LÉČBA INTERSTICIÁLNÍHO PLICNÍHO ONEMOCNĚNÍ U PACIENTŮ SE SYSTÉMOVOU SKLERODERMIÍ

ÚVOD

Systémová sklerodermie (SSc) je vzácné, heterogenní onemocnění pojivové tkáně, charakterizované dysregulací imunitního systému, progresivní fibrózou a vaskulopatií (1). SSc postihuje nejčastěji kůži, ale postižení vnitřních orgánů, jako jsou plíce, srdce, ledviny a gastrointestinální trakt, je významnou příčinou morbidity (2, 3).

SYSTÉMOVÁ SKLERODERMIE A INTERSTICIÁLNÍ PLICNÍ PROCES (IPP)

Intersticiální plicní proces (IPP) provází řadu autoimunitních revmatických onemocnění a představuje jednu z hlavních příčin morbidity a časné mortality u pacientů se SSc (3, 4). Klinický průběh SSc je variabilní a obvykle úzce souvisí s přítomností specifických autoprotilátek, jako jsou protilátky proti DNA-topoizomeráze (anti-Scl-70), anticentromerové protilátky (ACA) a protilátky proti RNA polymeráze III (1). U podskupiny pacientů se SSc se vyvíjí progresivní fenotyp IPP, který je charakterizován zhoršující se respirační symptomatologií, klesajícími plicními funkcemi a progredující plicní fibrózou, což s sebou většinou nese velmi špatnou prognózu (5). V důsledku toho má stále významnější úlohu screening a sledování, které mají IPP co nejdříve odhalit a léčit, a tím zabránit ireverzibilní ztrátě plicních funkcí (6).

SCREENING ILD A SLEDOVÁNÍ PROGRESE

Nejjednodušší metoda stratifikace rizika je založena na přítomnosti relativně snadno identifikovatelných rizikových faktorů. U pacientů se SSc jsou rizikovými faktory pro rozvoj IPP (6, 7):

• difuzní kožní forma SSc,
• afroamerická etnicita,
• kouření v anamnéze,
• mužské pohlaví,
• vyšší věk při nástupu onemocnění a
• přítomnost protilátek anti-Scl-70 a/nebo nepřítomnost ACMA.

Kromě toho se v klinické praxi již řadu let používá jednoduchý systém stagingu pro hodnocení IPP u pacientů se SSc, který vypracoval Goh a kol. Používá se k rozlišení mezi podskupinou pacientů s lokalizovanou formou a podskupinou s difuzním onemocněním na základě hodnocení pomocí vyšetření plicních funkcí a výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací schopností (HRCT) (8). Vstupní vyšetření pomocí HRCT u všech pacientů se v doporučených postupech pro diagnostiku a léčbu systémových onemocnění pojiva objevuje pouze výjimečně. Je indikováno např. podle francouzských doporučených postupů pro léčbu systémové sklerodermie (9).

Nedávno byl vyvinut sofistikovanější algoritmus klinického managementu IPP přidruženého k systémové sklerodermii (SSc-IPP) (Obrázek 1). Poskytuje jasný rámec pro screening a sledování pacientů se SSc z hlediska přítomnosti IPP (6). Podle tohoto algoritmu by měli být všichni pacienti se SSc na začátku léčby vyšetřeni na přítomnost IPP, a to pomocí HRCT jako primárního nástroje pro diagnostiku SSc-IPP spolu s pravidelným klinickým vyšetřením a vyšetřením plicních funkcí (a/nebo zátěžovými testy) jako podpůrnými nástroji (6).

Pokud je u pacienta se SSc diagnostikován IPP, je sledování k případné časné detekci progrese IPP zásadní (6). Výše zmíněný algoritmus klinického managementu SSc-IPP lze použít i pro sledování pacientů z hlediska progrese IPP. Zahrnuje hodnocení klinických příznaků, pravidelné vyšetření plicních funkcí a/nebo zátěžové testy podle zvyklosti pracoviště a provedení HRCT (dle potřeby, obvykle při zhoršení výsledků vyšetření plicních funkcí). Výsledky screeningových vyšetření, zvlášť pokud dojde ke změně proti předchozím nálezům, je na místě konzultovat v Centru pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů (10).

