DELSTRIGO 100 MG/300 MG/245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - DELSTRIGO 100 MG/300 MG/245 MG
Delstrigo está indicado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo1 (VIH‑1) sin evidencia pasada o presente de resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN), lamivudina o tenofovir (ver las secciones4.4 y 5.1).
Delstrigo también está indicado para el tratamiento de adolescentes a partir de 12años, con un peso de al menos 35kg, que estén infectados con el VIH‑1 sin evidencia pasada o presente de resistencia a ITINN, lamivudina o tenofovir y que han experimentado toxicidades que impidan el uso de otros tratamientos que no contengan tenofovir disoproxilo (ver las secciones4.4 y5.1).
El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.
Posología
La dosis recomendada de Delstrigo 100/300/245mg es de un comprimido administrado por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.
Ajuste de la dosis
Si se administra Delstrigo junto con rifabutina, se debe aumentar la dosis de doravirina a 100mg dos veces al día. Esta dosis se alcanza añadiendo un comprimido de doravirina de 100mg (como fármaco único), para tomarse aproximadamente con 12horas de diferencia de la dosis de Delstrigo (ver sección4.5).
No se ha evaluado la administración de doravirina junto con otros inductores moderados de CYP3A, pero se esperan disminuciones en las concentraciones de doravirina. Si no se puede evitar la administración junto con otros inductores moderados de CYP3A (p.ej., dabrafenib, lesinurad, bosentán, tioridazina, nafcilina, modafinilo, telotristat de etilo), se debe tomar un comprimido diario de 100mg de doravirina, aproximadamente 12horas después de la dosis de Delstrigo (ver sección4.5).
Dosis olvidadas
Si el paciente olvida una dosis de Delstrigo y han transcurrido menos de 12horas desde la última dosis programada, se debe tomar Delstrigo lo antes posible y proseguir con el tratamiento de la manera habitual. Si el paciente olvida una dosis de Delstrigo y han transcurrido más de 12horas desde la última dosis programada, no se debe tomar la dosis olvidada y en su lugar esperará a tomar la siguiente dosis a la hora programada de manera habitual. El paciente no debe tomar 2dosis al mismo tiempo.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Se dispone de datos limitados sobre el uso de doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo en pacientes a partir de 65años. No hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada necesiten una dosis diferente a la de los pacientes adultos más jóvenes (ver sección5.2). Se aconseja especial atención en este grupo de edad debido a los cambios asociados a la edad, como disminución de la función renal (ver sección4.4).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de Delstrigo en pacientes con un aclaramiento de creatinina (CrCl) estimado≥50ml/min.
El tratamiento con Delstrigo no se debe iniciar en pacientes con un CrCl estimado<50ml/min (ver las secciones4.4 y 5.2). Se debe suspender el tratamiento con Delstrigo si el CrCl estimado desciende por debajo de 50ml/min (ver sección4.4). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de lamivudina y tenofovir disoproxilo que no se puede conseguir con el comprimido de la combinación (ver las secciones4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh). No se ha estudiado el uso de doravirina en pacientes con insuficiencia hepática grave (claseC de Child-Pugh). Se desconoce si la exposición a doravirina aumentará en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, se aconseja tener precaución cuando se administre doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Delstrigo en niños menores de 12años o con un peso inferior a 35kg. No se dispone de datos.
Forma de administración
Delstrigo se debe tomar por vía oral, una vez al día con o sin alimentos y se debe tragar entero (ver sección5.2).
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Está contraindicada la administración junto con medicamentos que sean inductores potentes de las enzimas del citocromo P450CYP3A, ya que se espera que se produzcan descensos significativos de las concentraciones plasmáticas de doravirina, lo que podría reducir la eficacia de Delstrigo (ver las secciones4.4 y 4.5). Estos medicamentos son, entre otros, los siguientes:
- carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
- rifampicina, rifapentina
- hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
- mitotano
- enzalutamida
- lumacaftor
Sustituciones de ITINN y uso de doravirina
No se ha evaluado el uso de doravirina en pacientes con fracaso virológico previo a cualquier otro tratamiento antirretroviral. Las mutaciones asociadas a ITINN detectadas en la selección formó parte de los criterios de exclusión en los estudios de fase2b/3. No se ha establecido un punto de inflexión de la disminución de la sensibilidad, obtenida con distintas sustituciones de ITINN, que se asocie a una disminución de la eficacia clínica (ver sección5.1). No hay suficiente evidencia clínica para confirmar el uso de doravirina en pacientes infectados con el VIH-1 con evidencia de resistencia a ITINN.
Reacciones adversas cutáneas graves (SCARs)
Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs, por sus siglas en inglés), que incluyen síndrome de Stevens‑Johnson (SSJ)/necrólisis epidérmica tóxica (NET), durante la experiencia poscomercialización con tratamientos que contienen doravirina (ver sección4.8). En el momento de la prescripción, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y vigilarlos de cerca para detectar reacciones cutáneas. En caso de que se presenten signos y síntomas indicativos de estas reacciones, se deben suspender inmediatamente los tratamientos que contengan doravirina y considerar un tratamiento alternativo (según corresponda). Se debe vigilar de cerca el estado clínico y se debe iniciar el tratamiento adecuado. Si el paciente ha desarrollado una reacción grave, como NET, con el uso de tratamientos que contengan doravirina, en ningún momento se deben reiniciar los tratamientos que contengan doravirina en este paciente.
Exacerbación aguda grave de la hepatitisB en pacientes coinfectados por el VIH‑1 y el VHB
En todos los pacientes infectados por el VIH‑1 se debe analizar la presencia del virus de la hepatitisB (VHB) antes de iniciar el tratamiento antirretroviral.
Se han notificado exacerbaciones agudas graves de la hepatitisB (p. ej., con descompensación hepática e insuficiencia hepática) en pacientes coinfectados por el VIH‑1 y el VHB, y que han interrumpido el tratamiento con lamivudina o tenofovir disoproxilo, dos de los componentes de Delstrigo. Los pacientes coinfectados por el VIH‑1 y el VHB deben tener una vigilancia estrecha con seguimiento tanto clínico como analítico durante al menos varios meses después de interrumpir el tratamiento con Delstrigo. Si procede, puede estar justificado el inicio de un tratamiento contra la hepatitisB, de manera especial en pacientes con hepatopatía avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis después del tratamiento puede provocar descompensación hepática e insuficiencia hepática.
Insuficiencia renal de nueva aparición o agravamiento de la insuficiencia renal ya existente
Se ha notificado insuficiencia renal, incluidos casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave), con el uso de tenofovir disoproxilo, un componente de Delstrigo.
Se debe evitar el tratamiento con Delstrigo con el uso simultáneo o reciente de medicamentos nefrotóxicos (p. ej., antiinflamatorios no esteroideos [AINEs] en dosis altas o múltiples) (ver sección4.5). Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras iniciar tratamiento con AINEs a dosis altas o múltiples en pacientes infectados por el VIH con factores de riesgo de disfunción renal que parecían estables con tenofovir disoproxilo. Algunos pacientes precisaron hospitalización y tratamiento de sustitución renal. Se deben considerar alternativas a los AINEs, si es necesario, en los pacientes con riesgo de disfunción renal.
La presencia de dolor óseo persistente o agravado, dolor en las extremidades, fracturas y/o dolor o debilidad muscular pueden ser manifestaciones de tubulopatía renal proximal y deben incitar a una evaluación de la función renal en los pacientes de riesgo.
Se recomienda evaluar el CrCl estimado en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y según proceda clínicamente durante el tratamiento con Delstrigo. En pacientes con riesgo de disfunción renal, incluidos los que hayan experimentado acontecimientos renales con anterioridad mientras recibían adefovir dipivoxilo, se recomienda evaluar el CrCl estimado, el fósforo sérico, la glucosa en orina y las proteínas en orina antes de iniciar el tratamiento con Delstrigo y realizar controles más frecuentes de la función renal según proceda, dependiendo de la situación médica del paciente durante el tratamiento con Delstrigo.
Lamivudina y tenofovir disoproxilo se excretan de forma principal por el riñón. Se debe interrumpir el tratamiento con Delstrigo si el CrCl estimado desciende por debajo de 50ml/min, ya que no se podrá lograr el ajuste necesario del intervalo de dosis de lamivudina y tenofovir disoproxilo con el comprimido de combinación de dosis fijas (ver sección4.2).
