LIVMARLI 9,5 MG / ML SOLUZIONE ORALE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - LIVMARLI 9,5 MG
Livmarli è indicato per il trattamento di:
-
Prurito colestatico in pazienti affetti da sindrome di Alagille (ALGS) di età pari e superiore a 2 mesi,
-
Colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) in pazienti di età pari e superiore a 3 mesi.
Il trattamento con Livmarli deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattie epatiche colestatiche. Tutte le dosi espresse in base al peso corporeo del paziente fanno riferimento a maralixibat base.
Sindrome di Alagille (ALGS)
La dose target raccomandata è di 380 μg/kg una volta al giorno. La dose iniziale è di 190 μg/kg
una volta al giorno, e deve essere aumentata a 380 μg/kg una volta al giorno dopo una settimana. La Tabella 1 riporta la dose, espressa in mL di soluzione, da somministrare per ciascun intervallo di peso corporeo. In caso di scarsa tollerabilità, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose da 380 μg/kg/giorno a 190 μg/kg/giorno, o l’interruzione del trattamento. Se tollerato, potrà essere tentato un nuovo aumento alla dose prevista. Il volume della dose massima giornaliera raccomandata per i pazienti di peso superiore a 70 kg è di 3 mL (28,5 mg).
Tabella 1: Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale - Volume della dose singola in base al peso del paziente: ALGS
| Peso del paziente (kg) | Dal giorno 1 al giorno 7 (190 µg/kg una volta al giorno) | Dal giorno 8 in avanti (380 µg/kg una volta al giorno) | ||
| Soluzione da 9,5 mg/mL: Volume della singolasomministrazione giornaliera(mL) | Dimensione della siringa per somministrazione orale (mL) | Soluzione da 9,5 mg/mL: Volume della singolasomministrazione giornaliera(mL) | Dimensione della siringa per somministrazione orale (mL) | |
| 5-6 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 7-9 | 0,15 | 0,3 | ||
| 10-12 | 0,2 | 0,45 | ||
| 13-15 | 0,3 | 0,6 | 1 | |
| 16-19 | 0,35 | 0,7 | ||
| 20-24 | 0,45 | 0,9 | ||
| 25-29 | 0,5 | 1 | ||
| 30-34 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 35-39 | 0,7 | 1,5 | ||
| 40-49 | 0,9 | 1,75 | ||
| 50-59 | 1 | 2,25 | ||
| 60-69 | 1,25 | 3 | 2,5 | |
| 70 o superiore | 1,5 | 3 | ||
Colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC)
La dose iniziale è di 285 μg/kg una volta al giorno (QD) e può essere aumentata a 285 μg/kg due volte al giorno (BID, mattina e sera) dopo 1‑2 settimane. Dopo 1‑2 settimane, se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata a 570 μg/kg due volte al giorno, se tollerata. La Tabella 2 riporta la dose, espressa in mL di soluzione, da somministrare per ciascun intervallo di peso corporeo. In caso di scarsa tollerabilità, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Se tollerato, potrà essere tentato un nuovo aumento alla dose prevista. Il volume della dose massima giornaliera raccomandata per i pazienti di peso superiore a 50 kg è di 6 mL (57 mg).
Tabella 2: Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale - Volume della dose singola in base al peso del paziente: PFIC
| Peso del paziente (kg) | 285 µg/kg(una volta al giorno, titolata a due volte al giorno) | 570 µg/kg(due volte al giorno, se tollerata) | ||
| Soluzione da 9,5 mg/mL: Volume della somministrazioneQD o BID (mL) | Dimensione della siringa per somministrazione orale (mL) | Soluzione da 9,5 mg/mL:Volume della somministrazione BID (mL) | Dimensione della siringa per somministrazione orale (mL) | |
| 3 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 4 | 0,1 | 0,25 | ||
| 5 | 0,15 | 0,3 | ||
| 6‑7 | 0,2 | 0,4 | ||
| 8‑9 | 0,25 | 0,5 | ||
| Peso del paziente (kg) | 285 µg/kg(una volta al giorno, titolata a due volte al giorno) | 570 µg/kg(due volte al giorno, se tollerata) | ||
| Soluzione da 9,5 mg/mL: Volume della somministrazioneQD o BID (mL) | Dimensione della siringa per somministrazione orale (mL) | Soluzione da 9,5 mg/mL:Volume dellasomministrazione BID (mL) | Dimensione della siringa per somministrazione orale (mL) | |
| 10‑12 | 0,35 | 0,6 | 1 | |
| 13‑15 | 0,4 | 0,8 | ||
| 16‑19 | 0,5 | 1 | ||
| 20‑24 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 25‑29 | 0,8 | 1,5 | ||
| 30‑34 | 0,9 | 2 | ||
| 35‑39 | 1,25 | 3 | 2,25 | |
| 40‑49 | 1,25 | 2,75 | ||
| 50‑59 | 1,5 | 3 | ||
| 60‑69 | 2 | 3 | ||
| 70‑79 | 2,25 | 3 | ||
| 80 o superiore | 2,5 | 3 | ||
Un trattamento alternativo deve essere preso in considerazione nei pazienti per i quali non può essere stabilito alcun beneficio dopo 3 mesi di trattamento quotidiano continuo con maralixibat.
