La administración de daunorubicina, sola o en combinación con otros fármacos antineoplásicos, está indicada para inducir la remisión de la leucemia mieloide aguda y la leucemia linfoide aguda.

Daunorubicina, como parte de un tratamiento en combinación, está indicada en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y de la leucemia linfoide aguda en niños.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente y con frecuencia durante el tratamiento (ver sección 4.4).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Hipersensibilidad a otras antraciclinas o antracenodionas.
• Mielosupresión persistente.
• Infecciones graves.
• Deterioro grave de la función hepática [Child-Pugh grado C (puntuación total 10-15)] o renal (GFR <10ml/min o creatinina sérica >7,9mg/dl).
• Insuficiencia cardiaca.
• Infarto de miocardio reciente.
• Arritmias graves.
• Tratamientos anteriores con dosis acumulativas máximas de daunorubicina (500-600 mg/m2en adultos, 300 mg/m2en niños de 2 años o mayores, 10 mg/kg de peso en niños menores de dos años) u otras antraciclinas cardiotóxicas. En estos casos, aumenta notablemente el riesgo de daño cardiaco amenazante para la vida (ver sección 4.4).
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

Advertencias especiales

Durante la manipulación de daunorubicina se deberá evitar el contacto con la piel y mucosas. Debido al potencial mutagénico y carcinogénico de daunorubicina, médicos y enfermeras deberán incrementar las medidas de seguridad durante la manipulación del medicamento. Se recomienda también especial precaución, en caso de contacto con heces y vómitos de los pacientes, ya que pueden contener daunorubicina o un metabolito activo. Las mujeres embarazadas del personal sanitario no deben estar en contacto con citostáticos. 

Precauciones de uso

La administración de daunorubicina deberá ser realizada bajo la supervisión de médicos con experiencia en la utilización de terapia citotóxica.

Antes de comenzar el tratamiento con daunorubicina, los pacientes deberán recuperarse de los efectos tóxicos agudos causados por un tratamiento citotóxico anterior (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas). Además, los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente y con frecuencia durante el tratamiento (ver sección 4.4).

El comienzo del tratamiento con daunorubicina requiere una estrecha vigilancia del paciente y de sus valores analíticos. Por tanto, se recomienda hospitalizar a los pacientes al menos durante la primera fase del tratamiento.

Se deben realizar recuentos de células sanguíneas y pruebas de función hepática y renal antes de cada tratamiento con daunorubicina.

Durante el tratamiento con daunorubicina, se deberá tener especial cuidado en pacientes que han recibido, están recibiendo o van a recibir radioterapia, ya que aumenta el riesgo de reacciones locales en el área radiada (reacción de recuerdo de la radiación). La radioterapia previa del área mediastínica, aumenta la cardiotoxicidad de daunorubicina.

La pancitopenia grave o leuco/trombocitopenia aislada son contraindicaciones relacionadas con el medicamento. Otras contraindicaciones relacionadas son arritmias cardiacas graves, en particular taquicardias ventriculares, o arritmias con efectos hemodinámicos relevantes e insuficiencia cardiaca clínicamente manifiesta (incluido en los antecedentes del paciente), infarto de miocardio, graves alteraciones renales y hepáticas, embarazo y un mal estado general del paciente. El médico valorará la relación beneficio riesgo y decidirá el tratamiento en cada caso individual.

Tras la administración de daunorubicina y debido a su efecto inmunosupresor, infecciones no controladas especialmente de origen vírico (Herpes zoster), pueden exacerbarse y resultar amenazantes para la vida.

Sistema hematopoyético

Es necesario realizar una evaluación de la respuesta basada en el estado de celularidad de la médula ósea a fin de orientar el tratamiento con daunorubicina. En todos los pacientes tras la administración de una dosis terapéutica de daunorubicina aparece mielosupresión. La depresión de la médula ósea reversible es dosis dependiente y aparece principalmente, leucopenia, granulocitopenia (neutropenia) y trombocitopenia. La anemia aparece más raramente. El nivel más bajo aparece entre los días 8 y 10 tras el inicio del tratamiento, pero generalmente entre la segunda y tercera semana después de la administración de la última inyección, los recuentos de células retornan a los valores previos al tratamiento.