Efectos óseos en la población adulta
Anomalías óseas como osteomalacia, que se pueden manifestar como dolor óseo persistente o agravado y, que rara vez origina fracturas, se pueden asociar a tubulopatía renal proximal inducida por el uso de tenofovir disoproxilo (ver sección4.8).
Se han observado reducciones de la densidad mineral ósea (DMO) con tenofovir disoproxilo en ensayos clínicos controlados, aleatorizados, de duración de hasta 144semanas en pacientes infectados por VIH o VHB. Estas disminuciones de la DMO mejoraron de forma general después de la suspensión del tratamiento.
En otros estudios (prospectivos y transversales), las reducciones más pronunciadas de la DMO se observaron en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de un tratamiento que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado.
En general, en vista de las anomalías óseas asociadas al uso de tenofovir disoproxilo y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre el impacto de tenofovir disoproxilo en la salud ósea y en el riesgo de fracturas, se deben considerar tratamientos alternativos para pacientes con osteoporosis o con antecedentes de fracturas óseas.
Si se sospechan o detectan anomalías óseas, se debe realizar una exploración apropiada.
Efectos óseos en la población pediátrica
Existen dudas de los efectos a largo plazo de la toxicidad ósea. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para sopesar de manera adecuada, caso a caso, el equilibrio beneficio/riesgo del tratamiento, decidir la supervisión apropiada durante el tratamiento (incluyendo la decisión de retirar el tratamiento) y considerar la necesidad de aporte suplementario.
El uso de tenofovir disoproxilo puede causar una reducción de la DMO. Se desconocen los efectos de los cambios en la DMO asociados a tenofovir disoproxilo sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fracturas.
Si se detectan o sospechan anomalías óseas en pacientes pediátricos, se debe consultar con un endocrino y/o nefrólogo.
Administración junto con otros antivirales
No se debe administrar doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con otros medicamentos que contengan lamivudina, ni con medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo o tenofovir alafenamida, ni con adefovir dipivoxilo (ver sección4.5). No se debe administrar doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con doravirina a menos que sea necesario para ajustar la dosis (p. ej., con rifabutina) (ver las secciones4.2 y 4.5).
Uso con inductores de CYP3A
Se debe tener precaución al prescribir doravirina con medicamentos que puedan reducir la exposición de doravirina (ver las secciones4.3 y 4.5).
Síndrome de reconstitución inmune
Se ha notificado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con tratamiento antirretroviral de combinación. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral de combinación, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde, pueden presentar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas inactivas o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii o tuberculosis), que precise una evaluación más detallada y tratamiento.
También se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, hepatitis autoinmune, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de una reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo hasta su aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Lactosa
Delstrigo contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Delstrigo es una pauta posológica completa para el tratamiento de la infección por el VIH‑1; por consiguiente, Delstrigo no se debe administrar junto con otros antirretrovirales. No se facilita información sobre las posibles interacciones farmacológicas con otros antirretrovirales.
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Delstrigo contiene doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo, por lo que cualquier interacción conocida de estos medicamentos individualmente se aplica a Delstrigo y se presentan en la Tabla1.
Efectos de otros medicamentos sobre doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo
Doravirina
Doravirina se metaboliza de manera principal por CYP3A y se espera que los medicamentos que inducen o inhiben CYP3A afecten al aclaramiento de doravirina (ver sección5.2). Doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar junto con medicamentos que sean inductores potentes de las enzimas CYP3A, ya que se espera que se produzcan descensos importantes de las concentraciones plasmáticas de doravirina, lo que podría reducir la eficacia de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo (ver las secciones4.3 y 5.2).
La administración junto con rifabutina, inductor moderado de CYP3A, redujo las concentraciones de doravirina (ver Tabla1). Cuando se administre Delstrigo junto con rifabutina, se debe administrar una dosis diaria de 100mg de doravirina, aproximadamente 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo (ver sección4.2).
No se ha evaluado la administración de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con otros inductores moderados de CYP3A, pero se esperan disminuciones en las concentraciones de doravirina. Si no se puede evitar la administración junto con otros inductores moderados de CYP3A (p. ej., dabrafenib, lesinurad, bosentán, tioridazina, nafcilina, modafinilo, telotristat de etilo), se debe administrar una dosis diaria de 100mg de doravirina, aproximadamente 12horas después de la administración de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo (ver sección4.2).
La administración de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con medicamentos que son inhibidores de CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de doravirina. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis de doravirina cuando se administre junto con inhibidores de CYP3A.
Lamivudina
Dado que lamivudina se elimina de forma principal por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa (ver sección5.2), la administración de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de lamivudina.
Tenofovir disoproxilo
Dado que tenofovir se elimina de forma principal por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa (ver la sección5.2), la administración de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa a través de OAT1, OAT3 o MRP4 puede aumentar las concentraciones séricas de tenofovir.
Debido al componente tenofovir disoproxilo de la combinación doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo, se debe evitar el uso simultáneo de este medicamento con medicamentos nefrotóxicos o que se hayan tomado de manera reciente. Algunos ejemplos son, entre otros, aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglucósidos (p. ej., gentamicina) y AINEs en dosis altas o múltiples (ver sección4.4).
Efectos de doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo sobre otros medicamentos
Doravirina
No es probable que doravirina, en dosis de 100mg una vez al día, tenga un efecto clínicamente importante en las concentraciones plasmáticas de medicamentos que dependan de proteínas transportadoras para su absorción y/o eliminación o que se metabolicen mediante enzimas CYP.
Sin embargo, la administración de doravirina junto con midazolam, un sustrato de CYP3A sensible, dio lugar a una disminución del 18% en la exposición de midazolam, lo que indica que doravirina puede ser un inductor débil de CYP3A. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre doravirina junto con medicamentos que son sustratos de CYP3A sensibles que también tengan un margen terapéutico estrecho (p. ej., tacrolimus y sirolimus).
Lamivudina
Lamivudina no inhibe ni induce las enzimas CYP.
Tenofovir
De acuerdo con los resultados de experimentos in vitro y la vía de eliminación conocida de tenofovir, la posibilidad de interacciones mediadas por el CYP entre tenofovir y otros medicamentos es pequeña.
Tabla de interacciones
En la Tabla1 se muestran las interacciones conocidas y otras interacciones posibles de medicamentos con los componentes individuales de Delstrigo, pero no están todas incluidas (el aumento se indica como ↑, la disminución se indica cómo ? y la ausencia de cambios se indica como ?). Para conocer las interacciones posibles de medicamentos con tenofovir disoproxilo o lamivudina, (ver las secciones4.4 y 5.2).