Dosi mancate
Se una dose viene dimenticata, la dose deve essere saltata, e il regime posologico originale deve essere ripreso con l’assunzione successiva programmata.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
Maralixibat non è stato studiato in pazienti con compromissione renale o affetti da malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) con necessità di emodialisi. Le concentrazioni plasmatiche di maralixibat sono minime e l’escrezione renale è trascurabile (vedere paragrafo 5.2).
ALGS: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
PFIC: la dose massima raccomandata di Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CrCl compresa tra ≥30 e < 60 mL/min) è di 285 μg/kg BID, a causa del contenuto di glicole propilenico. Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale non deve essere usato in pazienti con PFIC e compromissione renale grave (clearance della creatinina CrCl < 30 mL/min, vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Compromissione epatica
Maralixibat non è stato sufficientemente studiato in pazienti con compromissione epatica.
ALGS: poiché l’assorbimento di maralixibat è minimo, nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Si raccomanda, tuttavia, un attento monitoraggio nei pazienti affetti da malattia epatica allo stadio terminale o in progressione verso lo scompenso.
PFIC: la dose massima raccomandata di Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale nei pazienti con compromissione epatica moderata è di 285 μg/kg BID, a causa del contenuto di glicole propilenico. Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale non deve essere usato in pazienti con PFIC e compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Livmarli nei bambini di età inferiore a 2 mesi nell’ALGS o di età inferiore
a 3 mesi nella PFIC non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei
paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, e non è possibile formulare raccomandazioni posologiche in queste fasce di età.
ALGS (≥ 2 mesi di età): non è necessario alcun aggiustamento della dose.
PFIC (≥ 3 mesi di età): la dose massima raccomandata di Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale nei pazienti con PFIC di età inferiore a 5 anni è di 285 μg/kg BID, a causa del contenuto di glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).
Occorre prestare particolare attenzione a calcolare accuratamente la dose di Livmarli (prendendo in considerazione i diversi dosaggi, le diverse dimensioni delle siringhe per somministrazione orale e le raccomandazioni variabili per il dosaggio) e a comunicare chiaramente le istruzioni di dosaggio a pazienti e caregiver al fine di ridurre al minimo il rischio di errori di dosaggio e sovradosaggio.
Modo di somministrazione
Livmarli va somministrato per via orale dal paziente o da un caregiver, utilizzando una siringa per somministrazione orale, prima (fino a 30 minuti) o insieme a un pasto, la mattina per la somministrazione una volta al giorno, oppure la mattina e la sera per la somministrazione due volte al giorno.
L’utilizzo di Livmarli soluzione orale miscelato direttamente con cibi o bevande prima della somministrazione non è stato studiato e deve essere evitato.
Con ogni flacone di Livmarli vengono fornite siringhe per somministrazione orale di tre diverse dimensioni (0,5 mL, 1 mL e 3 mL). Le Tabelle 1 e 2 riportano la dimensione corretta della siringa per somministrazione orale per ciascun intervallo di peso corporeo.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con PFIC e compromissione epatica e/o renale grave, trattati con Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale, a causa del potenziale rischio di tossicità associata all’eccipiente glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).
Maralixibat agisce inibendo il trasportatore ileale degli acidi biliari ileali (ileal bile acid transporter, IBAT) e interrompendo la circolazione enteroepatica degli acidi biliari. Patologie, medicinali o interventi chirurgici che compromettono la motilità gastrointestinale o la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, compreso il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari, possono quindi ridurre l’efficacia di maralixibat.
Per questo motivo, non ci si attende che i pazienti con PFIC2 che manifestano la completa assenza o mancanza di funzionalità della proteina di pompa di efflusso dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP) (ossia i pazienti con sottotipo BSEP3 di PFIC2) rispondano a maralixibat.
È stata segnalata diarrea come reazione avversa molto comune all’assunzione di maralixibat (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può comportare disidratazione. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per assicurare un’adeguata idratazione durante gli episodi di diarrea.
Pazienti con diarrea cronica che necessitavano di liquidi per via endovenosa o di supporto nutrizionale non sono stati valutati in studi clinici.
In alcuni pazienti trattati con maralixibat sono stati evidenziati aumenti di ALT e AST (paragrafo 4.8). Le prove di funzionalità epatica devono essere monitorate nei pazienti prima dell’inizio e durante il trattamento con maralixibat.
Per tutti i pazienti si raccomanda la valutazione dei valori delle vitamine liposolubili (vitamine A, D, E) e del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio, INR) prima di iniziare
l’assunzione di Livmarli, con monitoraggio secondo la pratica clinica standard. Qualora sia
diagnosticata una carenza di vitamine liposolubili, deve essere prescritta una terapia di integrazione,
I pazienti con PFIC e ridotta capacità di metabolizzazione e/o escrezione del glicole propilenico (ad es. quelli con compromissione epatica e/o renale, pazienti di età < 5 anni) sono a rischio aumentato di sviluppare tossicità da glicole propilenico quando trattati con dosi elevate di Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale. In questi pazienti si raccomanda una riduzione della dose di Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4 “Glicole propilenico e potenziale rischio di tossicità”); i pazienti con PFIC e compromissione epatica e/o renale grave non devono essere trattati con Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale (vedere paragrafo 4.3).