Con el fin de evitar complicaciones derivadas de la mielotoxicidad, se deberán monitorizar estrechamente los perfiles hematológicos antes y durante cada ciclo de tratamiento, prestando especial atención a los recuentos de leucocitos, granulocitos, plaquetas y eritrocitos. Las consecuencias clínicas de una mielosupresión grave, que incluso podrían conducir a la muerte, incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia e hipoxia tisular. Se debe garantizar un tratamiento rápido y efectivo, en caso de producirse una infección grave y/o un episodio hemorrágico. La mielosupresión puede requerir tratamiento de soporte intensivo.

Leucemia secundaria

Se ha notificado la aparición de leucemia secundaria, con o sin una fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo daunorubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando tales fármacos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o en combinación con radioterapia, cuando los pacientes anteriormente han sido tratados intensamente con fármacos citotóxicos o cuando las dosis de las antraciclinas se han escalado. El periodo de latencia de estas leucemias puede ser de 1 a 3 años.

Cardiotoxicidad

La cardiotoxicidad es uno de los riesgos más importantes del tratamiento con daunorubicina, que puede manifestarse de dos formas, bien por acontecimientos tempranos (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados).

• Efectos agudos: no dependientes de la dosis, se manifiestan por arritmias supraventriculares (taquicardia sinusal, contracciones ventriculares prematuras y bloqueo auriculoventricular) y/o anormalidades electrocardiográficas no específicas (alteraciones en la onda ST-T, bajo voltaje del complejo QRS, ondas T). Se han notificado también casos de angina de pecho, infarto de miocardio, fibrosis endomiocárdica y pericarditis/miocarditis. Estos efectos no anticipan generalmente el desarrollo posterior de un acontecimiento cardiotóxico retardado, rara vez tienen importancia clínica y generalmente no se toman en consideración para interrumpir el tratamiento con daunorubicina.

• Efectos retardados: especialmente tras la administración de dosis acumulativas de daunorubicina, se puede desarrollar cardiomiopatía congestiva que puede aparecer algunas veces durante el tratamiento y también aparece frecuentemente varios meses o años después de completar el tratamiento, manifestándose clínicamente con insuficiencia cardiaca global que ocasionalmente puede conducir a la muerte por insuficiencia cardiaca aguda. La aparición de una cardiomiopatía retardada se manifiesta por una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva tales como disnea, edema pulmonar, edema periférico, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La gravedad y frecuencia de estos efectos adversos dependen de la dosis acumulativa de daunorubicina y representan la toxicidad limitante del fármaco.

Deberá evaluarse la función cardiaca antes de que los pacientes se sometan al tratamiento con daunorubicina y deberá vigilarse a lo largo del tratamiento y después de finalizarlo, para identificar lo antes posible el riesgo de complicaciones cardiacas. El riesgo puede reducirse mediante un seguimiento regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante el tratamiento, interrumpiendo enseguida la administración de daunorubicina al primer signo de función alterada. El método cuantitativo apropiado para evaluar repetidamente la función cardiaca (evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) incluye una gammagrafía con adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiografía.

Se recomienda realizar una evaluación de la función cardiaca previo al tratamiento mediante un electrocardiograma y o bien una MUGA o bien una ecocardiografía, especialmente en pacientes con mayor riesgo de cardiotoxicidad. Deberán realizarse determinaciones repetidas, por MUGA o por ecocardiografía, de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, particularmente cuando se administren elevadas dosis acumulativas de antraciclinas. La técnica usada para la evaluación deberá concordar a lo largo del seguimiento.

El riesgo de que se desarrolle una insuficiencia cardiaca congestiva aumenta – en ausencia de otros factores de riesgo cardiacos – cuando la dosis acumulativa total de daunorubicina supera los 550 mg/m2 en adultos, 300 mg/m2 en niños de más de 2 años de edad o los 10 mg/kg en niños menores de 2 años de edad.

Los factores de riesgo de toxicidad cardiaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante del área pericárdica/mediastínica, tratamiento anterior con otras antraciclinas o antracenodionas y uso concomitante de fármacos con capacidad para suprimir la contractilidad cardiaca u otros fármacos cardiotóxicos (por ejemplo trastuzumab). Las antraciclinas, incluyendo daunorubicina, no deberían administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que se realice un cuidadoso seguimiento de la función cardiaca del paciente. En pacientes que reciban antraciclinas tras el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente de vida media prolongada como trastuzumab (vida media variable; período de lavado de hasta 7 meses), puede aumentar el riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. Por lo tanto, se recomienda evitar el tratamiento con antraciclinas hasta que la exposición a los agentes cardiotóxicos anteriores sea insignificante. Si esto no es posible, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente. En estas condiciones dosis acumulativas de 400 mg/m2 en adultos solamente deberían superarse con extrema precaución.

