Terapeutické podání dvou léčivých látek s rozdílným účinkem obsažených v jedné konkrétní lékové formě (nejčastěji tabletě) je stále častěji využíváno v řadě onemocnění. Vedle léčby esenciální arteriální hypertenze, jde např. o diabetes mellitus, dyslipidémii, asthma bronchiale, infekční onemocnění (např. hepatitis C), chronickou obstrukční plicní nemoc či vesměs banálně probíhající nachlazení, bolest apod. Účelem takové medikace je nabídnout nemocnému určitý komfort při léčbě, a nepřímo tak podpořit jeho chuť podílet se na stanoveném léčebném plánu, respektive podpořit jeho adherenci, která je ostatně jedním ze stěžejních pilířů při dosahování stanovených terapeutických cílů.

Hlavním účelem kombinační léčby je obecně očekávané zesílení účinku (adice nebo synergie) a/nebo eliminace, případně alespoň minimalizace, rizika nežádoucích účinků, respektive zlepšení snášenlivosti podávané léčby. Jak je uvedeno dále, vhodně zvolená fixní kombinace dvou různých látek představuje z pohledu nemocného menší zátěž, jinými slovy, vzniká předpoklad, že nemocný bude ochotněji předepsanou léčbu užívat.

Fixní lékové kombinace

Racionální fixní kombinace by měla splňovat několik obecných požadavků: (1)

1. účinné látky v kombinaci by měly mít rozdílný mechanismus účinku;

2. jejich farmakokinetické vlastnosti by neměly být příliš odlišné;

3. účinné látky v kombinaci by neměly vzájemně zvyšovat toxický účinek.

Výhody fixních kombinací

Fixní kombinace umožňují snížit počet užívaných tablet, což vede ke zjednodušení dávkovacího schématu a až o 24 % vyšší adherenci k léčbě. (2) Nemocní snížení počtu užívaných tablet většinou přijímají s velkým vděkem. Hlavním principem je zde kromě snahy o nabídku jednoduššího dávkovacího schématu jednak snaha o dosažení maximální možné komplementarity účinku (tj. adice nebo synergie) a/nebo dosažení příznivějšího bezpečnostního profilu, a to ve smyslu možných nežádoucích účinků i lékových interakcí. V ideálním případě se mohou snoubit oba uvedené principy, tj. při vzájemně se farmakologicky doplňujícím účinku lze nezřídka přistoupit k ponížení jednotlivých dávek dílčích komponent, což je předpokladem nižší pravděpodobnosti nežádoucích účinků. Konečně volba fixní kombinace může znamenat i ponížení nákladů na léčbu, a to jak primárně, tak i sekundárně vyplývajících z lepší kompenzace nemocného na základě dosažené vyšší adherence k léčbě.

Nevýhody fixních kombinací

Fixní lékové kombinace obvykle nedovolují tak dobře titrovat dávku jako volné léky, což je zřejmě důvod, proč někteří lékaři upřednostňují podávání volných léků, a teprve poté (v některých případech) přecházejí k fixním kombinacím. Obtížnější titrace při použití fixních kombinací může být problém také v případech zhoršení zdravotního stavu, např. pokud dojde k symptomatickému srdečnímu selhání, kdy často musíme dávky léků měnit. Pro zvýšení flexibility dávkování se proto nezřídka vyvíjejí lékové formy obsahujících jednotlivé účinné látky na opačných koncích tablety, mezi nimiž je zóna bez účinné látky, což by mělo umožňovat tyto tablety dělit. 

Trvání účinku jednotlivých komponent nemusí být shodné, což u přípravku obvykle podávaného jedenkrát denně může vést k problémům, v případě arteriální hypertenze obvykle k neudržení hodnot TK po celých 24 hodin, u bolesti pak k nechtěnému zvýšení její intenzity. 

Pokud při užívání fixní lékové kombinace dojde k výskytu nežádoucích účinků, je obvykle nutno užívání daného přípravku ukončit. V některých případech však nemusí být zřejmé, která účinná látka NÚ vyvolala, a nemocný tak přichází o možnost volby hned dvou, jinak terapeuticky účinných, léčiv. 

Specifika v algeziologii

Volné i fixní lékové kombinace jsou v léčbě bolesti často využívány. Stran fixních kombinací budiž řečeno, že po jejich velkém boomu v druhé polovině minulého století (různé nebezpečné kombinace s fenacetinem, aminofenazonem, barbituráty aj. – např. ALNAGON (ASA + kofein + kodein + fenobarbital), DINYL (fenacetin + aminofenazon + allobarbital + butobarbital + kofein), EUNALGIT (aminofenazon + allobarbital)) a jejich následnému zatracování v 90. letech se zde situace uklidňuje a nejeden léčivý přípravek nalézá své pevné místo v portfoliu analgetik. Nově zaváděné fixní kombinace však již postrádají ony velmi rizikové látky, a kromě objektivně vyšší bezpečnosti mají i na klinické úrovni prokazatelnou účinnost podpořenou výsledky realizovaných studií.

O aktuálnosti tématu svědčí i platné doporučení Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) při Evropské lékové agentuře (EMA). (3) Zde se uvádí, že hlavním a primárním cílem vývoje kombinovaných analgetických přípravků je dosažení co nejvyšší hodnoty poměru „benefit-to-risk“, tj. maximalizace účinnost za minimalizace nežádoucích účinků. Po boku výše uváděných obecných požadavků je důležité provedení dose-response analýzy (isobolografie vs. monoterapie) a nezbytnost průkazu terapeutické účinnosti/bezpečnosti na preklinické i klinické úrovni. 