Eccipienti con effetti noti
Glicole propilenico e potenziale rischio di tossicità
Questo medicinale contiene 364,5 mg di glicole propilenico (E1520) per mL di soluzione orale.
ALGS: la somministrazione di 380 μg/kg QD di Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale comporta
un’esposizione fino a 17 mg/kg/giorno di glicole propilenico.
PFIC: la somministrazione di 285 μg/kg BID di Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale comporta un’esposizione fino a 26 mg/kg/giorno di glicole propilenico e la somministrazione di 570 μg/kg BID di Livmarli 9,5 mg/mL soluzione orale comporta un’esposizione fino a 50 mg/kg/giorno di glicole propilenico.
Nel valutare il potenziale rischio di tossicità da glicole propilenico, si deve tener conto delle quantità totali di glicole propilenico presenti in tutti i medicinali e gli integratori alimentari, compreso Livmarli soluzione orale, specialmente nei pazienti con limitata capacità di metabolizzazione o escrezione del glicole propilenico (ad es. pazienti di età inferiore a 5 anni o quelli con funzionalità renale o epatica ridotta) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La co‑somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può aumentare il rischio di tossicità da glicole propilenico.
Gli eventi avversi correlati alla potenziale tossicità da glicole propilenico includono, ad es.: iperosmolalità (con o senza acidosi lattica), disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta; cardiotossicità (aritmia, ipotensione); depressione del sistema nervoso centrale (depressione, coma, convulsioni), depressione respiratoria, dispnea; disfunzione epatica; reazione emolitica (emolisi intravascolare) ed emoglobinuria; o disfunzione multiorgano. I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di una possibile tossicità da glicole propilenico.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Sulla base di studi in vitro, maralixibat è un inibitore di OATP2B1. Non può essere esclusa una riduzione dell’assorbimento orale dei substrati di OATP2B1 (ad es. fluvastatina o rosuvastatina) a causa dell’inibizione di OATP2B1 nel tratto gastrointestinale. Valutare l’eventualità di monitorare gli effetti dei substrati di OATP2B1 secondo necessità.
Sulla base di studi in vitro, maralixibat è anche un inibitore del citocromo CYP3A4. Non è quindi possibile escludere un aumento dei livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 (ad es. midazolam, simvastatina), e si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tali composti.
In quanto inibitore dell’assorbimento degli acidi biliari, maralixibat non è stato interamente valutato in termini di potenziale di interazione con l’acido biliare acido ursodesossicolico (UDCA).
Maralixibat viene assorbito in minima parte, non viene significativamente metabolizzato, e non è un substrato dei trasportatori dei principi attivi; pertanto, altri medicinali somministrati in concomitanza non sono noti influire sulla distribuzione di maralixibat.
Maralixibat non ha effetti noti di inibizione o induzione di altri citocromi P450 nei pazienti; pertanto, non si prevede che maralixibat sia in grado di influenzare la distribuzione di altri medicinali somministrati in concomitanza attraverso tali meccanismi.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di maralixibat in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si ritiene che maralixibat possa causare effetti sul feto durante la gravidanza, dal momento che l’esposizione sistemica a maralixibat è trascurabile. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Livmarli durante la gravidanza.
Allattamento
Non si ritiene che maralixibat possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l’esposizione sistemica a maralixibat di donne che allattano è trascurabile. A causa del contenuto di glicole propilenico, a scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Livmarli soluzione orale durante l’allattamento.
Fertilità
Non ci sono dati clinici sugli effetti di maralixibat sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità o la riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Livmarli non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Nel corso di studi clinici in cieco e in aperto sono stati trattati con maralixibat oltre 280 pazienti con malattie epatiche colestatiche di età compresa tra 1 mese e 24 anni, tra cui 94 pazienti con ALGS trattati fino a 5 anni e 134 pazienti con PFIC trattati fino a 7 anni.
Il profilo di sicurezza di maralixibat è coerente in tutte le indicazioni e le fasce di età. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nei pazienti con ALGS e PFIC di età superiore a 12 mesi sono state diarrea (rispettivamente 36,0 % e 27,7 %) e dolore addominale (rispettivamente 29,1 % e 6,4 %). La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza nei pazienti con ALGS e PFIC di età inferiore a 12 mesi è stata la diarrea (rispettivamente 20,0 % e 23,5 %).
Tabella delle reazioni avverse
Per l’ALGS, il profilo di sicurezza di maralixibat si basa sull’analisi aggregata dei dati ricavati dalla
revisione di 5 studi clinici condotti in pazienti (n = 86) di età compresa tra 1 e 17 anni (mediana: 5 anni); la durata mediana dell’esposizione è stata di 2,5 anni (intervallo: da 1 giorno a 5,5 anni).