Trastuzumab puede permanecer en sangre hasta 7 meses tras la finalización del tratamiento, en base al análisis farmacocinético poblacional de todos los datos disponibles. Por ello cuando sea posible, las antraciclinas no deben ser administradas hasta 7 meses después de la finalización del tratamiento con trastuzumab. En el caso de que se administrara este tratamiento antes de dicho periodo, se recomienda monitorizar cuidadosamente la función cardiaca del paciente.

Es mayor la susceptibilidad a la toxicidad cardiaca en pacientes ancianos, pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca o hipertensión arterial manifiesta, irradiación torácica y en los niños. Bajo estas condiciones, no debe superarse en adultos una dosis total acumulativa de 400 mg/m2. Debido al riesgo aumentado de daño cardiaco en niños y adolescentes, se recomienda realizar un seguimiento a largo plazo de la función cardiaca.

Varios estudios a largo plazo en niños, sugieren que tras el tratamiento con antraciclinas pueden aparecer cardiomiopatías congestivas, con un período de latencia y un curso progresivo de muchos años. En comparación con los adultos, dosis acumulativas totales más bajas en niños, probablemente conduzcan a una disfunción cardiaca clínicamente relevante. Se han descrito los efectos adversos cardiotóxicos a largo plazo del tratamiento con doxorubicina y daunorubicina en 201 niños. Los pacientes recibieron una dosis acumulativa total de doxorubicina y/o daunorubicina de entre 200 y 1.275 mg/m2 (mediana de 450 mg/m2) y algunos de ellos recibieron también radiación. En este estudio se asumió que la cardiotoxicidad de doxorubicina era comparable a la de daunorubicina. Se observó una alteración de la función de bombeo del corazón si la fracción de acortamiento en el ecocardiograma era <29% o la fracción de eyección en el ventriculograma con radionúclidos era <50% o se observaba un descenso tras un ejercicio físico. La incidencia de la alteración de la función cardiaca fue del 11% cuando la dosis acumulativa de antraciclinas era inferior a 400 mg/m2, del 28% con dosis de entre 400 mg y 599 mg/m2, del 47% con dosis de entre 600 y 799 mg/m2 y del 100% en siete pacientes que habían recibido más de 800 mg/m2. El tratamiento con radiación adicional, aumentó la incidencia de disfunción cardiaca en cada uno de los intervalos de dosis. De los 201 niños revisados, 9 tuvieron adicionalmente, síntomas cardiacos tales como insuficiencia cardiaca, alteraciones de la conducción y arritmias. En 4 de los 9 niños afectados, los síntomas aparecieron por primera vez de 12 a 18 años después de la finalización de la quimioterapia.

Es probable que la toxicidad de daunorubicina y de otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva.

Función hepática

La principal vía de eliminación de daunorubicina es hepática y su excreción se realiza vía biliar. Con el fin de evitar complicaciones, se recomienda evaluar la función hepática antes de comenzar el tratamiento con daunorubicina. Se deberá evaluar la bilirrubina total en suero, antes y durante el tratamiento con daunorubicina. Los pacientes con bilirrubina elevada pueden tener un aclaramiento más lento del fármaco, con un aumento de la toxicidad general. En estos pacientes con alteración de la función hepática, se requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2) basado en los niveles de bilirrubina en suero. Los pacientes con alteración hepática grave no deben recibir daunorubicina (ver sección 4.3).

Función renal

Una alteración de la función renal puede inducir un aumento de la toxicidad. Se deberá evaluar la función renal antes de comenzar el tratamiento. Se recomienda reducir la dosis en los pacientes con función renal alterada (ver secciones 4.2 y 4.3).

Como consecuencia de la muerte masiva de las células leucémicas, daunorubicina puede inducir hiperuricemia y nefropatía por ácido úrico, junto con una posible alteración de la función renal, especialmente cuando el recuento de glóbulos blancos antes del tratamiento es elevado. El alcance del daño producido depende de la masa total del tumor. Por lo anteriormente expuesto, la administración profiláctica de alopurinol es necesaria en el tratamiento de la leucemia aguda (primer ciclo) con el fin de evitar el daño tubular acompañado de insuficiencia renal. Además, podría desarrollarse un síndrome nefrótico.

