IBRANCE 100 MG CAPSULAS DURAS

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína-quinasa, código ATC: L01EF01.

Mecanismo de acción

Palbociclib es un inhibidor altamente selectivo y reversible de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6. La ciclina D1 y las CDK4/6 son factores en los que confluyen múltiples vías de señalización que conducen a la proliferación celular.

Efectos farmacodinámicos

A través de la inhibición de CDK4/6, palbociclib reduce la proliferación celular mediante el bloqueo de la progresión de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Los ensayos con palbociclib en un panel de líneas celulares de cáncer de mama caracterizadas molecularmente, revelaron una alta actividad frente a los cánceres de mama luminales, en particular los cánceres de mama positivos para RE. En líneas celulares estudiadas, la pérdida del retinoblastoma (Rb), se asoció con una pérdida de actividad de palbociclib. Sin embargo, en un estudio de seguimiento con muestras tumorales recientes, no se observó relación entre la expresión de RB1 y la respuesta tumoral. Del mismo modo, no se observó relación al estudiar la respuesta a palbociclib en modelos in vivo con xenoinjertos derivados de pacientes (modelos PDX). Se proporcionan los datos clínicos disponibles en la sección de eficacia clínica y seguridad (ver sección 5.1).

Electrofisiología cardíaca

El efecto de palbociclib sobre la prolongación del intervalo QT corregido (QTc) se evaluó mediante el electrocardiograma (ECG) seriado que evalúa el cambio a partir de los datos basales y farmacocinéticos correspondientes en 77pacientes con cáncer de mama avanzado. Palbociclib no prolongó el QTc en ningún grado clínicamente relevante a la dosis recomendada de 125mg al día (esquema 3/1).

Eficacia clínica y seguridad

Estudio en fase 3 aleatorizado PALOMA-2: IBRANCE en combinación con letrozol

La eficacia de palbociclib en combinación con letrozol frente a letrozol con placebo se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con brazos paralelos y multicéntrico realizado en mujeres con cáncer de mama positivo para RE, negativo para HER2 localmente avanzado no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa o metastásico y que no habían recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada.

Un total de 666mujeres posmenopáusicas fueron aleatorizadas en una proporción 2:1 al brazo de palbociclib con letrozol o al brazo de placebo con letrozol, y estratificadas según la localización de la enfermedad (visceral frente a no visceral), el intervalo de tiempo libre de enfermedad desde el final del tratamiento (neo) adyuvante hasta la recurrencia de la enfermedad (metastásica de novo frente a ≤ 12 meses frente a > 12meses), y por el tipo de tratamiento (neo) adyuvante previo contra el cáncer (hormonoterapia previa frente a ninguna hormonoterapia previa). Las pacientes con afectación visceral avanzada y sintomática, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo pacientes con derrames masivos no controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar y afectación hepática superior al 50%), no fueron elegibles en el reclutamiento del estudio.

Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, el empeoramiento sintomático, la toxicidad inaceptable, la muerte o la revocación del consentimiento, lo que ocurriera primero. No se permitió el cruce entre los brazos de tratamiento.

Las pacientes estaban distribuidas de forma proporcionada entre el brazo de palbociclib con letrozol y el brazo de placebo con letrozol según las características demográficas y los factores pronósticos basales. La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 62años (intervalo de 28 a 89años); el 48,3% de las pacientes había recibido quimioterapia y el 56,3% había recibido tratamiento antihormonal (neo) adyuvante antes del diagnóstico de cáncer de mama avanzado, mientras que el 37,2% de las pacientes no había recibido tratamiento sistémico (neo) adyuvante previo. La mayoría de las pacientes (97,4%) tenía enfermedad metastásica al inicio del estudio, el 23,6% de las pacientes solo tenía enfermedad ósea y el 49,2% de las pacientes tenía enfermedad visceral.

La variable primaria del estudio fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1. Las variables secundarias de eficacia incluían la respuesta objetiva (OR), la tasa de beneficio clínico (CBR), la seguridad y el cambio en la calidad de vida (QoL).

En la fecha de corte de datos del 26 de febrero de 2016, el estudio alcanzó su objetivo primario de mejora de la PFS. El cociente de riesgo (hazard ratio, HR) observado fue 0,576 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,46; 0,72) a favor de palbociclib con letrozol, con un valor p unilateral de la prueba del rango logarítmico estratificada < 0,000001. Se realizó un análisis actualizado de las variables primarias y secundarias después de un seguimiento adicional de 15 meses (fecha de corte de datos: 31 de mayo de 2017). Se observaron un total de 405 eventos de PFS; 245 eventos (55,2%) en el brazo de palbociclib con letrozol y 160 (72,1%) en el grupo comparador, respectivamente.

