Úvod

Prognóza metastatického triple negativního karcinomu prsu (mTNBC) je velmi nepříznivá. S ohledem na nové možnosti léčby jí lze výrazně zlepšit, přesto, ve srovnání s jinými subtypy karcinomu prsu zůstává přežívání nemocných (overal survival, OS) s mTNBC hluboko pod hranicí OS u hormonálně-senzitivního nebo HER2-pozitivního subtypu.Medián OS pro nemocné s de-novo mTNBC ve srovnání s případy předléčenými systémovou paliativní léčbou shrnuje tabulka a obrázek (tab. 1, obr. 1).

Tab.1: Srovnání OS nemocných s mTNBC dle linie a typu léčby.

Jak zlepšit prognózu mTNBC?

Třemi klíčovými aspekty jsou biologie nemoci, biomarkery a znalost klinických studií, jak je shrnuto na obr. 2. 

BIOLOGIE TNBC je podkladem pro identifikaci biomarkerů s prognostickým nebo prediktivním významem. Odlišení jednotlivých subtypů TNBC na molekulární úrovni v klinické praxi není dostupné.
BIOMARKERY s prediktivním významem jsou takové, které se stávají cílem pro (cílenou) terčovou léčbu. Přehled klíčových biomarkerů pro mTNBC ukazuje obrázek (obr. 3). 
KLINICKÉ STUDIE jsou cestou, jak nemocným s mTNBC nabídnout v praxi nedostupnou (byť experimentální) léčbu. Výsledky již ukončených klinických studií nám kromě výsledku v podobě účinnosti či neúčinnosti dané léčby mnohdy dávají také informace molekulárně-biologické. Při hodnocení klinické studie je nutno být obezřetný a nevyvozovat z ní jiné závěry než ty, které jsou podpořeny designem studie a statistickým hodnocením. Tabulka 2 shrnuje klíčové studie a preparáty, které možno indikovat pro paliativní léčbu I. linie mTNBC. 

Tab. 2: Možnosti léčby mTNBC v I. linii.

Komentáře k léčbě první linie paliativní léčby a otázky z klinické praxe

Vyšetření exprese PD-L1 je základním vyšetřením před zahájením paliativní léčby. Jak v případě vyšetření exprese na imunitních buňkách (IC) testem SP142, tak v případě kombinovaného imunitního skóre (CPS) a testu SP223 se jedná o imunohistochemické vyšetření. Testovat lze primární nádor v době diagnózy nebo v době relapsu stejně jako metastázu v jakékoli lokalizaci. Vzhledem k relativní dostupnosti pembrolizumabu (má trvalou úhradu) i atezolizumabu (podmíněná úhrada na základě žádosti a schválení RL) lze testovat jedním či druhým testem nebo oběma současně. Volba jiných biomarkerů je k individuálnímu zvážení a navazuje na testování PD-L1. Výskyt MSI-high nádorů je mezi nádory prsu velmi málo frekventní. 

Praktická fakta související s imunoterapií

• Imunoterapie je účinnější v I. linii paliace ve srovnání s vyššími liniemi.
• Imunoterapie kombinovaná s chemoterapií má větší šanci na efekt jako mono-imunoterapie. 
• PD-L1 má u mTNBC prognostický a také prediktivní význam.
• Nezávisí na tom, zda za účelem testování PD-L1 budeme vyšetřovat primární nádor nebo metastázu. Šance na zachycení PD-L1 mutace se může lišit dle anatomické lokalizace nádoru (nejvyšší šance je v uzlinách, nejnižší u jaterních metastáz). 
• O účinnosti imunoterapie u nemocných s krátkým treatment free intervalem (< 12 měsíců) léčených v I. linii je nedostatek dat. Ty, které máme, ukazují na limitovaný efekt u této skupiny pacientek.
• Prospektivní data o efektu paliativní imunoterapie po selhání neo-/adjuvantní imunoterapie chybí.

Vztah syntetické letality mezi PARP (poly(ADP-ribóza) polymeráza) a geny BRCA je dobře znám. Buňky deficientní (se zárodečnou mutací) v genech BRCA1 anebo BRCA2 jsou citlivé vůči inhibitorům PARP, které vedou k nestabilitě chromozomů a buněčné smrti (9). PARPi byly testovány jako monoterapie vůči chemoterapii ve studiích OlympiaD (7) a Embraca (8). V první linii paliace bylo léčeno v těchto studiích asi 13 %, resp. 39 % nemocných. Kromě TNBC byly zařazovány také pacientky s ER-pozitivním a současně HER2-negativním karcinomem. Medián OS dosáhl 19.3 měsíce v obou studiích a vztahuje se k celé populaci (TNBC i ER-pozitivních pacientek). Dle subanalýzy studie OlympiaD dosáhly nemocné léčené v první linii paliace medián OS 22.6 měsíce. Kombinace inhibitoru PARP (veliparibu) s chemoterapií ve studii BROCADE neprokázala zlepšení prognózy, a to jak v parametru PFS, tak OS. Z léčby inhibitory PARP by mohly profitovat také nádory s BRCAness fenotypem, které germinální mutaci nenesou, ale s BRCA mutovanými nádory sdílejí stejný fenotyp. Patří sem zejména nádory se somatickou mutací BRCA1/2, hypermetylací BRCA1 nebo nádory s mutací v dalších genech, jakými jsou např. geny RAD nebo PALB2.