Síndrome de lisis tumoral.

Daunorubicina puede inducir hiperuricemia, como consecuencia de un extenso catabolismo purínico que acompaña a una rápida lisis de las células neoplásicas producida por el fármaco (síndrome de lisis tumoral). Deberán evaluarse los niveles de ácido úrico en sangre así como los de potasio, fosfato de calcio y creatinina, después del tratamiento inicial. Hidratar, alcalinizar la orina y llevar a cabo una profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia, puede reducir al mínimo las potenciales complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Trastornos inmunológicos

Como consecuencia de la inmunosupresión producida por daunorubicina, se ve aumentada la susceptibilidad a desarrollar infecciones. La administración de vacunas de virus vivos o atenuados en pacientes inmunocomprometidos por el uso de agentes quimioterápicos incluyendo daunorubicina, puede provocar infecciones graves o mortales. En pacientes en tratamiento con daunorubicina, no se deben administrar vacunas de virus vivos. Se podrán administrar vacunas muertas o inactivadas aunque la respuesta a dichas vacunas puede verse disminuida.

Trastornos gastrointestinales

Daunorubicina puede causar náuseas y vómitos. Las náuseas y vómitos intensos pueden producir deshidratación. Las náuseas y vómitos pueden prevenirse o aliviarse administrando una terapia antiemética apropiada.

Puede aparecer mucositis (principalmente estomatitis, menos frecuentemente esofagitis) en pacientes que reciben tratamiento con daunorubicina. La mucositis/estomatitis generalmente aparece poco después de la administración y, si es importante, en unos días puede progresar a ulceraciones en la mucosa. La mayoría de los pacientes se recupera de este acontecimiento adverso hacia la tercera semana de tratamiento.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Puede aparecer flebitis local, tromboflebitis, y/o esclerosis venosa/fleboesclerosis, especialmente si daunorubicina es administrada en un vaso pequeño o inyecciones repetidas en la misma vena. El seguimiento de los procedimientos de administración recomendados puede reducir al mínimo el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el lugar de la inyección (ver sección 4.2).

Extravasación

Una extravasación de daunoblastina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones tisulares importantes (celulitis grave, ulceración dolorosa) y necrosis tisular. Algunos casos pueden requerir cirugía. Puede producirse daño tisular irreversible. En caso de aparición de signos o síntomas derivados de la administración paravenosa de daunorubicina, la perfusión del fármaco deberá interrumpirse inmediatamente (ver sección 4.9).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Alopecia

Con las dosis completas de daunorubicina casi siempre se produce alopecia completa, incluyendo el crecimiento del pelo de la barba y del cuero cabelludo, el vello axilar y púbico. Este efecto secundario puede causar angustia a los pacientes pero generalmente es reversible volviendo a crecer el pelo, lo que usualmente tiene lugar entre los dos y tres meses desde la finalización del tratamiento.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

La daunorubicina puede causar genotoxicidad e inhibir la fertilidad. Puede aparecer amenorrea y azoospermia. La gravedad es dosis dependiente. Se pueden producir trastornos de la fertilidad irreversibles.

Se requiere un método anticonceptivo efectivo tanto para pacientes masculinos como femeninos durante el tratamiento y durante un periodo posterior al tratamiento con daunorubicina. Se debe recomendar a los pacientes que deseen tener hijos después de finalizar el tratamiento que obtengan asesoramiento genético sobre si es adecuado y está disponible (ver las secciones 4.6 y 5.3).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR):

Se han notificado casos de SEPR con daunorubicina cuando se utiliza en combinación con quimioterapia. SEPR es un trastorno neurológico que se puede manifestar con cefalea, convulsiones, letargia, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos.

Puede haber hipertensión de leve a grave. Para confirmar el diagnóstico de SEPR es necesario realizar una resonancia magnética. En pacientes con SEPR, se debe considerar la interrupción del tratamiento con daunorubicina.