Tabla1. Interacciones entre los componentes individuales de Delstrigo y otros medicamentos
| Medicamento por área terapéutica | Efectos en el cociente de medias geométricas de las concentraciones de medicamento (IC del 90%)* | Recomendación relativa a la administración conjunta con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo |
| Medicamentos reductores de la acidez | ||
| antiácidos (aluminio e hidróxido de magnesio en suspensión oral) (20ml DU, doravirina 100mg DU) | ? doravirina AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmáx 0,86 (0,74; 1,01) C241,03 (0,94; 1,12) | No es necesario ajustar la dosis. |
| pantoprazol (40mg UD, doravirina 100mg DU) | ? doravirina AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmáx 0,88 (0,76; 1,01) C240,84 (0,77; 0,92) | No es necesario ajustar la dosis. |
| omeprazol | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina | No es necesario ajustar la dosis. |
| Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina | ||
| lisinopril | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? lisinopril | No es necesario ajustar la dosis. |
| Antiandrógenos | ||
| enzalutamida | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | La administración de forma conjunta está contraindicada. |
| Antibióticos | ||
| nafcilina | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | Se debe evitar la administración de forma conjunta. Si no se puede evitar la administración de forma conjunta, se debe tomar una dosis diaria de 100mg de doravirina, de manera aproximada 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. |
| Anticonvulsivos | ||
| carbamazepina oxcarbazepina fenobarbital fenitoína | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | La administración de forma conjunta está contraindicada. |
| Antidiabéticos | ||
| metformina (1000mg DU, doravirina 100mg UD) | ? metformina AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmáx 0,94 (0,86; 1,03) | No es necesario ajustar la dosis. |
| canagliflozina liraglutida sitagliptina | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? canagliflozina ? liraglutida ? sitagliptina | No es necesario ajustar la dosis. |
| Antidiarreicos | ||
| telotristat de etilo | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | Se debe evitar la administración de forma conjunta. Si no se puede evitar la administración de forma conjunta, se debe tomar una dosis diaria de 100mg de doravirina, de manera aproximada 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. |
| Antigotosos y medicamentos uricosúricos | ||
| lesinurad | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | Se debe evitar la administración de forma conjunta. Si no se puede evitar la administración de forma conjunta, se debe tomar una dosis diaria de 100mg de doravirina, de manera aproximada 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. |
| Antimicobacterianos | ||
| rifampicina en dosis única (600mg DU, doravirina 100mg DU) rifampicina en dosis múltiples (600mg UD, doravirina 100mg DU) | ? doravirina AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmáx 1,40 (1,21; 1,63) C240,90 (0,80; 1,01) ? doravirina AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmáx 0,43 (0,35; 0,52) C240,03 (0,02; 0,04) (Inducción de CYP3A) | La administración de forma conjunta está contraindicada. |
| rifapentina | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | La administración de forma conjunta está contraindicada. |
| rifabutina (300mg UD, doravirina 100mg DU) | ? doravirina AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmáx 0,99 (0,85; 1,15) C240,32 (0,28; 0,35) (Inducción de CYP3A) | Si se administra doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con rifabutina, se debe tomar una dosis diaria de 100mg de doravirina, de manera aproximada 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. |
| Antineoplásicos | ||
| mitotano | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | La administración de forma conjunta está contraindicada. |
| Antipsicóticos | ||
| tioridazina | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | Se debe evitar la administración de forma conjunta. Si no se puede evitar la administración de forma conjunta, se debe tomar una dosis diaria de 100mg de doravirina, de manera aproximada 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. |
| Antifúngicos azólicos | ||
| ketoconazol (400mg UD, doravirina 100mg DU) | ? doravirina AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmáx 1,25 (1,05; 1,49) C242,75 (2,54; 2,98) (Inhibición de CYP3A) | No es necesario ajustar la dosis. |
| fluconazol itraconazol posaconazol voriconazol | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inhibición de CYP3A) | No es necesario ajustar la dosis. |
| Antagonistas del calcio | ||
| diltiazem verapamilo | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inhibición de CYP3A) | No es necesario ajustar la dosis. |
| Tratamiento de la fibrosis quística | ||
| lumacaftor | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | La administración de forma conjunta está contraindicada. |
| Antagonistas del receptor de endotelina | ||
| bosentán | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | Se debe evitar la administración de forma conjunta. Si no se puede evitar la administración de forma conjunta, se debe tomar una dosis diaria de 100mg de doravirina, de manera aproximada 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. |
| Antivirales contra la hepatitis C | ||
| elbasvir + grazoprevir (50mg de elbasvir UD + 200mg de grazoprevir UD, doravirina 100mg UD) | ? doravirina AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmáx 1,41 (1,25; 1,58) C241,61 (1,45; 1,79) (Inhibición de CYP3A) ? elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmáx 0,96 (0,91; 1,01) C240,96 (0,89; 1,04) ? grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmáx 1,22 (1,01; 1,47) C240,90 (0,83; 0,96) | No es necesario ajustar la dosis. |
| ledipasvir + sofosbuvir (90mg de ledipasvir DU + 400mg de sofosbuvir DU, doravirina 100mg DU) | ? doravirina AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmáx 1,11 (0,97; 1,27) C241,24 (1,13; 1,36) ? ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmáx 0,91 (0,80; 1,02) ? sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmáx 0,89 (0,79; 1,00) ? GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmáx 1,03 (0,97; 1,09) Previsto: ? tenofovir | Se debe vigilar a los pacientes que reciben doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con ledipasvir/sofosbuvir por si presentan reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo. |
| sofosbuvir/velpatasvir | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina ? tenofovir | Se debe vigilar a los pacientes que reciben doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con sofosbuvir/velpatasvir por si presentan reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo. |
| sofosbuvir | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina | No es necesario ajustar la dosis. |
| daclatasvir | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina | No es necesario ajustar la dosis. |
| ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir y dasabuvir +/- ritonavir | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inhibición de CYP3A por ritonavir) | No es necesario ajustar la dosis. |
| dasabuvir | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina | No es necesario ajustar la dosis. |
| glecaprevir, pibrentasvir | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inhibición de CYP3A) | No es necesario ajustar la dosis. |
| ribavirina | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina | No es necesario ajustar la dosis. |
| Suplementos a base de plantas medicinales | ||
| hierba de San Juan (Hypericum perforatum) | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | La administración de forma conjunta está contraindicada. |
| Antivirales contra el VIH | ||
| tenofovir disoproxilo (300mg UD, doravirina 100mg DU) | ? doravirina AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmáx 0,80 (0,64; 1,01) C240,94 (0,78; 1,12) | No es necesario ajustar la dosis. |
| lamivudina + tenofovir disoproxilo (300mg de lamivudina DU + 245mg de tenofovir disoproxilo DU, doravirina 100mg DU) | ? doravirina AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmáx 0,97 (0,88; 1,07) C240,94 (0,83; 1,06) ? lamivudina AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmáx 0,92 (0,81; 1,05) ? tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmáx 1,17 (0,96; 1,42) | No es necesario ajustar la dosis. |
| Inmunodepresores | ||
| tacrolimus sirolimus | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina ? tacrolimus, sirolimus (Inducción de CYP3A) | Controlar las concentraciones en sangre de tacrolimus y sirolimus ya que es posible que sea necesario ajustar la dosis de estos medicamentos. |
| Inhibidores de cinasas | ||
| dabrafenib | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | Se debe evitar la administración de forma conjunta. Si no se puede evitar la administración de forma conjunta, se debe tomar una dosis diaria de 100mg de doravirina, de manera aproximada 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. |
| Misceláneo | ||
| solución de sorbitol (3,2g, 10,2g, 13,4g)/lamivudina | Dosis única de lamivudina 300mg en solución oral lamivudina AUC ? 14%; 32%; 35% Cmáx ? 28%; 52%; 55% | Cuando sea posible, evite la administración de forma crónica de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo junto con medicamentos que contengan sorbitol u otros polialcoholes que actúen osmóticamente (p. ej., xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Considere realizar un control más frecuente de la carga viral del VIH‑1 cuando no se pueda evitar la administración de forma conjunta de forma crónica. |
| Analgésicos opiáceos | ||
| metadona (20-200mg UD en dosis individualizada, doravirina 100mg UD) | ? doravirina AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmáx 0,76 (0,63; 0,91) C240,80 (0,63; 1,03) ? R-metadona AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmáx 0,98 (0,93; 1,03) C240,95 (0,88; 1,03) ? S-metadona AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmáx 0,97 (0,91; 1,04) C240,97 (0,86; 1,10) | No es necesario ajustar la dosis. |
| buprenorfina naloxona | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? buprenorfina ? naloxona | No es necesario ajustar la dosis. |
| Anticonceptivos orales | ||
| 0,03mg de etinil estradiol/ 0,15mg de levonorgestrel DU, doravirina 100mg UD | ? etinil estradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmáx 0,83 (0,80; 0,87) ? levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmáx 0,96 (0,88; 1,05) | No es necesario ajustar la dosis. |
| norgestimato/etinil estradiol | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? norgestimato/etinil estradiol | No es necesario ajustar la dosis. |
| Psicoestimulantes | ||
| modafinilo | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? doravirina (Inducción de CYP3A) | Se debe evitar la administración de forma conjunta. Si no se puede evitar la administración de forma conjunta, se debe tomar una dosis diaria de 100mg de doravirina, de manera aproximada 12horas después de la dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. |
| Sedantes e hipnóticos | ||
| midazolam (2mg DU, doravirina 120mg UD) | ? midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmáx 1,02 (0,81; 1,28) | No es necesario ajustar la dosis. |
| Estatinas | ||
| atorvastatina (20mg DU, doravirina 100mg UD) | ? atorvastatina AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmáx 0,67 (0,52; 0,85) | No es necesario ajustar la dosis. |
| rosuvastatina simvastatina | Interacción no estudiada con doravirina o con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Previsto: ? rosuvastatina ? simvastatina | No es necesario ajustar la dosis. |
| ? = aumento, ↓ = disminución, ↔ = ausencia de cambios IC=intervalo de confianza; DU=dosis única; UD=una vez al día; DD=dos veces al día *AUC0-? para dosis únicas, AUC0-24 para una vez al día. | ||
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de doravirina en mujeres embarazadas. Existe un elevado número de datos en mujeres embarazadas (más de 3000embarazos desde el primer trimestre) que indican que tomar el componente activo individual lamivudina en combinación con otros antirretrovirales no produce malformaciones. Existen algunos datos en mujeres embarazadas (entre 300‑1000embarazos) que indican que tenofovir disoproxilo no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal.
