříměsíční antikoagulační léčbě přetrvává plicní hypertenze, je nezbytné definitivní vyšetření
s otázkou vhodné specifické léčebné strategie (Obr. 2).
Léčebnou metodou volby u pacientů s inoperabilní CTEPH (zhruba 30-50 % pacientů) je plicní endarterektomie (PEA). Jedná se o odstranění organizovaného fibrotizovaného trombu s částí cévní stěny plicnice. Výkon se provádí ze sternotomie v mimotělním oběhu a v hluboké hypotermii. Pro úspěch operace je nezbytná vizualizace distálních větví plicnice. Ta je v případě CTEPH komplikována výrazným kolaterálním přítokem z bronchiálních tepen. Proto se vlastní endarterektomie, provádí v kompletní cirkulační zástavě. Jako ochrana mozku slouží hypotermie. Po výkonu je nutná doživotní antikoagulace.
Po operaci je nutno sledovat nemocného alespoň 12 měsíců v operujícím centru, neboť maximální efekt PEA lze očekávat zhruba do 6 měsíců od výkonu. U většiny nemocných dochází k významnému poklesu tlaku v plicnici, často k jeho normalizaci, k vzestupu srdečního výdeje, ke zlepšení výkonnosti, symptomů a dlouhodobé prognózy. U 20-30 % pacientů po operaci plicní hypertenze perzistuje. Ta je pak předmětem další terapeutické intervence.

U nemocných s perzistující plicní hypertenzí po PEA, stejně jako u pacientů inoperabilních pro periferní postižení, případně pro významné komorbidity, je indikována balónková plicní angioplastika (BPA), většinou v kombinaci s farmakoterapií riociguatem (stimulátor solubilní guanylátcyklázy), případně subkutánním treprostinilem. BPA se provádí na řadě segmentů v opakovaných se­zeních. Radiační zátěž není zanedbatelná a komplikace vý­konu (především krvácení a reperfúzní edém) mohou být fatální.
BPA má být prováděna zásadně na pracovišti se zkušeností s komplexní léčbou CTEPH, včetně zkušeností s řešením periprocedurálních a postprocedurálních komplikací. 

Není výjimkou, že se všechny kauzální terapeutické přístupy (PEA, BPA, farmakoterapie) kombinují
v různé sekvenci. Tento přístup se označuje jako multimodální léčba. To podtrhuje nutnost centralizace péče o pacienty s CTEPH na pracovišti s dostupností celého terapeutického spektra.

Možnosti léčby plicní hypertenze z neznámých příčin
a/nebo s multifaktoriálním mechanismem vzniku (skupina 5)

Do této skupiny jsou řazeny především plicní hypertenze při některých hematologických, systémových
a metabolických onemocněních. Na patofyziologii se podílí často kombinace různých mechanismů (hypoxická vazokonstrikce, cévní remodelace, trombóza, destrukce vaskulatury, zevní komprese plicních cév, vaskulitida, vysoký plicní průtok, bývá také přítomna postkapilární komponenta plicní hypertenze). Léčba má být především cílena na základní vyvolávající onemocnění.

Plicní hypertenze u sarkoidózy je řazena do této skupiny pro její typicky multifaktoriální původ  (chronická hypoxémie, lokálně zvýšená vazoreaktivita, zevní útlak plicních cév napodobující CTEPH, postižení levého srdce, postižení jater s portopolumonální hypertenzí). Léčba specifickou farmakoterapií nemá dostatečnou evidenci.

Závěr

1. V léčbě PAH dominuje farmakoterapie. Nemocní s pozitivním vazodilatačním testem jsou indikováni k léčbě vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů. V případě negativního testu (většina nemocných) je indikována farmakoterapie prostanoidy a agonisty prostacyklinových receptorů, antagonisty endothelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5,  stimulátory solubilní guanylátcyklázy a inhibitory signalizace aktivinu.
   
2. U pacientů s plicní hypertenzí asociovanou se srdečními a plicními onemocněními se zvláštní pozornost soustředí na pacienty s závažnou prekapilární komponentou, resp. těžkou plicní hypertenzí (plicní cévní rezistence > 5 Woodových jednotek). U těchto pacientů, kteří se klinicky manifestují významnou hypoxémií, opakovanými epizodami pravostranné kardiální
   dekompenzace a echokardiografickým nálezem dilatované a dysfunkční pravé komory, je nutno vyloučit možnou koincidující příčinu prekapilární plicní hypertenze. Pokud se taková příčina neprokáže, mají být pacienti diskutováni se specializovanými centry pro plicní hypertenzi
   s otázkou individualizované terapeutické intervence.
   
3. U CTEPH je indikována doživotní antikoagulační léčba. O dalším způsobu léčby rozhoduje operabilita. U operabilní pacientů je indikována plicní endarterektomie (PEA). U inoperabilních pacientů a u nemocných s reziduální plicní hypertenzí po PEA je indikována balónková plicní angioplastika (BPA) a/nebo farmakoterapie.
   
   

Obr. 1
Modifikovaný terapeutický algoritmus PAH
PDE5i – inhibitory fosfodiesterázy 5, ERA - antagonisté receptorů pro endothelin,
Tx – transplantace, sGCS – stimulátor solubilní guanylátcyklázy

Obr. 2
Terapeutický algoritmus CTEPH
CTEPD/CTEPH - chronická tromboembolická plicní nemoc/ chronická tromboembolická plicní hypertenze