Per la PFIC, il profilo di sicurezza è basato principalmente sull’analisi dei dati in doppio cieco controllati verso placebo dello studio cardine sulla PFIC e dello studio di estensione in aperto (n = 93, di cui 88 pazienti trattati con la dose raccomandata di maralixibat). I pazienti trattati con maralixibat avevano un’età compresa tra 1 e 17 anni (mediana: 4 anni); la durata mediana dell’esposizione è stata
di 83,5 settimane (intervallo: da 1,7 a 177,1 settimane). Ulteriori prove della sicurezza a lungo termine sono state raccolte a una dose di maralixibat più bassa (≥ 266μg/kg/giorno) in uno studio clinico di fase 2 (LUM001‑501) e in uno studio di follow‑up a lungo termine in aperto (MRX‑800; durata totale dell’esposizione fino a 7 anni).
Nella fascia di età inferiore a 12 mesi, 17 pazienti con ALGS e 10 pazienti con PFIC sono stati trattati con le dosi raccomandate di maralixibat (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse ricavate da questa analisi aggregata sono riportate nella Tabella 3.
Le reazioni avverse in pazienti trattati con maralixibat sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Reazioni avverse segnalate in pazienti affetti da ALGS e PFIC
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea |
| Dolore addominale | ||
| Patologie epatobiliari | Comune | AST aumentate e ALT aumentate |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Tutti gli eventi di diarrea osservati sono stati di gravità da lieve a moderata. In 1 paziente con ALGS è stata segnalata una reazione avversa grave di dolore addominale. Nessuna reazione avversa di diarrea o dolore addominale è stata seria. Nella maggior parte dei casi, diarrea e dolore addominale sono insorti nel primo mese di trattamento. Sia per ALGS sia per PFIC, la durata mediana degli episodi di diarrea e dolore addominale è stata inferiore a 1 settimana. Per l’incidenza di diarrea o dolore addominale non è stata osservata una relazione tra la risposta e la dose. In 4 pazienti (4,7 %) con ALGS e 3 pazienti (6,4 %) con PFIC il trattamento è stato sospeso o la dose è stata ridotta a causa di reazioni avverse gastrointestinali e ciò ha comportato un miglioramento o la risoluzione delle reazioni avverse. Un paziente con PFIC (2,1 %) con diarrea lieve ha interrotto il trattamento; per il resto, nessuno dei pazienti ha dovuto interrompere definitivamente il trattamento con Livmarli a causa di reazioni avverse gastrointestinali.
Qualora la diarrea e/o il dolore addominale persistano e non sia possibile identificare un’eziologia differente, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Controllare la disidratazione e istituire tempestivamente un trattamento. In caso di sospensione del trattamento, la somministrazione di Livmarli può riprendere, se tollerata, in seguito al miglioramento della diarrea o del dolore addominale (paragrafo 4.2).
Gli aumenti di ALT e AST, in parte accompagnati da aumenti della bilirubina, sono stati generalmente transitori e di intensità lieve o moderata.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
L’assorbimento di maralixibat nel tratto gastrointestinale è minimo, e il sovradosaggio non dovrebbe determinare elevati livelli plasmatici del principio attivo. Dosi singole fino a 500 mg, circa 18 volte superiori alla dose raccomandata, sono state somministrate ad adulti sani senza conseguenze avverse. Livmarli contiene glicole propilenico; un sovradosaggio potrebbe comportare un sovradosaggio di glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).
In caso di sovradosaggio, devono essere istituite misure generali di supporto e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni e sintomi di tossicità da glicole propilenico (vedere
paragrafo 4.4). In caso di sovradosaggio, il glicole propilenico può essere rimosso dal corpo con la dialisi.
Proprietà farmacologiche - LIVMARLI 9,5 MG
Categoria farmacoterapeutica: terapia biliare ed epatica, altri farmaci per la terapia biliare, codice ATC: A05AX04
Meccanismo d'azione
Maralixibat è un inibitore reversibile, potente e selettivo del trasportatore degli acidi biliare ileali (IBAT), con assorbimento minimo.
Maralixibat agisce localmente nell’ileo distale diminuendo la ricaptazione degli acidi biliari e aumentandone l’eliminazione attraverso il colon, riducendo la concentrazione degli acidi biliari nel siero.
Efficacia clinica nell’ALGS
L’efficacia di maralixibat in pazienti affetti da ALGS è stata valutata nel corso di uno studio della durata di 48 settimane, composto da un periodo di run-in in aperto con il principio attivo della durata di 18 settimane, di un periodo di sospensione randomizzato in doppio cieco della durata di 4 settimane, e di un periodo di estensione in aperto a lungo termine.
Sono stati arruolati 31 pazienti pediatrici affetti da ALGS, con colestasi e prurito. Al momento dell’ingresso nello studio, il 90,3 % dei pazienti seguiva almeno una terapia farmacologica per il trattamento del prurito (il 74,2 % con rifampicina e l’80,6 % con acido ursodesossicolico). Era permesso l’uso concomitante di questi medicinali durante lo studio, ma non erano consentiti aggiustamenti della dose nel corso delle prime 22 settimane. Tutti i pazienti erano affetti da ALGS causata dalla mutazione JAGGED1.