La Tabla 6 muestra los resultados de eficacia basados en el análisis primario y el actualizado del estudio PALOMA-2, evaluados por el investigador y por una revisión independiente.

Las curvas de Kaplan-Meier para la PFS basadas en la fecha de corte de datos del 31de mayo de2017 se muestran en la Figura1 a continuación.

Figura1. Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (evaluación del investigador, población con intención de tratar) – Estudio PALOMA-2 (31demayo de2017)

PAL=palbociclib; LET=letrozol; PCB=placebo.

Se realizó una serie de análisis de la PFS en subgrupos pre-especificados según los factores pronóstico y las características basales para investigar la consistencia interna del efecto del tratamiento. En todos los subgrupos de pacientes individuales definidos por factores de estratificación y características basales en los análisis primario y actualizado se observó una reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte a favor del brazo de palbociclib con letrozol.

En base a la fecha de corte de datos del 31demayo de2017, esta reducción del riesgo continuó observándose en los siguientes subgrupos: (1) pacientes con metástasis viscerales (HR del 0,62 [IC del 95%: 0,47; 0,81], mediana de la supervivencia libre de progresión [mPFS] de 19,3meses frente a 12,3meses) o sin metástasis viscerales (HR del 0,50 [IC del 95%: 0,37, 0,67], mPFS de 35,9meses frente a 17,0meses) y (2) pacientes con solo enfermedad ósea (HR del 0,41) [IC del 95%: 0,26; 0,63], mPFS de 36,2meses frente a 11,2meses) o sin solo enfermedad ósea (HR del 0,62 [IC del 95%: 0,50; 0,78], mPFS de 24,2meses frente a 14,5meses). Asimismo, se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el brazo de palbociclib con letrozol en 512pacientes con tumores de resultado positivo en la expresión de la proteína del Rb por inmunohistoquímica (IHQ) (HR del 0,543 [IC del 95%: 0,433; 0,681], mPFS de 27,4meses frente a 13,7meses). En los 51pacientes cuyos tumores mostraron un resultado negativo para la expresión de la proteína del Rb por IHQ, la diferencia entre los brazos de tratamiento no fue estadísticamente significativa (HR del 0,868 [IC del 95%: 0,424; 1,777], mPFS de 23,2 frente a 18,5meses) para el brazo de palbociclib con letrozol frente al brazo de placebo con letrozol, respectivamente.

Las medidas adicionales de eficacia (OR y tiempo hasta la respuesta [TTR]) evaluadas en los subgrupos de pacientes con o sin enfermedad visceral en base a la fecha de corte actualizada del 31demayo de2017 se muestran en la tabla7.

En el momento en que se realizaron los análisis actualizados, la mediana de tiempo desde la aleatorización hasta el segundo tratamiento posterior fue de 38,8 meses en el brazo de palbociclib + letrozol y de 28,8 meses en el brazo de placebo + letrozol, HR 0,73 (IC del 95%: 0,58; 0,91).

Estudio en fase 3 aleatorizado PALOMA-3: IBRANCE en combinación con fulvestrant

La eficacia de palbociclib en combinación con fulvestrant frente a fulvestrant con placebo se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, con brazos paralelos y multicéntrico realizado en mujeres con cáncer de mama positivo para RH, negativo para HER2 localmente avanzado no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa o metastásico, independientemente de su estado menopáusico, cuya enfermedad había progresado después de la hormonoterapia previa en el contexto (neo) adyuvante o metastásico.

Un total de 521mujeres pre, peri y posmenopáusicas cuya enfermedad había progresado durante o en los 12meses siguientes a la finalización de la hormonoterapia adyuvante, o durante o en el mes siguiente a la hormonoterapia previa para la enfermedad avanzada, fueron aleatorizadas en una proporción 2:1 al brazo de palbociclib con fulvestrant o al brazo de placebo con fulvestrant, y estratificadas según la sensibilidad documentada a la hormonoterapia previa, el estado menopáusico a la entrada del estudio (pre/perimenopáusicas frente a posmenopáusicas) y la presencia de metástasis viscerales. Las mujeres pre/perimenopáusicas recibieron el agonista de la LHRH goserelina. Las pacientes con afectación visceral avanzada y sintomática, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo pacientes con derrames masivos no controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar y afectación hepática superior al 50%), no fueron elegibles en el reclutamiento del estudio.

Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, el empeoramiento sintomático, la toxicidad inaceptable, la muerte o la revocación del consentimiento, lo que ocurriera primero. No se permitió el cruce entre los grupos de tratamiento.

Las pacientes estaban distribuidas de forma proporcionada entre el brazo de palbociclib con fulvestrant y el brazo de placebo con fulvestrant según las características demográficas y los factores pronósticos basales. La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 57años (intervalo de 29 a 88años). En cada brazo de tratamiento la mayoría de las pacientes eran de raza blanca, tenían sensibilidad documentada a la hormonoterapia previa y eran posmenopáusicas. Aproximadamente el 20% de las pacientes eran pre/perimenopáusicas. Todas las pacientes habían recibido tratamiento sistémico previo y la mayoría de las pacientes en cada brazo de tratamiento había recibido un régimen de quimioterapia previo para su diagnóstico primario. Más de la mitad (62%) tenía una capacidad funcional ECOG de 0, el 60% tenía metástasis viscerales, y el 60% había recibido más de 1 tratamiento hormonal previo para su diagnóstico primario.

La variable primaria del estudio fue la PFS evaluada por el investigador según RECIST 1.1. Los análisis de apoyo de la PFS se basaron en revisión radiológica central independiente. Las variables secundarias incluían OR, CBR, OS, seguridad y tiempo hasta el deterioro (TTD) en la variable dolor.

El estudio alcanzó su objetivo primario de prolongar la PFS evaluada por el investigador en el análisis intermedio realizado en el 82% de los eventos de PFS planificados; los resultados cruzaron el límite Haybittle-Peto de eficacia especificado de antemano (α = 0,00135), lo que demuestra una prolongación estadísticamente significativa de la PFS y un efecto del tratamiento clínicamente significativo. En la tabla 8 se presenta una actualización más completa de los datos de eficacia.

Después de una mediana de tiempo de seguimiento de 45meses, el análisis de la OS final se realizó sobre la base de 310eventos (60% de los pacientes aleatorizados). Se observó una diferencia de 6,9meses en la mediana de la OS en el brazo de palbociclib con fulvestrant en comparación con el brazo de placebo con fulvestrant; este resultado no fue estadísticamente significativo en el nivel de significación preespecificado de 0,0235 (unilateral). En el brazo de placebo con fulvestrant, el 15,5% de los pacientes aleatorizados recibieron palbociclib y otros inhibidores de las CDK como tratamientos posteriores después de la progresión.

Los resultados de la PFS evaluada por el investigador y los datos de la OS final del estudio PALOMA‑3 se presentan en la tabla8. Los gráficos de Kaplan-Meier relevantes se muestran en las figuras2 y3, respectivamente.

Tabla8. Resultados de eficacia – Estudio PALOMA-3 (evaluación del investigador, población con intención de tratar)

Figura2. Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (evaluación del investigador, población con intención de tratar) – Estudio PALOMA-3 (fecha de corte de 23 de octubre de 2015)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PCB = placebo.

Se observó una reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el brazo de palbociclib con fulvestrant en todos los subgrupos de pacientes individuales definidos por factores de estratificación y características basales. Esto fue evidente en el caso de las mujeres pre/perimenopáusicas (HR del 0,46 [IC del 95%: 0,28; 0,75]) y mujeres posmenopáusicas (HR del 0,52 [IC del 95%: 0,40; 0,66]) y en las pacientes con enfermedad metastásica visceral (HR del 0,50 [IC del 95%: 0,38; 0,65]) y enfermedad metastásica no visceral (HR del 0,48 [IC del 95%: 0,33; 0,71]). También se observó beneficio independientemente de las líneas de terapia previa en la enfermedad metastásica, tanto con 0 (HR del 0,59 [IC del 95%: 0,37; 0,93]), como 1 (HR del 0,46 [IC del 95%: 0,32; 0,64]), como 2 (HR del 0,48 [IC del 95%: 0,30; 0,76]), o ≥ 3 líneas (HR del 0,59 [IC del 95%: 0,28; 1,22]).

Figura3. Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia global (población con intención de tratar) – Estudio PALOMA-3 (fecha de corte de 13de abril de2018)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.

Las medidas adicionales de eficacia (OR y TTR) evaluadas en subgrupos de pacientes con o sin enfermedad visceral se muestran en la tabla9.