Kupříkladu v nedávno na trh uvedené fixní kombinaci ibuprofenu s paracetamolem určené ke krátkodobé léčbě středně silné bolesti (bolest hlavy, bolest zad, menstruační bolest, bolest zubů, revmatická a svalová bolest), případně k léčbě symptomů spojených s akutním zánětem horních cest dýchacích a chřipkou nebo k léčbě bolesti v krku a horečky je volena kombinace ibuprofenu 200 mg a 500 mg paracetamolu, tj. polovičních dávek, než-li jsou dávky obvykle doporučované.

Klinicky využívané analgetické kombinace lze rozdělit na: 1) kombinaci analgetikum + non-analgetikum; 2) kombinaci analgetikum + analgetikum. 

Účelem první možnosti je velmi často potenciace analgézie např. kombinací s guaifenesinem či kofeinem apod. Jistě zde lze uvést též možnost dosažení spazmoanalgézie (např. kombinace metamizolu s fenpiverinem a pitofenonem v léčbě kolikovitých bolestí aj.) nebo využití analgetik v rámci tzv. „cold-remedies“, kdy jsou látky s analgeticko/antipyretickým účinkem kombinovány se zástupci jiných lékových skupin, nejčastěji s látkami proti kašli (antitusika či expektorancia), dekongestivy, vitaminy či imunomodulancii (např. paracetamol + dextrometorfan + fenylefrin apod.).

Stran kofeinu uveďme, že jde o metylxantinový derivát metabolizovaný na paraxantin (80–85 %), teobromin (12 %) a teofylin (4 %). Jako analeptikum má stimulační účinek na mozkovou kůru a na dýchací a vasomotorická centra v prodloužené míše, čímž potencuje analgetický účinek neopioidních analgetik. Kromě toho rovněž zvyšuje prostup kalcia na úrovni sarkoplazmatického retikula a kompetitivně blokuje adenosinové A₁ a A₂ receptory a ve vyšších dávkách působí jako nespecifický inhibitor fosfodiesteráz. Na úrovni CNS má stimulační účinky – zvyšuje stav bdělosti, potlačuje únavy, zvyšuje pracovní aktivitu, zlepšuje náladu a motorické funkce. Na úrovni kardiovaskulárního systému jeho mírná konzumace nevyvolává arytmie ani u zdravých osob ani u nemocných s ischemickou chorobou srdeční; dochází pouze k mírnému a přechodnému vzestupu krevního tlaku. Kofein má účinky diuretické, bronchodilatační, antihistaminové, antinocicepční a analgetické, stimuluje kosterní svalovinu a sekreci žaludečních šťáv.

Centrálně myorelaxačně působící guaifenesin v dávce 130 mg je v České republice již řadu let dostupný ve fixní kombinaci s paracetamolem v dávce 325 mg a kofeinem 70 mg v léčivém přípravku Ataralgin® (pozn.: datum první registrace: 9. června 1981). Nemocný si jej může opatřit jednak jako volně prodejný (OTC) léčivý přípravek, jednak je rovněž vázán na lékařský předpis při obsahu vyšším než 40 tablet / 1 balení (pozn.: aktuálně, počínaje 1. zářím 2023, lze takto předepsat balení o velikosti 50 tablet). 

Vlastní farmakologický mechanismus účinku guaifenesinu zůstává i navzdory širokému využití v běžné klinické praxi stále ne zcela objasněn. Předpokládá se ovlivnění glycinergní či glutamatergní transmise. Jelikož je ponejvíce využíván jako expektorancium, pochází i nejvíce studií právě z této oblasti (snižuje objem sputa, snižuje viskozitu hlenu a podporuje mukociliární clearance, čímž usnadňuje vykašlávání). Zmiňován je rovněž jeho účinek anxiolytický či urikosurický. V kombinaci s paracetamolem se výrazně uplatňuje jako látka zesilující jeho vstřebání. (4) V preklinických experimentech guaifenesin silně zesiloval analgetický účinek ibuprofenu, nimesulidu a celekoxibu, což je vysvětlováno facilitací jejich absorpce z GIT. (5) 

Jakkoliv kombinace guaifenesinu s paracetamolem je dnes doporučována zejména u bolestí hlavy vertebrogenního původu (guaifenesin podpoří absorpci analgeticky působícího paracetamolu, přičemž sám navodí lehkou myorelaxaci zatuhlého svalstva a díky svým anxiolytickým účinkům zmírní i případnou psychickou komponentu bolesti), lze v kontextu uvedeného mechanismu účinku očekávat možný přínos i u bolestí zad, a to za příznivého bezpečnostního profilu. 

Stran kombinace dvou analgetik je klíčová volba dvou látek se vzájemně odlišným mechanismem účinku s předpokladem dosažení komplementarity, ať již jako účinek aditivní (doplňkový; 1+1=2) nebo jako účinek synergický (zesilující; 1+1>2). Příklady čistých analgetických kombinací využívaných v zemích EU zahrnují především: kyselinu acetylsalicylovou (ASA) + paracetamol, ASA/nesteroidní antiflogistikum (NSA) + kodein/tramadol, paracetamol + kodein/tramadol/hydrokodon, paracetamol + propyfenazon (+ kofein), paracetamol + ibuprofen, ASA/NSA/paracetamol + kofein aj. Obecně lze říci, že pro daný sektor je typické velmi kompetitivní prostředí na pozadí velkého komerčního potenciálu, a to zejména díky vysoké prevalenci bolestivých stavů napříč populací a všemi věkovými kategoriemi.

Závěrem lze tedy říci, že dnes využívané léčivé přípravky obsahující fixní kombinaci analgetik se opírají o kvalitní důkazy své účinnosti a bezpečnosti na preklinické i klinické úrovni. Současně lze s identifikaci patofyziologických mechanismů bolesti do budoucna očekávat další kombinované přípravky s cílem dosažení komplexního účinku na veškerých uvažovaných úrovních.