Progresi IPP hodnotíme na základě radiologických, fyziologických a klinických dat. Definici progrese IPP podle Pozičního dokumentu Sekce pro IPP České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP z roku 2020 uvádíme v Tabulce 1 (11). Tato definice vychází též ze vstupních kritérií studie INBUILD, která hodnotila účinek nintedanibu u pacientů s progresí IPP (12).

Tabulka 1: Definice progrese IPP – poziční dokument Sekce pro intersticiální plicní procesy ČPFS

V evropském konsenzuálním stanovisku založeném na důkazech je doporučeno, aby se ke stanovení závažnosti IPP nebo k posouzení jeho progrese používal více než jeden parametr a aby byla všem pacientům se SSc a závažným nebo progredujícím IPP nabídnuta farmakologická léčba (6).

Nedávno publikované Doporučené postupy ATS/ERS/JRS/ALAT pro léčbu IPF a progresivní plicní fibrózy u dospělých (13) poskytují první konsenzuální mezinárodní definici progresivní plicní fibrózy. U pacienta s IPP známé nebo neznámé etiologie jiné než idiopatická plicní fibróza (IPF), který má radiologicky prokázanou plicní fibrózu, je progresivní plicní fibróza definována jako výskyt alespoň dvou z následujících tří kritérií v průběhu posledního roku bez alternativního vysvětlení:

1. Zhoršující se respirační příznaky
2. Známky progrese onemocnění dle fyziologických hodnot (některá z následujících možností):
   a. Absolutní pokles FVC o ≥ 5 % předpokládané hodnoty za poslední rok sledování.
   b. Absolutní pokles DL_CO (korigovaného na Hb) o ≥ 10 % předpokládané hodnoty za poslední rok sledování.
3. Radiologický průkaz progrese onemocnění (jeden nebo více z následujících bodů):
   a. Zvýšený rozsah nebo závažnost trakčních bronchiektázií a bronchiolektázií.
   b. Nový obraz opacity charakteru mléčného skla s trakční bronchiektázií.
   c. Nový obraz jemné retikulace
   d. Zvýšený rozsah nebo zvýšená hrubost retikulární abnormality
   e. Nová ložiska nebo zvětšený rozsah voštiny
   f. Vyšší úbytek objemu laloků

LÉČBA SYSTÉMOVÉ SKLERODERMIE S PŘIDRUŽENÝM INTERSTICIÁLNÍM PLICNÍM PROCESEM

V rámci léčby SSc–ILD bylo zkoumáno mnoho různých terapeutických možností. Patří mezi ně V rámci léčby SSc-IPP bylo zkoumáno mnoho různých terapeutických možností. Patří mezi ně imunosupresiva a imunomodulancia (včetně monoklonálních protilátek), antifibrotika, transplantace hematopoetických kmenových buněk a transplantace plic (1-3). a imunomodulancia (včetně monoklonálních protilátek), antifibrotika, transplantace hematopoetických kmenových buněk a transplantace plic (1–3).

Jelikož je známo, že SSc je imunitně zprostředkované onemocnění, u vážných orgánových manifestací, včetně IPP, se nejčastěji používají imunosupresiva, jako je cyklofosfamid a mykofenolát (1-3).

Donedávna nebyla k dispozici žádná oficiálně schválená léčba pro SSc-IPP. To se změnilo v roce 2019, kdy byl nintedanib poprvé schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a v roce 2020 také Evropskou lékovou agenturou (EMA). Následně byl FDA pro léčbu podskupiny pacientů se SSc-IPP schválen také tocilizumab (3).