N=número de pacientes; IC = intervalo de confianza; OR = respuesta objetiva basada en las respuestas confirmadas y no confirmadas según RECIST1.1; TTR=tiempo hasta la primera respuesta del tumor.

Los síntomas notificados por las pacientes fueron evaluados utilizando el cuestionario de calidad de vida (QLQ)-C30 de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y su módulo para el cáncer de mama (EORTC QLQ-BR23). Un total de 335pacientes en el brazo de palbociclib con fulvestrant y 166pacientes en el brazo tratado únicamente con fulvestrant completaron el cuestionario al inicio del estudio y al menos en una visita posterior al inicio del estudio.

El tiempo hasta el deterioro se definió de antemano como el tiempo transcurrido entre el inicio del estudio y la primera aparición de ≥ 10 puntos de incremento en la puntuación de los síntomas de dolor respecto al valor basal. La adición de palbociclib a fulvestrant dio lugar a una mejora de los síntomas al retrasar significativamente el tiempo hasta el deterioro de los síntomas de dolor en comparación con el tratamiento con placebo con fulvestrant (mediana de 8,0meses frente a 2,8meses; HR de 0,64 [IC del 95% 0,49; 0,85]; p< 0,001).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de ensayos realizados con IBRANCE en todos los subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento del cáncer de mama (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética de palbociclib se evaluó en pacientes con tumores sólidos, incluyendo el cáncer de mama avanzado, y en voluntarios sanos.

Absorción

La Cmax media de palbociclib se alcanza generalmente entre 6 y 12 horas tras la administración por vía oral. La biodisponibilidad absoluta media de palbociclib después de una dosis por vía oral de 125mg es del 46%. En el rango de administración de 25mg a 225mg, el área bajo la curva (AUC) y la Cmax suelen aumentar proporcionalmente con la dosis. El estado estacionario se alcanzó en un plazo de 8días después de la administración repetida una vez al día. Con la administración diaria repetida, palbociclib se acumula con una tasa media de acumulación del 2,4 (intervalo de 1,5 a 4,2).

Efecto de los alimentos

En aproximadamente el 13% de la población en condiciones de ayuno, la absorción y la exposición a palbociclib fueron muy bajas. La ingesta de alimentos aumentó la exposición a palbociclib en este pequeño subconjunto de la población, pero no alteró la exposición a palbociclib en el resto de la población en un grado clínicamente relevante. En comparación con palbociclib administrado en condiciones de ayuno durante la noche, el AUCinf y la Cmax de palbociclib aumentaron con la ingesta de comida 1hora antes y 2horas después de la administración de palbociclib en un 21% y un 38% cuando se administró con alimentos ricos en grasas, en un 12% y un 27% cuando se administró con alimentos bajos en grasa, y en un 13% y un 24% cuando se administró con alimentos moderados en grasas. Además, la ingesta de alimentos redujo significativamente la variabilidad interindividual e intraindividual de la exposición a palbociclib. Sobre la base de estos resultados, palbociclib se debe tomar con alimentos (ver sección4.2).

Distribución

La unión de palbociclib a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue aproximadamente del 85% e independiente de la concentración. La media de la fracción libre (FL) de palbociclib en el plasma humano in vivo aumentó progresivamente con el empeoramiento de la función hepática. No hubo una progresión evidente en la media de la FL de palbociclib en el plasma humano in vivo con el empeoramiento de la función renal. In vitro, la captación de palbociclib por los hepatocitos humanos se produjo fundamentalmente por difusión pasiva. Palbociclib no es sustrato de OATP1B1 o OATP1B3.

Biotransformación

Los estudios in vitro e in vivo indican que palbociclib sufre un extenso metabolismo hepático en humanos. Después de la administración por vía oral de una dosis única de 125mg de [14C] palbociclib a humanos, las principales vías metabólicas primarias de palbociclib incluyeron la oxidación y la sulfonación, mientras que la acilación y la glucuronidación contribuyeron como vías menores. Palbociclib fue la principal sustancia derivada del fármaco circulante en el plasma.

La mayor parte se excretó como metabolitos. En las heces, el conjugado de ácido sulfámico de palbociclib fue el principal componente relacionado con el medicamento, constituyendo el 25,8% de la dosis administrada. Los estudios in vitro con hepatocitos humanos, fracciones S9 y citosólicas hepáticas, y enzimas de sulfotransferasa (SULT) recombinantes indicaron que el CYP3A y SULT2A1 están principalmente involucradas en el metabolismo de palbociclib.