Registro de embarazos de las pacientes tratadas con antirretrovirales
Para vigilar los resultados maternofetales en pacientes embarazadas expuestas a antirretrovirales durante el embarazo, se ha establecido un registro de embarazos de las pacientes tratadas con antirretrovirales. Se recomienda a los médicos que incluyan a las pacientes en este registro.
Los estudios en animales con doravirina no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
Los estudios realizados en animales con tenofovir disoproxilo no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
Los estudios en animales con lamivudina mostraron un aumento de las muertes embrionarias precoces en conejos, pero no en ratas (ver sección 5.3). Se ha demostrado la transferencia placentaria de lamivudina en seres humanos. Lamivudina puede inhibir la replicación del ADN celular (ver sección5.3). Se desconoce la trascendencia clínica de este hallazgo.
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Delstrigo durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si doravirina se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que doravirina se excreta en la leche (ver sección5.3).
Se ha encontrado lamivudina en recién nacidos/lactantes de mujeres tratadas. Según se desprende de la información procedente de más de 200parejas de madre/hijo tratadas contra el VIH, las concentraciones séricas de lamivudina en los lactantes de madres tratadas contra el VIH son muy bajas (<4% de las concentraciones séricas maternas) y disminuyen de forma progresiva hasta niveles indetectables cuando los lactantes alcanzan las 24semanas de edad. No se dispone de datos sobre la seguridad de lamivudina cuando se administra a bebés menores de tres meses.
Tenofovir se excreta en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de tenofovir en recién nacidos/lactantes.
Se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.
Fertilidad
No se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de Delstrigo en la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de doravirina, lamivudina o tenofovir disoproxilo en la fertilidad con niveles de exposición superiores a la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada (ver sección5.3).
Delstrigo tiene una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se ha notificado cansancio, mareo y somnolencia durante el tratamiento con Delstrigo (ver sección4.8). Esto se debe tener en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
En los ensayos clínicos de fase3 con doravirina más 2inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIANs), las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron náuseas (4%) y cefalea (3%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas con doravirina más 2ITIANs procedentes de los ensayos clínicos de fase3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT y DRIVE-AHEAD) y de la experiencia poscomercialización, se enumeran a continuación mediante la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100a<1/10), poco frecuentes (≥1/1000a<1/100), raras (≥1/10000a<1/1000), muy raras (<1/10000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla2. Tabla de reacciones adversas asociadas con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo
| Frecuencia | Reacciones adversas | |
| Infecciones e infestaciones | ||
| Raras | erupción pustular | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
| Poco frecuentes | neutropenia*, anemia*, trombocitopenia* | |
| Muy raras | aplasia eritrocitaria pura* | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||
| Poco frecuentes | hipofosfatemia, hipocaliemia* | |
| Raras | hipomagnesemia, acidosis láctica* | |
| Trastornos psiquiátricos | ||
| Frecuentes | sueños anormales, insomnio1 | |
| Poco frecuentes | pesadilla, depresión2, ansiedad3, irritabilidad, estado confusional, ideación suicida | |
| Raras | agresión, alucinación, trastorno de adaptación, alteración del humor, sonambulismo | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Frecuentes | cefalea, mareo, somnolencia | |
| Poco frecuentes | alteración de la atención, deterioro de la memoria, parestesia, hipertonía, sueño deficiente | |
| Muy raras | neuropatía periférica (o parestesia)* | |
| Trastornos vasculares | ||
| Poco frecuentes | hipertensión | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Frecuentes | tos*, síntomas nasales* | |
| Raras | disnea, hipertrofia de amígdalas | |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Frecuentes | náuseas, diarrea, dolor abdominal4, vómitos, flatulencia | |
| Poco frecuentes | estreñimiento, molestia abdominal5, distensión abdominal, dispepsia, heces blandas6, trastorno de la motilidad gastrointestinal7, pancreatitis* | |
| Raras | tenesmo rectal | |
| Trastornos hepatobiliares | ||
| Raras | esteatosis hepática*, hepatitis† | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| Frecuentes | alopecia*, erupción8 | |
| Poco frecuentes | prurito | |
| Raras | dermatitis alérgica, rosácea, angioedema* | |
| Frecuencia no conocida | necrólisis epidérmica tóxica | |
| Trastornos musculoesquéleticos y del tejido conjuntivo | ||
| Frecuentes | trastornos musculares*, densidad mineral ósea disminuida* | |
| Poco frecuentes | mialgia, artralgia, rabdomiólisis*†, debilidad muscular*† | |
| Raras | dolor musculoesquelético, osteomalacia (se manifiesta como dolor óseo y rara vez contribuye a fracturas)*, miopatía* | |
| Trastornos renales y urinarios | ||
| Poco frecuentes | creatinina elevada*, tubulopatía renal proximal (incluido el síndrome de Fanconi)* | |
| Raras | lesión renal aguda, trastorno renal, cálculo urinario, nefrolitiasis, insuficiencia renal aguda*, insuficiencia renal*, necrosis tubular aguda*, nefritis (incluida nefritis intersticial aguda)*, diabetes insípida nefrogénica* | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||
| Frecuentes | fatiga, fiebre* | |
| Poco frecuentes | astenia, malestar general | |
| Raras | dolor torácico, escalofríos, dolor, sed | |
| Exploraciones complementarias | ||
| Frecuentes | alanina aminotransferasa elevada9 | |
| Poco frecuentes | aspartato aminotransferasa elevada, lipasa elevada, amilasa elevada, hemoglobina disminuida | |
| Raras | creatinfosfoquinasa en sangre elevada | |
| *Esta reacción adversa no se identificó como una reacción adversa asociada con doravirina a partir de los estudios clínicos de fase3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), pero está incluida en esta tabla como una reacción adversa descrita en la Ficha Técnica de 3TC y/o TDF. Se utilizó la categoría de frecuencia más alta notificada en la Ficha Técnica de 3TC o TDF. †Esta reacción adversa no se identificó como una reacción adversa asociada con doravirina a partir de los estudios clínicos de fase3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), pero se observó durante el uso poscomercialización de tratamientos que contienen doravirina y es una reacción adversa incluida en la Ficha Técnica de 3TC y TDF. Se utilizó la categoría de frecuencia más alta notificada en las Fichas Técnicas de 3TC y TDF. ‡Esta reacción adversa se puede producir como consecuencia de tubulopatía renal proximal. En ausencia de esta enfermedad, no se considera causalmente asociado con tenofovir disoproxilo. 1insomnio incluye: insomnio, insomnio inicial y trastorno del sueño. 2depresión incluye: depresión, estado de ánimo deprimido, depresión mayor y trastorno depresivo persistente. 3ansiedad incluye: ansiedad y trastorno de ansiedad generalizada. 4dolor abdominal incluye: dolor abdominal y dolor en la zona superior del abdomen. 5molestia abdominal incluye: molestia abdominal y malestar epigástrico. 6heces blandas incluye: heces blandas y heces anormales. 7trastorno de la motilidad gastrointestinal incluye: trastorno de la motilidad gastrointestinal y movimientos intestinales frecuentes. 8erupción incluye: erupción, erupción macular, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculopapular, erupción papular y urticaria. 9alanina aminotransferasa elevada incluye: alanina aminotransferasa elevada y lesión traumática hepatocelular. | ||
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Síndrome de reconstitución inmune
Al inicio del tratamiento antirretroviral de combinación (TARC) se puede originar una reacción inflamatoria como consecuencia de infecciones oportunistas asintomáticas o residuales en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección4.4).
Acidosis láctica
Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.
Reacciones adversas cutáneas graves (SCARs)
Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs), como necrólisis epidérmica tóxica (NET), asociadas a tratamientos que contienen doravirina (ver sección4.4).
Población pediátrica
La seguridad de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo se evaluó hasta la semana48 en un ensayo abierto (IMPAACT2014 (Protocolo027)), en 45pacientes pediátricos de 12 a menos de 18años infectados por el VIH‑1, virológicamente suprimidos o no tratados previamente. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al de los adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Doravirina
No existe información sobre posibles síntomas agudos y signos de sobredosis con doravirina.
Lamivudina
Debido a que la cantidad de lamivudina eliminada mediante hemodiálisis (4 horas), diálisis peritoneal ambulatoria continua y diálisis peritoneal automatizada es insignificante, se desconoce si la hemodiálisis continua proporcionaría un beneficio clínico en un episodio de sobredosis de lamivudina.