V současné době neexistují žádná mezinárodní doporučení, která by pokroky v léčbě SSc-IPP reflektovala. Nedávno však byl zveřejněn systematický přehled dostupné farmakologické léčby SSc-IPP, který vychází z recenze 77 publikací a 45 samostatných studií. Recenze přinesla vysoce kvalitní důkazy pro použití nintedanibu, tocilizumabu, mykofenolátu a cyklofosfamidu (3).

Nintedanib 

Nintedanib je tyrozinkinázový inhibitor s antifibrotickými a protizánětlivými účinky, který inhibuje klíčové signální kaskády vedoucí k rozvoji plicní fibrózy. Působí na řadu receptorů pro růstové faktory podílejících se na patogenezi plicní fibrózy, včetně receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR) α a ß, fibroblastový růstový faktor (FGFR) 1-3, vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) 1-3 a kolonie stimulující faktor 1 (CSF1R) (14-17).

Bylo prokázáno, že nintedanib zpomaluje progresi IPP u pacientů s IPF (studie INPULSIS I a II), u pacientů se SSc-IPP (studie SENSCIS) a s progredujícím fibrotizujícím IPP (studie INBUILD) (3, 18). Nintedanib byl zkoumán ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III: Studie SENSCIS zahrnovala pouze pacienty se SSc-IPP, zatímco studie INBUILD zahrnovala pacienty se SSc-IPP jako součást širší populace s progredujícím fibrotizujícím IPP. Ve studii SENSCIS bylo prokázáno, že nintedanib oproti placebu snižuje roční míru poklesu FVC, čímž zpomaluje progresi SSc-IPP. Pozitivní léčebný účinek nintedanibu ve srovnání s placebem byl pozorován bez ohledu na konkomitantní léčbu mykofenolátem, ačkoli velikost léčebného účinku i pokles ve skupinách s placebem se číselně lišily v závislosti na zavedení léčby mykofenolátem, ale rozdíl mezi podskupinami nedosáhl statistické významnosti (3, 18). Nejčastěji hlášený nežádoucí účinek byl průjem a ve srovnání s placebovým ramenem byly častější také hepatální nežádoucí účinky (18). Kvalita důkazů pro studie s nintedanibem byla uváděna jako vysoká nebo střední (3).

Tocilizumab

Tocilizumab je monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin-6 (IL-6), která se nejčastěji používá k léčbě pacientů s revmatoidní artritidou (19), ale i u dalších imunitně zprostředkovaných onemocnění, včetně cytokinové bouře vyvolané těžkým akutním respiračním syndromem, jehož původcem je mimo jiné SARS-CoV-2 (20).Tocilizumab byl zkoumán u pacientů se SSc (19-21) ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích. Druhá fáze klinického hodnocení (faSScinate) zahrnovala pacienty se SSc a velmi mírným iniciálním plicním postižením (FVC 80-82 ± 13-14 % n.h., TL_CO 74-73 ± 21-19 % n.h.) a pro vstup do třetí fáze klinického hodnocení (focuSSced) nebyla přítomnost IPP vstupním kritériem. V obou studiích bylo primárním cílovým parametrem modifikované Rodnanovo kožní skóre (mRSS) a ani v jedné z nich nebylo splněno, ale výzkumné a/nebo sekundární cílové parametry zahrnovaly funkční plicní vyšetření a HRCT (3, 21-23). Kvalita důkazů o tom, že tocilizumab může mít významné, klinicky relevantní účinky na plicní funkci byla smíšená (nízká až vysoká _[F(MAB3]) (3, 21-23).

Mykofenolát 

Mykofenolát je syntetické imunosupresivum, které inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů a zprostředkovává tak reverzibilní inhibici proliferace lymfocytů a ovlivňuje také proliferační schopnost fibroblastů in vitro (24). Byl vyvinut především pro transplantační medicínu, nicméně našel poměrně široké uplatnění i v oblasti revmatologie (24).