I criteri di esclusione includevano l’interruzione chirurgica della circolazione enteroepatica, storia o presenza di patologie di cui fosse nota l’interferenza con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione dei medicinali, incluso il metabolismo dei sali biliari nell’intestino, e diarrea cronica con necessità di liquidi per via endovenosa o di supporto nutrizionale.
Dopo un periodo iniziale di aumento della dose, della durata di 5 settimane, i pazienti hanno iniziato a ricevere il trattamento in aperto con maralixibat 380 µg/kg una volta al giorno per 13 settimane. Due pazienti hanno interrotto la terapia nel corso di queste prime 18 settimane di trattamento in aperto del periodo di run-in. I 29 pazienti che hanno completato la fase di run-in in aperto sono stati successivamente randomizzati a proseguire il trattamento con maralixibat o placebo (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) nel corso del periodo di sospensione randomizzato in doppio cieco, della durata di 4 settimane, alle settimane 19-22. Tutti i 29 pazienti hanno completato il periodo di sospensione randomizzato in doppio cieco; successivamente, tutti i pazienti hanno ricevuto maralixibat in aperto
alla dose di 380 µg/kg una volta al giorno fino a 48 settimane. I pazienti che avevano ricevuto prima placebo hanno seguito uno schema di aumento della dose simile a quello dell’aumento iniziale.
I pazienti randomizzati avevano un’età mediana di 5 anni (intervallo: 1-15 anni), ed il 66 % era di sesso maschile. I valori medi (deviazione standard [DS]) dei parametri dei test epatici al basale erano i seguenti: livelli degli acidi biliari sierici (sBA) 280 (213) µmol/L, aspartato aminotransferasi (AST) 158 (68) U/L, alanina transaminasi (ALT) 179 (112) U/L, gamma-glutamil transferasi (GGT) 498
(399) U/L, e bilirubina totale (TB) 5,6 (5,4) mg/dL.
Acidi biliari sierici (sBA)
È stata osservata una riduzione media statisticamente significativa (SD) degli sBA rispetto al basale pari a 88 (120) e 96 (166,6) μmol/L alla settimana 18 e alla settimana 48 nei pazienti trattati con maralixibat. Al termine del periodo controllato verso placebo, è stata dimostrata una differenza della media dei minimi quadrati (ES) statisticamente significativa tra maralixibat e placebo in termini di variazione dei livelli di sBA dalla settimana 18 alla settimana 22 (-114 [48,0] µmol/L; p = 0,025). La ripresa del trattamento con maralixibat nel gruppo placebo al termine del periodo di sospensione ha determinato una riduzione dei valori di sBA ai livelli osservati in precedenza con il trattamento con maralixibat (vedere Figura 1).
Periodo di sospensione controllato verso placebo
Settimana BL
N
Variazione rispetto al basale, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX vs PBO dalla settimana 18 alla settimana 22, p = 0,0254
Variazione media (ES) rispetto al basale dei livelli di sBA (µmol/L)
Figura 1: Variazione media (± ES) dal basale alla settimana 48 dei livelli di sBA; tutti i pazienti
MRX = maralixibat; PBO = placebo; ES = errore standard; BL = basale
Prurito
La gravità del prurito è stata valutata nella popolazione complessiva dello studio (n = 31), misurata tramite il punteggio Itch Reported Outcome Observer (ItchRO[Obs]). Il punteggio ItchRO è una scala convalidata con valori compresi tra 0 e 4 (0 = assenza di prurito; 4 = prurito molto grave) che viene compilata dalla persona che si prende cura del paziente, e sulla quale variazioni ≥ 1,0 si sono rivelate clinicamente significative. Sono state misurate le variazioni nella gravità del prurito tra i partecipanti trattati con maralixibat e quelli trattati con placebo nel corso del periodo di sospensione randomizzato nonché le variazioni dal basale alla settimana 18 e alla settimana 48. Il punteggio ItchRO(Obs) medio al basale era di 2,9.
I pazienti trattati con maralixibat hanno mostrato una variazione clinicamente significativa e riduzioni statisticamente significative del punteggio ItchRO(Obs) pari a -1,7 e -1,6 punti rispetto al basale, rispettivamente alla settimana 18 e alla settimana 48.
Nel corso del periodo di sospensione randomizzato e controllato verso placebo, i pazienti trattati con maralixibat hanno mantenuto la riduzione del prurito, mentre nei pazienti del gruppo placebo i punteggi del prurito sono tornati ai livelli basali. La differenza tra maralixibat e placebo della media dei minimi quadrati (ES) del prurito dalla settimana 18 alla settimana 22 (-1,5 [0,3]; IC 95 %: da -2,1 a -0,8; p < 0,0001; vedere Figura 2) è stata statisticamente significativa. Successivamente alla ripresa del trattamento con maralixibat, i pazienti del gruppo placebo hanno riacquistato un miglioramento del prurito alla settimana 28. I pazienti trattati con maralixibat hanno mostrato una riduzione del prurito mantenuta fino a 48 settimane.