Tenofovir disoproxilo
Tenofovir disoproxilo se elimina de manera eficiente mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción aproximado del 54%. Después de una dosis única de 245mg de tenofovir disoproxilo, una sesión de 4horas de hemodiálisis permitió eliminar aproximadamente el 10% de la dosis administrada de tenofovir.
Propiedades farmacológicas - DELSTRIGO 100 MG/300 MG/245 MG
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, código ATC: J05AR24
Mecanismo de acción
Doravirina
Doravirina es un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH‑1 no nucleósido derivado de la piridinona e inhibe la replicación del VIH‑1 mediante la inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del VIH‑1. Doravirina no inhibe las ADN polimerasas celulares α, ß ni la ADN polimerasa γ mitocondrial del ser humano.
Lamivudina
Lamivudina es un análogo nucleósido. En el interior de la célula, lamivudina se fosforila a su metabolito activo 5´-trifosfato, lamivudina trifosfato (3TC-TP). El mecanismo de acción principal de 3TC-TP es la inhibición de la TI mediante la terminación de la cadena de ADN tras la incorporación del análogo nucleotídico.
Tenofovir disoproxilo
Tenofovir disoproxilo es un diéster fosfonato de un análogo nucleósido acíclíco de la adenosina monofosfato. Tenofovir disoproxilo requiere una hidrólisis inicial del diéster para su conversión a tenofovir y posteriores fosforilaciones por acción de enzimas celulares para formar difosfato de tenofovir. El difosfato de tenofovir inhibe la actividad de la TI del VIH‑1 al competir con el sustrato natural desoxiadenosina 5´-trifosfato tras incorporarse al ADN formando parte de la terminación de la cadena. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las ADN polimerasas α y β y la ADN polimerasa γ mitocondrial de mamíferos.
Actividad antiviral en cultivo celular
Doravirina
Doravirina mostró un valor de CE50 de 12,0±4,4nM frente a cepas de laboratorio naturales del VIH1 cuando se analizó en presencia de suero humano normal al 100% con células indicadoras de MT4‑GFP. Doravirina mostró actividad antiviral frente a un amplio grupo de cepas primarias de VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) con valores de CE50 comprendidos entre 1,2nM y 10,0nM. La actividad antiviral de doravirina no fue antagonista cuando se combinó con lamivudina y tenofovir disoproxilo.
Lamivudina
La actividad antiviral de lamivudina contra el VIH‑1 se evaluó en una serie de estirpes celulares, como monocitos y células mononucleares de sangre periférica (CMSP), utilizando análisis de sensibilidad convencionales. Los valores de EC50 estuvieron en el intervalo de 0,003 a 15 microM (1microM=0,23microgramos porml). La mediana de los valores CE50 de lamivudina fueron de 60nM (intervalo: 20 a 70nM), 35nM (intervalo: 30 a 40nM), 30nM (intervalo: 20 a 90nM), 20nM (intervalo: 3 a 40nM), 30nM (intervalo: 1 a 60nM), 30nM (intervalo: 20 a 70nM), 30nM (intervalo: 3 a 70nM) y 30nM (intervalo: 20 a 90nM) frente a los virus de los subtiposA-G y el grupoO del VIH‑1 (n=3 excepto n=2 para el subtipoB), respectivamente. La ribavirina (50microM) utilizada en el tratamiento de la infección crónica por el VHC redujo la actividad anti-VIH‑1 de lamivudina en 3,5veces en las células MT‑4.
Tenofovir disoproxilo
La actividad antiviral de tenofovir frente a cepas del VIH‑1 aisladas en el laboratorio y en la práctica clínica se evaluó en estirpes celulares de linfoblastosT, monocitos/macrófagos primarios y linfocitos de sangre periférica. Los valores CE50 de tenofovir estuvieron en el intervalo de 0,04‑8,5microM. Tenofovir mostró actividad antiviral en cultivo celular frente a los subtiposA, B, C, D, E, F, G y O del VIH‑1 (los valores de CE50 variaron entre 0,5 y 2,2microM).
Resistencia
En cultivo celular
Doravirina
Se seleccionaron cepas resistentes a doravirina en cultivo celular a partir de VIH-1 natural de diferentes orígenes y subtipos, así como de VIH‑1 resistente a ITINN. Las sustituciones de aminoácidos emergentes observadas en la TI fueron: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L e Y318F. Las sustituciones V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L e Y318F confirieron una reducción de 3,4 a 70veces de la sensibilidad a doravirina. Y318F en combinación con V106A, V106M, V108I o F227C proporcionó mayores descensos de la sensibilidad a doravirina que Y318F sola, que otorgó una reducción de 10veces de la sensibilidad a doravirina. En el estudio in vitro no se seleccionaron mutaciones con resistencia a ITINN frecuentes (K103N, Y181C). La sustitución V106A (con la que se apreció una variación cercana a 19veces) apareció como sustitución inicial en virus del subtipoB y las sustituciones V106A o M en virus de los subtiposA y C. Posteriormente, aparecieron sustituciones de F227(L/C/V) o L234I además de la sustituciónV106 (mutaciones dobles que depararon una variación>100veces).
Lamivudina
Se han seleccionado variantes del VIH‑1 resistentes a lamivudina en cultivo celular y en pacientes tratados con lamivudina. El análisis genotípico mostró que la resistencia se debía a una sustitución específica de aminoácidos en la TI del VIH‑1 en el codón184, con un cambio de metionina por isoleucina o valina (M184V/I).
Tenofovir disoproxilo
Las cepas del VIH‑1 seleccionadas por tenofovir expresaron una sustitución K65R en la TI del VIH‑1 y mostraron una disminución de la sensibilidad a tenofovir de 2‑4veces. Además, tenofovir seleccionó una sustitución K70E en la TI del VIH‑1, lo que se asocia a una disminución de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir a un nivel bajo.
En ensayos clínicos
Pacientes adultos no tratados previamente
Doravirina
Los ensayos de fase3 DRIVE‑FORWARD y DRIVE‑AHEAD, que incluían pacientes no tratados previamente (n=747) donde las siguientes sustituciones de ITINN fueron parte de los criterios de exclusión: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Se observó la siguiente resistencia de novo en el subgrupo de análisis de la resistencia (pacientes con una carga de ARN del VIH‑1 superior a 400copias por ml en el momento del fracaso virológico o en el momento de la retirada temprana del estudio y que disponían de datos de resistencia).
Tabla3. Desarrollo de resistencia hasta la semana96 en la población con fracaso virológico definido por el protocolo+población con retirada temprana
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + ITIANs* (383) | DRV + r + ITIANs* (383) | DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | |
| Genotipo exitoso, n | 15 | 18 | 32 | 33 |
| Genotipo resistente a | ||||
| DOR o control (DRV o EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) |
| ITIAN de base M184I/V sólo K65R sólo K65R + M184I/V | 2† 2 0 0 | 0 0 0 0 | 6 4 1 1 | 5 4 0 1 |
| * ITIANs en el grupo de DOR: FTC/TDF (333) o ABC/3TC (50); ITIANs en el grupo de DRV+r: FTC/TDF (335) o ABC/3TC(48) †Pacientes que recibieron FTC/TDF ABC= abacavir; FTC= emtricitabina; DRV=darunavir; r=ritonavir | ||||
Las sustituciones aparecidas en la TI con resistencia asociada a doravirina fueron una o más de las siguientes: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R y Y318Y/F.
Pacientes adultos virológicamente suprimidos
El ensayo clínico DRIVE‑SHIFT incluyó pacientes virológicamente suprimidos (N=670) sin antecedentes de fracaso al tratamiento (ver la sección, Experiencia clínica). Una ausencia documentada de resistencia genotípica a doravirina, lamivudina y tenofovir (antes de iniciar el primer tratamiento) fue parte de los criterios de inclusión para pacientes que cambiaron su tratamiento desde pautas posológicas basadas en un IP o en un inhibidor de la integrasa (INI). Las sustituciones ITINN excluyentes fueron las enumeradas anteriormente (DRIVE‑FORWARD y DRIVE‑AHEAD) con la excepción de las sustituciones RT K103N, G190A e Y181C (aceptadas en DRIVE‑SHIFT). No se requirió la documentación del genotipado de la resistencia antes del tratamiento para aquellos pacientes que cambiaron el tratamiento desde una pauta posológica basada en ITINN.