Praktická fakta související s inhibitory PARP

• Na genetické testování přítomnosti germinální mutace je vhodné myslet již v době primární nemoci.
• Při současné přítomnosti germinální mutace BRCA1/2 a PD-L1 pozitivitě je v případě souhlasu nemocné první volnou imunoterapie.
• Přibývá evidence o efektu inhibitorů PARP u nádorů se somatickou mutací genů (10, 11). 
• Somatické mutace lze vyšetřit metodou NGS (next generation sequencing). V případě absence genetického vyšetření k detekci zárodečných mutací je nutné toto vyšetření v návaznosti na NGS doplnit. 

Chemoterapie je první volbou u nádorů bez targetabilních mutací. V úvahu přichází kombinovaná léčba nebo monoterapie. Kromě výkonnostního stavu je zásadní zejména rozsah nemoci a symptomatologie nemoci. U nemocných bez hrozící viscerální krize upřednostňujeme monoterapii, Platinová chemoterapie je první volbou po selhání inhibitoru PARP. Předřazení chemoterapie snižuje šanci na efekt PARP inhibitoru a limituje jeho indikaci na případy schválené revizním lékařem, jelikož mimo první linii nemá olaparib úhradu. Souhrn pro indikaci paliativní léčby první a druhé linie nabízí schéma z Modré knihy (obr. 4).

Praktická fakta související s chemoterapií

• Rozsah nemoci může mít negativní vliv na stav nemocné. Symptomatologie nemoci může vést k nedokončení stagingu a předčasným závěrům vedoucím k indikaci chemoterapie z časového důvodu. Zde je důležité uvědomit si, že pacientka může být poškozena, byť časné zahájení léčby může urychlit zmírnění symptomů nemoci. Zásadní je zejména ujištění, zda léčíme časný nebo metastatický TNBC. Zahájení cílené terapie v paliaci může být velmi ztíženo nebo dokonce znemožněno podáním chemoterapie v I. linii, byť v krátkém trvání.

Pro volbu léčby mTNBC jsou důležité také proměnné související se stavem nemocné a předchorobím u případů relabující nemoci, které ukazují jednak na typ již absolvované léčby, jednak mohou napovídat, zda je nemoc chemosenzitivní nebo nikoli. 

Praktická fakta související s klinicko-patologickými parametry nemoci

• Výkonnostní stav je důležitý nejen z důvodu tolerance léčby, ale také z pohledu úhradových podmínek většiny preparátů mimo chemoterapii. 
• Chemosenzitivitu nemoci lze posoudit na základě patologického výsledku (pCR vs. reziduální nemoc) neoadjuvantní léčby, pokud byla indikována.
• Pro volbu paliativní léčby má vliv léčba indikovaná v neo/-adjuvanci; kromě antracyklinu a taxanu mohou být nemocné předléčené také adjuvantním capecitabinem a aktuálně také pembrolizumabem (dle studie Keynote-522).
• Délka sledování bez známek nemoci (treatment free interval) nám dává prognostickou informaci. Nemocné s krátkým TFI < 12 měsíců mají horší prognózu.
• V některých případech (např. při nízké expresi ER/PR) je ale vhodné ujistit se, zda se jedná o TNBC nebo ne. V nejasných případech je vhodné provést rebiopsii.

Souhrn

Pro léčbu I. linie mTNBC je nejzásadnější referovat pacientku v KOC. Molekulární vyšetření bude provedeno přímo tam. Jedná se zejména o vyšetření exprese PD-L1, event. o indikaci NGS vyšetření. Jelikož vyšetření SP142 a SP223 jsou dva různé testy, negativita jednoho z nich nemusí nutně znamenat negativitu druhého. Stejně tak to platí pro pozitivní výsledek jednoho z testů. Výsledek může teoreticky ovlivnit anatomická lokalizace metastázy, nicméně zásadní je testování dostupného vzorku. V případě PD-L1 pozitivity je volbou číslo jedna indikace imunoterapie v kombinaci s chemoterapií dle příslušné studie a/nebo úhradových podmínek. 

Genetické vyšetření je u nemocných s pozitivní RA vhodné provést již u časného TNBC. Pokud tomu tak nebylo nebo je genetické vyšetření negativní a RA vysoce suspektní, je důležité na tento fakt upozornit. Při současné pozitivitě PD-L1 a mutaci v genu BRCA1/2 je volba léčby závislá na podmínkách úhrady (zejména v kontextu s předchozí léčbou v neo/-adjuvanci), toxicitě léčby (zejména v kontextu komorbidit a stavu nemocné) a preferencích nemocné. Pokud je to možné, up-front je obvykle volena imunoterapie. Aktuálně dostupný pembrolizumab v neo/-adjuvanci ale volbu paliativní léčby zásadně ovlivní.

V neposlední řadě je důležité si uvědomit, že absence targetabilních mutací neznamená vždy indikaci paliativní chemoterapie. Je vhodné KOC dotazovat také na dostupnost klinických studií. Krátký TFI není limitem pro indikaci jakékoli léčby u mTNBC, jinými slovy, úhradové omezení na absenci dat týkajících se TFI nemyslí. Přesto, tato informace je vodítkem, které v některých situacích může vést např. k preferenci klinické studie před jinou dostupnou léčbou, která pro obdobné případy nemá data. Na druhou stranu, klinická studie může mít relativní nevýhodu ve své náročnosti (zejména časové) a samozřejmě také v riziku zařazení do ramene se standardní léčbou (obvykle chemoterapií), nikoli do ramene s experimentální léčbou.