Periodo di sospensione controllato verso placebo
Settimana BL
N
Variazione rispetto al basale, ‡ p < 0,0001
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
MRX vs PBO dalla settimana 18 alla settimana 22, p< 0,0001
Variazione media (ES) rispetto al basale del punteggio ItchRO(Obs)
Figure 2: Variazione media su base settimanale del punteggio ItchRO(Obs) di gravità del prurito al mattino, per gruppo di trattamento randomizzato, nel corso del tempo, dal basale alla settimana 48; tutti i pazienti
MRX = maralixibat; PBO = placebo; ES = errore standard; BL = basale
Durante il trattamento con maralixibat sono stati osservati miglioramenti di vario grado del colesterolo e della gravità dello xantoma.
Il meccanismo d’azione di maralixibat per prevenire la ricaptazione degli acidi biliari dovrebbe essere simile in tutte le fasce di età. Le evidenze relative all’efficacia in pazienti di età inferiore a 12 mesi affetti da ALGS sono limitate. In uno studio in aperto a braccio singolo su 8 pazienti di età compresa tra 2 e 10 mesi affetti da ALGS, la variazione del prurito valutata mediante la Clinician Scratch Scale (dove 0=nessuno e 4=mutilazione cutanea, emorragia e cicatrizzazione evidenti) alla settimana 13 è stata pari a (DS; mediana; intervallo) -0,2 (1,91; -1,0; da -3,0 a 3,0) e quella degli sBA è stata pari a (DS; mediana; intervallo) -88,91 µmol/L (113,348; -53,65; da -306,1 to 14.4). Due pazienti hanno presentato un miglioramento sia del prurito che degli sBA.
Efficacia clinica nella PFIC
L’efficacia di maralixibat è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 26 settimane (MRX‑502). Sono stati inclusi novantatré pazienti con diagnosi di PFIC basata sulla documentazione di colestasi intraepatica con prurito persistente, anomalie alle prove di funzionalità epatica e/o evidenza di malattia epatica progressiva di età compresa tra > 12 mesi e < 18 anni. I pazienti sono stati sottoposti a genotipizzazione per la conferma del tipo di PFIC. Il prurito persistente era definito come > 6 mesi con un punteggio medio ItchRO(Obs) maggiore o uguale a 1,5 nelle 4 settimane precedenti il basale.
Sono stati esclusi i pazienti con cirrosi scompensata, storia o presenza di patologie di cui fosse nota
l’interferenza con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione dei medicinali,
incluso il metabolismo dei sali biliari nell’intestino, e diarrea cronica con necessità di liquidi per via endovenosa o di supporto nutrizionale.
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere maralixibat 570 μg/kg (n = 47) o placebo per via orale (n = 46) due volte al giorno per 26 settimane, con un periodo iniziale di aumento della dose della durata di 4‑6 settimane a partire da 142 μg/kg due volte al giorno. Il periodo di 26 settimane dello studio è stato completato dal 92,5 % dei pazienti (44/47 maralixibat e 42/46 placebo), con
7 pazienti che hanno abbandonato lo studio (4 ritiri del consenso, 1 EA di diarrea lieve, 1 trapianto di fegato e 1 progressione della malattia). I pazienti che completavano lo studio cardine erano ritenuti idonei per l’arruolamento in uno studio di estensione in aperto (MRX‑503).
Gli endpoint di efficacia dello studio cardine includevano variazioni nella gravità del prurito, nei livelli degli acidi biliari sierici, nelle prove di funzionalità epatica e nella crescita.
Gli endpoint di efficacia sono stati valutati nei pazienti con risultati alle analisi genetiche coerenti con la presenza di varianti bialleliche causa di PFIC (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC6)
n = 4. Le femmine erano più rappresentate (53,1 %) e l’età media era di 4,6 anni, con un intervallo compreso tra 1 e 15 anni. La maggior parte dei pazienti era in terapia stabile con acido ursodesossicolico (89,9 %) o rifampicina (51,6 %) al basale. I valori medi (deviazione standard [DS]) dei parametri dei test epatici al basale erano i seguenti: livelli degli acidi biliari sierici
263 (143) μmol/L, AST 113 (82) U/L, ALT 107 (87) U/L, TB 69,8 (70,1) mg/dL e bilirubina diretta (DB) 50,6 (52,4) µmol/L. Il valore medio (DS) del punteggio ItchRO(Obs) di gravità del prurito al mattino al basale era di 2,8 (0,87). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda le caratteristiche al basale o i parametri di malattia.
Acidi biliari sierici (sBA)
La variazione media del livello totale degli acidi biliari sierici tra i gruppi di trattamento con maralixibat e placebo dal basale alla media delle settimane 18, 22 e 26 è stata statisticamente significativa, con una variazione media dei minimi quadrati rispetto al placebo pari a ‑160 µmol/L (IC 95 %: da ‑220,8 a ‑100,0) (Figura 3).