En el ensayo clínico DRIVE‑SHIFT, ningún paciente desarrolló resistencia genotípica o fenotípica a DOR, 3TC o TDF en las primeras 48semanas (cambio de tratamiento inmediato, N=447) o en las primeras 24semanas (cambio de tratamiento retrasado, N=209) de tratamiento con Delstrigo. Un paciente desarrolló la mutación RT M184M/I y resistencia fenotípica a 3TC y FTC durante el tratamiento con su pauta posológica inicial. Ninguno de los 24pacientes (11 del grupo de cambio de tratamiento inmediato, 13 del grupo de cambio de tratamiento retrasado) con mutaciones de ITINN iniciales (RT K103N, G190A o Y181C) experimentó fracaso virológico hasta la semana48 o en el momento de la interrupción del tratamiento.
Pacientes pediátricos
En el ensayo clínico IMPAACT2014 (Protocolo027), ningún paciente virológicamente suprimido en el momento basal cumplía los criterios para el análisis de resistencia. Se evaluó el desarrollo de resistencia en un paciente no tratado previamente que cumplía los criterios de fracaso virológico definido por el protocolo (definido como 2resultados consecutivos de la prueba de ARN del VIH‑1 en plasma≥200copias/ml en la semana24 o posterior); no se detectó aparición de resistencia genotípica o fenotípica a doravirina, lamivudina o tenofovir.
Resistencia cruzada
No se ha demostrado resistencia cruzada significativa entre las variantes del VIH-1 resistentes a doravirina y las resistentes a lamivudina/emtricitabina o tenofovir o entre las variantes resistentes a lamivudina o las resistentes a tenofovir y doravirina.
Doravirina
Doravirina se evaluó en un número limitado de pacientes con resistencia a ITINN (K103N n=7, G190A n=1); todos los pacientes fueron suprimidos a <40copias/ml en la semana48. No se ha establecido un punto de corte para una reducción en la sensibilidad, producido por varias sustituciones de ITINN, que se asocie con una reducción en la eficacia clínica.
Las cepas de laboratorio del VIH‑1 que albergan las mutaciones frecuentes K103N e Y181C asociadas a ITINN o sustituciones de K103N/Y181C en la TI exhiben una disminución inferior a 3 veces de la sensibilidad a doravirina en comparación con el virus natural cuando se evalúan en presencia de suero humano normal al 100%. En los estudios in vitro, doravirina fue capaz de suprimir las siguientes sustituciones asociadas a ITINN: K103N, Y181C y G190A en concentraciones clínicamente relevantes.
Se evaluó la sensibilidad a doravirina en presencia de suero bovino fetal al 10% en un grupo de 96cepas clínicas diversas que contenían mutaciones asociadas a ITINN. Las cepas clínicas que contenían la sustitución Y188L o sustituciones de V106 en combinación con A98G, H221Y, P225H, F227C o Y318F mostraron una disminución de la sensibilidad a doravirina superior a100veces. Otras sustituciones depararon una variación de 5‑10veces (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Se desconoce la importancia clínica de la disminución de la sensibilidad de 5-10veces.
Las sustituciones asociadas a resistencia a doravirina aparecidas durante el tratamiento pueden conferir resistencia cruzada a efavirenz, rilpivirina, nevirapina y etravirina. De los 8pacientes que presentaron un elevado grado de resistencia a doravirina en los estudios fundamentales, 6 presentaron resistencia fenotípica a efavirenz y nevirapina, 3 a rilpivirina y 3 resistencia parcial a etravirina según el análisis Phenosense de Monogram.
Lamivudina
Se ha observado resistencia cruzada entre ITIANs. La sustitución M184I/V de resistencia a lamivudina confiere resistencia a emtricitabina. Los mutantes del VIH‑1 resistentes a lamivudina presentaron también resistencia cruzada a la didanosina (ddI). En algunos pacientes tratados con zidovudina más didanosina, han aparecido cepas resistentes a varios inhibidores de la TI, entre ellos lamivudina.
Tenofovir disoproxilo
Se ha observado resistencia cruzada entre ITIANs. La sustitución K65R en la TI del VIH‑1 seleccionada por tenofovir es también seleccionada en algunos pacientes infectados por el VIH‑1 que reciben tratamiento con abacavir o didanosina. Cepas del VIH‑1 con la sustitución K65R mostraron asimismo sensibilidad reducida a emtricitabina y lamivudina. Por consiguiente, se puede producir resistencia cruzada entre estos ITIANs en pacientes cuyos virus albergan la sustitución K65R. La sustitución K70E seleccionada clínicamente por tenofovir disoproxilo reduce la sensibilidad a abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina y tenofovir. Cepas del VIH‑1 aisladas en pacientes (N=20) cuyo VIH‑1 expresaba una media de 3sustituciones de aminoácidos en la TI asociadas a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) mostraron una disminución de la sensibilidad a tenofovir de 3,1veces. Los pacientes cuyos virus expresaban una sustitución L74V de la TI, sin sustituciones asociadas a resistencia a zidovudina (N=8), tuvieron una respuesta reducida a tenofovir disoproxilo. Se dispone de datos limitados de pacientes cuyos virus expresaban una sustitución Y115F (N=3), una sustitución Q151M (N=2) o una inserción T69 (N=4) en la TI del VIH‑1, todos ellos tuvieron una respuesta reducida en los ensayos clínicos.
Experiencia clínica
Pacientes adultos no tratados previamente
La eficacia de doravirina se basa en los análisis de los datos de 96semanas de dos ensayos de fase3 aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con tratamiento activo (DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD) en pacientes infectados por el VIH‑1 no tratados previamente con un antirretroviral (n=1494). Consultar en la sección Resistencia, las sustituciones de ITINN que formaban parte de los criterios de exclusión.
En el ensayo DRIVE-FORWARD, 766pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de 100mg de doravirina o 800+100mg de darunavir + ritonavir una vez al día, cada uno de ellos en combinación con emtricitabina/tenofovir disoproxilo (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC), a elección del investigador. En el momento basal, la mediana de edad de los pacientes era de 33años (intervalo de 18 a 69años); el 86% tenía un recuento de linfocitosTCD4+ mayor de 200células/mm3, el 84% eran varones, el 27% eran de raza no blanca, el 4% tenían coinfección por los virus de la hepatitisB o C, el 10% tenían antecedentes de SIDA, el 20% tenían un ARN del VIH‑1 mayor de 100000copias por ml, el 13% recibieron ABC/3TC y el 87% recibieron FTC/TDF; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.
En el ensayo DRIVE‑AHEAD, 728pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo 100/300/245mg (DOR/3TC/TDF) o efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (EFV/FTC/TDF) una vez al día. En el momento basal, la mediana de edad de los pacientes era de 31años (intervalo de 18 a 70años), el 85% eran varones, el 52% eran de raza no blanca, el 3% tenían coinfección con hepatitisB o C, el 14% tenían antecedentes de SIDA, el 21% tenían una carga de ARN del VIH‑1>100000copias por ml y el 12% tenían un recuento de linfocitosTCD4+<200células/mm3; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.
En la Tabla4 se presentan los resultados de los ensayos DRIVE-FORWARD y DRIVE‑AHEAD en las semanas48 y 96. Las pautas posológicas basadas en doravirina mostraron una eficacia uniforme entre todas las características demográficas y los factores pronósticos basales.
Tabla4. Respuesta de la eficacia (<40copias/ml, método de instantáneas (snapshot)) en los estudios fundamentales
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 ITIANs (383) | DRV+ r + 2ITIANs (383) | DOR/3TC/TDF (364) | EFV/FTC/TDF (364) | |
| Semana48 | 83% | 79% | 84% | 80% |
| Diferencia (IC del 95%) | 4,2% (-1,4%; 9,7%) | 4,1% (-1,5%; 9,7%) | ||
| Semana96* | 72% (N=379) | 64% (N=376) | 76% (N=364) | 73% (N=364) |
| Diferencia (IC del 95%) | 7,6% (1,0%; 14,2%) | 3,3% (-3,1%; 9,6%) | ||
| Resultado de la semana48 (<40copias/ml) según los factores basales | ||||
| ARN del VIH‑1 copias/ml | ||||
| ≤100000 | 256/285 (90%) | 248/282 (88%) | 251/277 (91%) | 234/258 (91%) |
| >100000 | 63/79 (80%) | 54/72 (75%) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77%) |
| Recuento de CD4, células/µl | ||||
| ≤200 | 34/41 (83%) | 43/61 (70%) | 27/42 (64%) | 35/43 (81%) |
| >200 | 285/323 (88%) | 260/294 (88%) | 278/304 (91%) | 255/288 (89%) |
| Tratamiento de base con ITIAN | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87%) | 267/312 (86%) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90%) | 36/43 (84%) | ||
| Subtipo viral | ||||
| B | 222/254 (87%) | 219/255 (86%) | 194/222 (87%) | 199/226 (88%) |
| no B | 97/110 (88%) | 84/100 (84%) | 109/122 (89%) | 91/105 (87%) |
| Variación media de CD4 con respecto al momento basal | ||||
| Semana48 | 193 | 186 | 198 | 188 |
| Semana96 | 224 | 207 | 238 | 223 |
*En la semana96, algunos pacientes sin datos disponibles de ARN del VIH-1 fueron excluidos del análisis.