U pacientů se SSc-IPP byl mykofenolát zkoumán v randomizované placebem kontrolované studii fáze II (SLS II), která jej srovnávala s účinky perorálního cyklofosfamidu, a dále v řadě menších kohort nebo observačních studií (3). Výsledky studie fáze II naznačily, že po 2 letech nebyl mezi mykofenolátem a cyklofosfamidem rozdíl v klinické účinnosti, mykofenolát byl ale lépe tolerován než cyklofosfamid (3, 25). Kvalita důkazů byla u randomizované studie považována za střední až vysokou, u ostatních kohortových a observačních studií za velmi nízkou až nízkou (3).

V současnosti probíhá klinická studie fáze SLS III, která porovnává mykofenolát a pirfenidon (26).

Cyklofosfamid 

Cyklofosfamid je alkylační látka a vysoce účinné imunosupresivum, které indukuje apoptózu lymfocytů a prokázalo účinnost u řady autoimunitních a zánětlivých onemocnění. Jeho užití může být limitováno projevy toxicity (27).

U pacientů se SSc-IPP byl cyklofosfamid zkoumán v randomizované, placebem kontrolované studii fáze III (SLS), která nezjistila významný účinek cyklofosfamidu na předpokládanou FVC po 12 měsících, ale zjistila významný vliv na progresi plicní fibrózy podle HRCT (3, 28). Ve výše zmíněné studii SLS II, srovnávající mykofenolát s cyklofosfamidem, však tento významný vliv na progresi plicní fibrózy nebyl pozorován (25). V ostatních studiích byl cyklofosfamid většinou kombinován s glukokortikoidy a kvalita důkazů byla obecně velmi nízká až nízká (3).

Další terapie 

Rituximab, monoklonální protilátka proti CD20, způsobující depleci prekurzorů B-lymfocytů. Rituximab byl zkoumán v malém počtu studií s nízkou statistickou silou (3), včetně dvou studií se středně kvalitními důkazy, které prokázaly příznivé účinky na plicní funkce ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou nejlepší dostupnou terapií (29) a ve srovnání s intravenózně podávaným cyklofosfamidem (30).

Azathioprin, purinový antagonista, který inhibuje proliferaci leukocytů zásahem do syntézy nukleotidů. Byl zkoumán v malém počtu studií s velmi nízkou až nízkou kvalitou, většinou podávaný po terapii cyklofosfamidem, s nekonzistentními účinky na plicní funkce (3).

V klinických studiích byly hodnoceny též účinky abituzumabu a pomalidomidu. V současné době ale chybí přesvědčivé údaje k potvrzení jejich účinnosti u SSc-IPP a jejich bezpečnostního profilu (31). U vybraných pacientů je v léčbě používán N-acetylcystein, jehož příznivý účinek na plicní funkce byl v minulosti zdokumentován v retrospektivní studii u pacientů se SSc-IPP (32).

Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) byla zkoumána jako možnost léčby pacientů se SSc v několika randomizovaných kontrolovaných studiích, které uváděly stabilizaci plicních funkcí a zlepšení kožních projevů. Časná mortalita takto léčených pacientů byla vysoká a uvedená léčba byla spojena s významným rizikem rozvoje závažných vedlejších účinků (2, 3). Při pokročilém IPP s rozvojem respirační insuficience může být indikována dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT), přestože v současnosti chybí data potvrzující, že DDOT zlepšuje přežití pacientů s IPP a chronickou hypoxémií (31). V konečném stádiu onemocnění může být zvažována v závislosti na celkovém stavu pacienta též transplantace plic. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP doporučuje zvážit transplantaci plic u pacientů v remisi onemocnění při současné absenci jiného orgánového postižení (31).

Obrázek 1: Algoritmus klinického managementu systémové sklerodermie s přidruženým ILD (6)

ZÁVĚR

Intersticiální plicní proces je jednou z nejvýznamnějších příčin morbidity a mortality u pacientů se systémovou sklerodermií. Screening a sledování progrese onemocnění jsou velice důležité zejména proto, že v poslední době je k dispozici účinná léčba. Ke stanovení optimální léčebné strategie bude zapotřebí ještě dalšího výzkumu, ale všem pacientům s progresivním fenotypem by již měla být nabídnuta farmakologická léčba.