Settimana
S
S
S
S
S
S
S
Acidi biliari sierici (μmol/L)
Figura 3: Livelli medi degli acidi biliari sierici osservati nel tempo nella PFIC 1, 2, 3, 4 e 6 (Studio MRX‑502)
BL = basale; S = settimana. Sono visualizzati i valori osservati. Le statistiche riportate rappresentano le medie delle settimane 18, 22 e 26 utilizzando la media ponderata delle 3 singole stime specifiche per visita ottenute da un modello misto per misure ripetute (MMRM) con la variazione rispetto al basale come variabile dipendente ed effetti categoriali fissi di gruppo di trattamento, tipo di PFIC, visita di analisi e interazione trattamento‑visita, nonché le covariate fisse continue di
punteggio al basale e interazione punteggio al basale‑visita. Sono presentati la stima della media dei minimi quadrati e l’intervallo di confidenza al 95 %.
La percentuale di responder per gli acidi biliari sierici è stata del 45,5 % per i partecipanti trattati con maralixibat e del 6,5 % per quelli trattati con placebo, differenza (IC 95 %): 39,0 % (16,5 %, 58,2 %).
I responder per gli acidi biliari sierici erano definiti come partecipanti con un livello medio di
sBA < 102 µmol/L (solo se il livello di sBA al basale era ≥ 102 µmol/L) OPPURE con una riduzione media ≥ 75 % rispetto al basale. Per la determinazione della risposta è stata utilizzata la media degli sBA dei valori delle settimane 18, 22 e 26.
Prurito
Maralixibat ha dimostrato una differenza tra i gruppi di trattamento con maralixibat e placebo in termini di variazione media del punteggio di gravità ItchRO(Obs) al mattino tra il basale e le settimane 15‑26, con una variazione della media dei minimi quadrati rispetto al placebo pari a ‑1 200 (IC 95 %: da ‑1 727 a ‑0,674; Figura 4).
Settimana
S
S
S
S
S
S
Punteggio ItchRO(Obs) osservato
Figura 4: Media settimanale del punteggio giornaliero del prurito del mattino osservato nel tempo nella PFIC 1, 2, 3, 4 e 6 (Studio MRX‑502)
BL = basale; S = settimana. Sono visualizzati i valori osservati. Le statistiche riportate rappresentano le medie delle settimane 15‑18, 19‑22 e 23‑26 utilizzando la media ponderata delle 3 singole stime specifiche per visita ottenute da un modello misto per misure ripetute (MMRM) con la variazione rispetto al basale come variabile dipendente ed effetti categoriali fissi di gruppo di trattamento, tipo di PFIC, visita di analisi e interazione trattamento‑visita, nonché le covariate fisse continue di punteggio al basale e interazione punteggio al basale‑visita. Sono presentati la stima della media dei minimi quadrati e l’intervallo di confidenza al 95 %.
I risultati del confronto dei risultati ItchRO(Obs) tra maralixibat e il placebo sono riportati nella Tabella 4.
Tabella 4: Percentuale di responder per il prurito (Studio MRX‑502)
| Tipo di responder categoria | Maralixibat (n = 33) | Placebo (n = 31) |
| Responder ItchRO(Obs); punteggio medio ≤ 1 OPPURE | ||
| variazione rispetto al basale ≤ ‑1,0 | ||
| Responder (%) | 63,6 | 25,8 |
| Valore p vs differenza rispetto al placebo (IC 95 %) | 0.0023 | 37.8 (11,3; 59,4) |
I valori p del confronto tra i gruppi di trattamento con maralixibat e placebo sono calcolati con l’uso di un test esatto di
Barnard.
Gli intervalli di confidenza esatti al 95 % si basano su statistiche di punteggio.
Le analisi esplorative hanno evidenziato una riduzione (miglioramento) più marcata dei punteggi medi dei disturbi del sonno nel gruppo di trattamento con maralixibat rispetto al placebo. Le analisi esploratorie hanno evidenziato miglioramenti della bilirubina durante il trattamento con maralixibat (Tabella 5). Le anomalie dei livelli di bilirubina totale al basale si sono normalizzati entro la
settimana 26 nel 40 % (10/25) dei pazienti trattati con maralixibat, contro lo 0 % (0/18) di quelli trattati con placebo. Un aumento (miglioramento) più marcato del punteggio z del peso è stato osservato nel gruppo di trattamento con maralixibat rispetto al placebo (variazione della media dei minimi quadrati rispetto al placebo di 0,227 (IC 95 %: da 0,012 a 0,442; Tabella 5)).