Pacientes adultos virológicamente suprimidos
La eficacia del cambio de tratamiento a Delstrigo desde una pauta posológica inicial que consiste en dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido en combinación con un IP potenciado con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenciado con cobicistat, o un ITINN, se evaluó en un ensayo clínico abierto, aleatorizado (DRIVE‑SHIFT) en adultos infectados por VIH‑1 virológicamente suprimidos. Los pacientes debían haber sido virológicamente suprimidos (ARN del VIH‑1<40copias/ml) con su pauta posológica inicial durante al menos 6meses antes de la inclusión en el ensayo, sin antecedentes de fracaso virológico y ausencia documentada de sustituciones de RT que confieran resistencia a doravirina, lamivudina y tenofovir (ver la sección, Resistencia). Los pacientes fueron aleatorizados para cambiar el tratamiento a Delstrigo al inicio del ensayo [N=447, Grupo de Cambio de Tratamiento Inmediato (GCTI)] o permanecer con su pauta posológica inicial hasta la semana24, momento en el cual se les cambió el tratamiento a Delstrigo [N=223, Grupo de Cambio de Tratamiento Retrasado (GCTR)]. Al inicio del ensayo, la mediana de la edad de los pacientes era de 43años, 16% eran mujeres y 24% no eran de raza blanca.
En el ensayo DRIVE‑SHIFT, se vio que un cambio inmediato a Delstrigo mostraba no inferioridad en la semana48 en comparación con la continuación de la pauta posológica inicial en la semana24, según la proporción de pacientes con ARN del VIH‑1<40copias/ml. Los resultados del tratamiento se muestran en la Tabla5. Se observaron resultados coherentes para la comparación en la semana24 del estudio en cada grupo de tratamiento.
Tabla5. Respuesta de eficacia (método de instantáneas) en el ensayo DRIVE-SHIFT
| Resultado | GCTI Delstrigo una vez al día | GCTR Pauta posológica inicial |
| semana48 N=447 | semana24 N=223 | |
| ARN del VIH‑1<40copias/ml | 90% | 93% |
| GCTI-GCTR, Diferencia (IC del 95%)* | -3,6% (-8,0%; 0,9%) | |
| Proporción (%) de pacientes con ARN del VIH‑1<40copias/ml según la pauta posológica inicial recibida | ||
| IP potenciado con ritonavir o cobicistat | 280/316 (89%) | 145/156 (93%) |
| Elvitegravir potenciado con cobicistat | 23/25 (92%) | 11/12 (92%) |
| ITINN | 98/106 (92%) | 52/55 (95%) |
| Proporción (%) de pacientes con ARN del VIH‑1<40copias/ml según el recuento basal de linfocitosTCD4+ (células/mm3) | ||
| <200células/mm3 | 10/13 (77%) | 3/4 (75%) |
| ≥200células/mm3 | 384/426 (90%) | 202/216 (94%) |
| ARN del VIH‑1≥40copias/ml† | 3% | 4% |
| Sin datos virológicos dentro de la ventana de tiempo | 8% | 3% |
| Retirados del ensayo debido a AA o Muerte‡ | 3% | 0 |
| Retirados del ensayo por otras razones§ | 4% | 3% |
| Permanecen en el ensayo pero con datos omitidos dentro de la ventana | 0 | 0 |
| *El IC del 95% para la diferencia de tratamiento se calculó utilizando el método de Mantel‑Haenszel ajustado al estrato. †Incluye pacientes que suspendieron el medicamento del ensayo o se retiraron del ensayo antes de la semana48 para GCTI o antes de la semana24 para GCTR por falta o pérdida de eficacia y pacientes con ARN del VIH‑1≥40copias/ml en la ventana de la semana48 para GCTI y en la ventana de la semana24 para GCTR. ‡Incluye pacientes que se retiraron debido a un acontecimiento adverso (AA) o a muerte, si esto no dio como resultado datos virológicos durante el tratamiento en la ventana específicada. §Otras razones incluyen: pérdida de seguimiento, incumplimiento con el medicamento del ensayo, decisión del médico, desviación del protocolo, retirada por decisión del paciente. Pauta posológica inicial = IP potenciado con ritonavir o cobicistat (de forma específica atazanavir, darunavir o lopinavir), o elvitegravir potenciado con cobicistat o ITINN (de forma específica efavirenz, nevirapina o rilpivirina), cada uno administrado con dos ITIANs. | ||
Retiradas por acontecimientos adversos
En el ensayo DRIVE‑AHEAD, la proporción de pacientes que abandonaron por un acontecimiento adverso en la semana48 fue menor en el grupo de Delstrigo (3,0%) que en el grupo de EFV/FTC/TDF (6,6%).
Población pediátrica
Se evaluó la eficacia de DOR/3TC/TDF en un ensayo abierto de un solo grupo en pacientes pediátricos infectados por el VIH‑1 de 12 a menos de 18años (IMPAACT2014 (Protocolo027)).
En el momento basal, la mediana de edad de los pacientes era de 15años (intervalo: 12 a 17), el 58% eran mujeres, el 78% eran asiáticos y el 22% eran de raza negra; y la mediana del recuento de linfocitosTCD4+ fue de 713células por mm3 (intervalo: 84 a 1.397). Después de cambiar a DOR/3TC/TDF, el 95 % (41/43) de los pacientes virológicamente suprimidos permanecieron suprimidos (ARN del VIH 1 < 50 copias/ml) en la semana 24 y el 93 % (40/43) permanecieron suprimidos (ARN del VIH 1 < 50 copias/ml) en la semana 48.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Delstrigo en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo1 (VIH‑1). Ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.
La administración de una dosis única de un comprimido de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo a voluntarios sanos (N=24) en ayunas deparó exposiciones similares de doravirina, lamivudina y tenofovir a la administración de comprimidos de doravirina (100mg) más comprimidos de lamivudina (300mg) más comprimidos de tenofovir disoproxilo (245mg). La administración de un único comprimido de Delstrigo con una comida rica en grasas a voluntarios sanos produjo un aumento del 26% de la C24 de doravirina, mientras que el AUC y la Cmáx no se vieron afectados de manera significativa. La Cmáx de lamivudina disminuyó un 19% con una comida rica en grasas, mientras que el AUC no se vio afectado de manera significativa. La Cmáx de tenofovir disminuyó un 12% y el AUC aumentó un 27% con una comida rica en grasas. Estas diferencias farmacocinéticas no son clínicamente importantes.
Doravirina
La farmacocinética de doravirina se estudió en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH‑1. La farmacocinética de doravirina es similar en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH‑1. El estado estacionario se alcanzó por norma general el día2 de la administración una vez al día, con índices de acumulación de 1,2 a 1,4 para el AUC0-24, la Cmáx y la C24. A continuación, se presenta la farmacocinética en estado estacionario de doravirina tras la administración de 100mg una vez al día a pacientes infectados por el VIH‑1, de acuerdo con un análisis de farmacocinética poblacional.
| Parámetro MG (CV%) | AUC0-24 µg•h/ml | Cmáx µg/ml | C24 µg/ml |
| Doravirina 100mg una vez al día | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| MG: media geométrica, CV%: coeficiente de variación geométrico | |||
Absorción
Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2horas después de la administración. Doravirina tiene una biodisponibilidad absoluta estimada aproximada del 64% para el comprimido de 100mg.
Distribución
De acuerdo a la administración de una microdosis intravenosa, el volumen de distribución de doravirina es de 60,5l. Doravirina se une de manera aproximada en un 76% a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación
Según datos obtenidos in vitro, doravirina se metaboliza de forma principal por CYP3A.