Daunoblastina contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml de solución reconstituida; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Daunorubicina se utiliza principalmente en combinación con otros fármacos citotóxicos. Puede producirse toxicidad aditiva especialmente con referencia a efectos en la médula ósea/hematológicos y gastrointestinales (ver sección 4.4). El uso concomitante de daunorubicina con otros fármacos cardiotóxicos o radioterapia en el área mediastínica, aumenta la cardiotoxicidad de daunorubicina. Asimismo, el uso concomitante de otros compuestos con acción sobre el corazón (por ejemplo, los bloqueantes de los canales del calcio) requiere un seguimiento de la función cardiaca a lo largo del tratamiento. Si los pacientes son tratados o han sido tratados con fármacos con acción sobre la médula ósea (por ejemplo, citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados de la amidopirina y agentes antirretrovirales) se deberá considerar la posibilidad de que aparezcan importantes alteraciones hematopoyéticas. La dosis de daunorubicina debe ser modificada en caso de que fuera requerido. Si se combina con otros citostáticos (por ejemplo, citarabina, ciclofosfamida), los efectos tóxicos del tratamiento con daunorubicina pueden verse potenciados.

La daunorubicina se metaboliza principalmente en hígado; el uso concomitante de fármacos que afecten a la función hepática, puede influir también en el metabolismo o en la farmacocinética de daunorubicina y como consecuencia afectar la eficacia y/o la toxicidad. La administración concomitante de daunorubicina con medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede producir una alteración del metabolismo hepático y/o de la excreción biliar de daunorubicina, que conduciría a un aumento de la toxicidad del medicamento que puede dar lugar a una potenciación de los efectos adversos. Cuando se administra daunorubicina concomitantemente con otros citostáticos, aumenta el riesgo de efectos adversos gastrointestinales. Los medicamentos que produzcan un retraso en la excreción del ácido úrico (por ejemplo, sulfonamidas y algunos diuréticos), pueden causar hiperuricemia potenciada con el uso concomitante con daunorubicina.

Se deberá considerar de manera general que la ingesta y la absorción de fármacos por vía oral puede verse afectada de forma importante por la mucositis oral y gastrointestinal, que ocurre frecuentemente debido al tratamiento intensivo con quimioterapia conteniendo daunorubicina.

En pacientes trombocitopénicos, cuando se administre daunorubicina concomitantemente con antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico), se deberá prever un aumento adicional del riesgo de padecer hemorragias.

No se deben administrar vacunas de virus vivos durante el tratamiento con daunorubicina (ver sección 4.4).

(Ver sección 5.3).

Daunorubicina puede causar episodios de náuseas y vómitos que en algunos casos puede alterar la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No existen informes específicos relativos al efecto del tratamiento con daunorubicina sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Las reacciones adversas se han combinado en una única tabla y se han ordenado siguiendo la convención de MedDRA para su clasificación por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido como: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a ? 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a ? 1/100), raras (? 1/10.000 a ? 1/1.000), muy raras (? 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso Humano: https://www.notificaram.es/.

Sobredosificación e intoxicación

Dosis únicas muy altas de daunorubicina pueden causar degeneración miocárdica aguda en 24 horas y mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia) en 10-14 días y efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis).

Se han notificado casos de daño cardiaco, meses después de una sobredosis con antraciclinas.

Tratamiento de la intoxicación

No se conoce un antídoto específico. En el caso de debilidad miocárdica se deberá consultar con un cardiólogo e interrumpir el tratamiento con daunorubicina. En presencia de una marcada mielosupresión se deberá administrar el tratamiento de soporte adecuado que dependerá del tipo de afectación del sistema hematopoyético, por ejemplo transferir al paciente a un cuarto aséptico o transfusiones de los elementos sanguíneos necesarios.

Extravasación

Una inyección paravenosa puede provocar necrosis local y tromboflebitis. La sensación de quemazón en la región de la administración indica administración paravenosa del fármaco

Tratamiento de la extravasación

Si ocurriera extravasación del fármaco, se deberá interrumpir inmediatamente la perfusión o inyección del mismo. Inicialmente se dejará la aguja en el lugar de la administración y se extraerá después, tras una breve aspiración. Se recomienda la aplicación local de dimetilsulfóxido al 99% (DMSO 99%) en un área equivalente a dos veces el área afectada (4 gotas por cada 10 cm2 de superficie cutánea) y se habrá de repetir tres veces al día, durante al menos 14 días. Si es necesario se habrá de considerar el desbridamiento del área afectada. Debido a los mecanismos antagónicos que se producen, el enfriamiento del área afectada, por ejemplo para reducir el dolor, debe realizarse tras la aplicación de DMSO (vasoconstricción versus vasodilatación). Otras medidas descritas en la literatura son cuestionadas y no aportan un claro beneficio.