Eliminación

La media geométrica aparente de la eliminación (CL/F) oral de palbociclib fue de 63l/h y la media de la semivida de eliminación plasmática fue de 28,8horas en pacientes con cáncer de mama avanzado. En 6varones sanos a quienes se les administró una única dosis por vía oral de [14C]palbociclib, se recuperó una mediana del 92% de la dosis radiactiva total administrada en un plazo de 15días; la principal vía de excreción fueron las heces (74% de la dosis), mientras que el 17% de la dosis se recuperó en la orina. La excreción de palbociclib inalterado en las heces y la orina fue del 2% y del 7% de la dosis administrada, respectivamente.

In vitro, palbociclib no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6, y no es un inductor de CYP1A2, 2B6, 2C8 o 3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

Los estudios in vitro indican que palbociclib tiene bajo potencial para inhibir la actividad del transportador de aniones orgánicos (OAT)1, OAT3, el transportador de cationes orgánicos (OCT)2, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, OATP1B3 y la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) a concentraciones clínicamente relevantes.

Poblaciones especiales

Edad, sexo y peso corporal

Según un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó a 183pacientes con cáncer (50varones y 133mujeres, con edades entre los 22 y 89años, y con un peso corporal entre los 38 y 123kg), el sexo no tuvo ningún efecto sobre la exposición a palbociclib, y la edad y el peso corporal tampoco tuvieron ningún efecto clínico importante sobre la exposición a palbociclib.

Población pediátrica

La farmacocinética de palbociclib no se ha evaluado en pacientes < 18años.

Insuficiencia hepática

Los datos de un estudio farmacocinético llevado a cabo en sujetos con diversos grados de función hepática indican que la exposición a palbociclib libre (AUCinf libre) disminuyó en un 17% en los sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) y aumentó en un 34% y un 77% en los sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh), respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal. La exposición máxima a palbociclib libre (Cmax libre) aumentó un 7%, 38% y 72% para la insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal. Además, según un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó a 183pacientes con cáncer avanzado, en el que 40pacientes presentaban insuficiencia hepática leve según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (INC) de los EEUU (bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad (ULN) y aspartato aminotransferasa (AST) > ULN, o bilirrubina total > 1,0 a 1,5×ULN y cualquier valor de AST), la insuficiencia hepática leve no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de palbociclib.

Insuficiencia renal

Los datos de un estudio farmacocinético llevado a cabo en sujetos con diversos grados de función renal indican que la exposición a palbociclib total (AUCinf) aumentó un 39%, 42% y 31% con insuficiencia renal leve (60ml/min≤CrCl<90ml/min), moderada (30ml/min≤CrCl<60ml/min) y grave (CrCl<30ml/min), respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal (CrCl≥90ml/min). La exposición máxima a palbociclib (Cmax) aumentó en un 17%, 12% y 15% para la insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Además, según un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó a 183pacientes con cáncer avanzado, en el que 73pacientes presentaban insuficiencia renal leve y 29pacientes presentaban insuficiencia renal moderada, la insuficiencia renal leve y moderada no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de palbociclib. La farmacocinética de palbociclib no se ha estudiado en pacientes que requieran hemodiálisis.

Etnia

En un estudio farmacocinético llevado a cabo en voluntarios sanos, los valores de AUCinf y Cmax de palbociclib fueron un 30% y 35% más elevados, respectivamente, en los sujetos japoneses que en los sujetos no asiáticos tras una única dosis oral. Sin embargo, este hallazgo no se repitió de manera sistemática en los estudios posteriores llevados a cabo en pacientes japonesas o asiáticas con cáncer de mama tras múltiples dosis. Según un análisis de los datos farmacocinéticos, de seguridad y eficacia acumulados de todas las poblaciones asiáticas y no asiáticas, no se considera necesario un ajuste de dosis en base a la raza asiática.

Contenido de la cápsula

Celulosa microcristalina

Lactosa monohidrato

Almidón glicolato de sodio tipo A

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión

Shellac

Dióxido de titanio (E171)

Hidróxido de amonio (solución 28%)

Propilenglicol

Simeticona

No procede.

4 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster de PVC/PCTFE/PVC/Al que contiene 7cápsulas duras (una cápsula por alvéolo). Cada envase contiene 21cápsulas duras (3blísteres por envase) o 63cápsulas duras (9blísteres por envase).

Frasco de HDPE con cierre de PP que contiene 21cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.