Eliminación
Doravirina
Doravirina tiene una semivida terminal (t1/2) aproximada de 15horas. Doravirina se elimina de manera principal a través del metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4. La excreción biliar del medicamento inalterado puede contribuir a la eliminación de doravirina, pero no se espera que esta vía de eliminación sea significativa. La excreción urinaria del medicamento inalterado es secundaria.
Lamivudina
Tras la administración oral, lamivudina se absorbe de forma rápida y se distribuye de manera amplia. Tras la administración oral de dosis múltiples de lamivudina 300mg una vez al día durante 7días a 60voluntarios sanos, la Cmáx en estado estacionario (Cmáx,ee) fue de 2,04±0,54microgramos porml (media±DE) y el AUC en estado estacionario durante 24horas (AUC24,ee) fue de 8,87±1,83mcg•hora porml. La unión a proteínas plasmáticas es baja. El 71% aproximado de una dosis intravenosa de lamivudina se recupera como medicamento inalterado en orina. El metabolismo de lamivudina es una vía de eliminación secundaria. En humanos, el único metabolito conocido es el metabolito trans-sulfóxido (el 5% aproximado de una dosis oral después de 12horas). En la mayoría de los ensayos de dosis únicas en pacientes infectados por el VIH‑1, o en voluntarios sanos con obtención de muestras de suero durante 24horas después de la administración, la semivida de eliminación media observada (t½) varió entre 5 y 7horas. En pacientes infectados por el VIH‑1, el aclaramiento total fue de 398,5±69,1ml/min (media±DE).
Tenofovir disoproxilo
Tras la administración oral de una dosis única de 245mg de tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH‑1 en ayunas, la Cmáx se alcanzó en una hora. Los valores de Cmáx y AUC fueron de 0,30±0,09microgramos porml y 2,29±0,69μg•h porml, de manera respectiva. La biodisponibilidad oral aproximada de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas es del 25%. Menos del 0,7% de tenofovir se une a proteínas plasmáticas humanas in vitro en el intervalo de 0,01 a 25microgramos porml. De manera aproximada el 70‑80% de la dosis intravenosa de tenofovir se recupera como medicamento inalterado en orina en las 72horas siguientes a la administración. Tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa con un aclaramiento renal en adultos con un CrCl superior a 80ml/min de 243,5±33,3ml/min (media±DE). Tras la administración oral, la semivida terminal aproximada de tenofovir es de 12 a 18horas. Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son sustratos para las enzimas del CYP450.
Insuficiencia renal
Doravirina
La excreción renal de doravirina es secundaria. En un estudio en el que se compararon 8pacientes con insuficiencia renal grave y 8pacientes sin insuficiencia renal, la exposición a una dosis única de doravirina fue un 31% mayor en los pacientes con insuficiencia renal grave. En un análisis de farmacocinética poblacional en el que participaron pacientes con CrCl entre 17 y 317ml/min, la función renal no tuvo un efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética de doravirina. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La doravirina no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal ni en pacientes sometidos a diálisis (ver sección4.2).
Lamivudina
Los estudios con lamivudina muestran que las concentraciones plasmáticas (AUC) están aumentadas en pacientes con disfunción renal debido a una disminución del aclaramiento. De acuerdo con los datos de lamivudina, no se recomienda Delstrigo en pacientes con CrCl<50ml/min.
Tenofovir disoproxilo
Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir se determinaron tras la administración de una dosis única de 245mg de tenofovir disoproxilo a 40pacientes adultos no infectados por el VIH con distintos grados de insuficiencia renal, definida según el CrCl basal (función renal normal cuando el CrCl es>80ml/min; leve cuando el CrCl es de 50‑79ml/min; moderada cuando el CrCl es de 30‑49ml/min y grave cuando el CrCl es de 10‑29ml/min). En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición media (% CV) a tenofovir aumentó desde 2.185 (12%) ng•h/ml en los pacientes con CrCl>80ml/min hasta 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml y 15.985 (45%) ng•h/ml en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave de forma respectiva.
No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes adultos no hemodializados con CrCl<10ml/min ni en pacientes con enfermedad renal terminal tratados con diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.
Insuficiencia hepática
Doravirina
Doravirina se metaboliza y elimina de manera principal por el hígado. En un estudio en el que se comparó a 8pacientes con insuficiencia hepática moderada (clasificada como puntuaciónB de Child‑Pugh sobre todo debido a un aumento de las puntuaciones de encefalopatía y ascitis) con 8pacientes sin insuficiencia hepática, no se observaron diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de doravirina. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado la doravirina en pacientes con insuficiencia hepática grave (claseC de Child-Pugh) (ver sección4.2).
Lamivudina
Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina se han determinado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. Los parámetros farmacocinéticos no se alteraron al disminuir la función hepática. No se ha establecido la seguridad y eficacia de lamivudina en presencia de hepatopatía descompensada.
Tenofovir disoproxilo
Se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir después de una dosis de 245mg de tenofovir disoproxilo en sujetos no infectados por el VIH con insuficiencia hepática moderada a grave. No se observaron diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de tenofovir entre sujetos con y sin insuficiencia hepática.
Población pediátrica
Las exposiciones medias a doravirina fueron similares en 54pacientes pediátricos de 12 a menos de 18años y con un peso de al menos 35kg que recibieron doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo en el ensayo IMPAACT2014 (Protocolo027) en relación con los adultos después de la administración de doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo. Las exposiciones de lamivudina y tenofovir en pacientes pediátricos después de la administración de doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo fueron similares a las de los adultos después de la administración de lamivudina y tenofovir disoproxilo (Tabla6).
| Tabla6. Farmacocinética en estado estacionario de doravirina, lamivudina y tenofovir después de la administración de doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo en pacientes pediátricos infectados por el VIH de 12 a menos de 18años y con un peso de al menos 35kg | |||
| Parámetro* | Doravirina† | Lamivudina‡ | Tenofovir‡ |
| AUC0-24 (µg•h/ml) | 16,4 (24) | 11,3 (28) | 2,55 (14) |
| Cmáx (µg/ml) | 1,03 (16) | 2,1 (24) | 0,293 (37) |
| C24 (µg/ml) | 0,379 (42) | 0,0663 (55) | 0,0502 (9) |
| *Presentado como media geométrica (%CV: coeficiente de variación geométrico) †Procedente del análisis de farmacocinética poblacional (n=54) ‡Procedente del análisis de farmacocinética intensiva (n=10) Abreviaturas: AUC=área bajo la curva de concentración en el tiempo; Cmáx=concentración máxima; C24=concentración a las 24horas | |||
Pacientes de edad avanzada
Aunque se incluyó un número limitado de pacientes a partir de 65años (n=36), no se han encontrado diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de doravirina en pacientes a partir de 65años en comparación con pacientes menores de 65años en un ensayo de fase1, ni en un análisis de farmacocinética poblacional. No se ha estudiado la farmacocinética de lamivudina y tenofovir en pacientes mayores de 65años. No es necesario ajustar la dosis.
Sexo
No se han identificado diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de doravirina, lamivudina y tenofovir entre hombres y mujeres.
Raza
Doravirina
No se han identificado diferencias clínicamente importantes en relación a la raza en la farmacocinética de doravirina, según un análisis de farmacocinética poblacional de doravirina en voluntarios sanos y pacientes infectados por el VIH‑1.
Lamivudina
No existen diferencias raciales significativas ni clínicamente importantes en la farmacocinética de lamivudina.
Tenofovir disoproxilo
No hubo números suficientes de grupos raciales y étnicos distintos de la raza blanca para determinar de manera adecuada las posibles diferencias farmacocinéticas entre estas poblaciones tras la administración de tenofovir disoproxilo.
Datos farmacéuticos - DELSTRIGO 100 MG/300 MG/245 MG
Núcleo del comprimido
Croscarmelosa sódica (E468)
Succinato acetato de hipromelosa
Estearato de magnesio (E470b)
Celulosa microcristalina (E460)
Sílice coloidal anhidra (E551)
Estearil fumarato de sodio
Recubrimiento con película
Cera de carnauba (E903)
Hipromelosa (E464)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Lactosa monohidrato
Dióxido de titanio (E171)
Triacetina (E1518)
Conservar en el frasco original y mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. No retirar el desecante. Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
Cada caja contiene un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños y desecante de gel de sílice.
Están disponibles los siguientes tamaños de envase:
- 1frasco con 30comprimidos recubiertos con película
- 90comprimidos recubiertos con película (3frascos de 30comprimidos recubiertos con película)
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.