Tabella 5: Prove di funzionalità epatica e parametri di crescita per maralixibat vs placebo nel periodo di trattamento di 26 settimane in partecipanti con PFIC nello studio cardine (analisi esploratorie dello Studio MRX‑502).
| Endpoint di efficacia | Placebo (n = 31) | Maralixibat (n = 33) |
| Alanina aminotransferasi (U/L) | ||
| Basale (media [ES]) | 127,3 (18,68) | 87,8 (10,77) |
| Variazione media LS rispetto al BL [ES] alle settimane 18‑26 | ‑7,0 (11,13) | 9,7 (10,36) |
| Variazione media LS vs placebo (IC 95 %) | 16,6 (‑13,31; 46,60) | |
| Aspartato aminotransferasi (U/L) | ||
| Basale (media [ES]) | 129,8 (18,12) | 96,9 (9,57) |
| Variazione media LS rispetto al BL [ES] allesettimane 18‑26 | ‑0,4 (14,91) | 13,6 (14.05) |
| Variazione media LS vs placebo (IC 95 %) | 14,1 (‑26,57; 54,69) | |
| Bilirubina totale (µmol/L) | ||
| Basale (media [ES]) | 69,1 (13,69) | 70,4 (11,32) |
| Variazione media LS rispetto al BL [ES] alle settimane 18‑26 | 15,9 (12,37) | ‑18,3 (11,65) |
| Variazione media LS vs placebo (IC 95 %) | ‑34,3 (‑68,06; ‑0,46) | |
| Bilirubina diretta (µmol/L) | ||
| Basale (media [ES]) | 50,2 (10,28) | 50,9 (8,40) |
| Variazione media LS rispetto al BL [ES] alle settimane 18‑26 | 13,5 (9,52) | ‑12,9 (8,97) |
| Variazione media LS vs placebo (IC 95 %) | ‑26,4 (‑52,46; ‑0,26) | |
| Punteggio z dell’altezza | ||
| Basale (media [ES]) | ‑2,06 (0,27) | ‑2,08 (0,23) |
| Variazione media LS rispetto al BL [ES] allesettimane 18‑26 | ‑0,13 (0,09) | 0,08 (0,09) |
| Variazione media LS vs placebo (IC 95 %) | 0,21 (‑0,04; 0,5) | |
| Punteggio z del peso | ||
| Basale (media [ES]) | ‑1,28 (0,24) | ‑1,75 (0,23) |
| Variazione media LS rispetto al BL [ES] alle settimane 18‑26 | 0,12 (0,08) | 0,35 (0,07) |
| Variazione media LS vs placebo (IC 95 %) | 0,23 (0,01; 0,4) | |
ES = errore standard; LS = minimi quadrati; IC = intervallo di confidenza; BL = basale. I valori al basale sono valori osservati. Le medie LS sono le medie delle settimane 18, 22 e 26 utilizzando la media ponderata delle 3 singole stime specifiche per visita ottenute da un modello misto per misure ripetute (MMRM) con la variazione rispetto al basale come variabile dipendente ed effetti categoriali fissi di gruppo di trattamento, tipo di PFIC, visita di analisi e interazione trattamento‑visita, nonché le covariate fisse continue di punteggio al basale e interazione punteggio al basale‑visita.
Dei 64 pazienti dello studio cardine (MRX‑502) con risultati alle analisi genetiche coerenti con la presenza di varianti bialleliche causa di PFIC, 57 sono stati inclusi in un’analisi ad interim dello studio di estensione in aperto in corso (MRX‑503). La durata mediana del trattamento con maralixibat per questi pazienti era di 47,3 settimane (intervallo: da 4,1 settimane a 119,4 settimane). Maralixibat ha evidenziato il mantenimento dell’effetto del trattamento sui livelli degli acidi biliari sierici e di bilirubina, oltre che sul prurito. I punteggi z di altezza e peso sono risultati ulteriormente migliorati.
In uno studio di sicurezza a braccio singolo in aperto (MRX‑801) condotto in 10 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi con PFIC (prurito attivo non richiesto), in alcuni pazienti è stata osservata una riduzione di sBA, bilirubina totale e bilirubina diretta alla settimana 13. Due pazienti hanno altresì manifestato un miglioramento del prurito.
Circostanze eccezionali
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Assorbimento
Il bersaglio terapeutico di maralixibat si trova nel lume dell’intestino tenue. Per questo, non è necessario raggiungere livelli plasmatici riscontrabili di maralixibat, che non sono rilevanti ai fini della sua efficacia. Maralixibat presenta un assorbimento minimo, e le sue concentrazioni plasmatiche sono spesso al di sotto del limite di rilevazione (0,25 ng/mL) in seguito a somministrazione singola o multipla a livelli di dose terapeutici. La biodisponibilità assoluta stimata è < 1 %.
Effetto del cibo
L’assorbimento di maralixibat somministrato in condizioni di digiuno è relativamente maggiore, e non è necessaria alcuna correzione della dose per gli effetti derivanti dal cibo.
Maralixibat può essere assunto prima (fino a 30 minuti) o insieme a un pasto (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione
In vitro, maralixibat mostra un elevato legame (91 %) alle proteine plasmatiche umane.
In uno studio clinico ADME dopo somministrazione di [14C] maralixibat, la radioattività circolante è risultata inferiore al limite di rilevazione in tutti i momenti di osservazione. Non esiste evidenza di accumulo di maralixibat.
Biotrasformazione
Non sono stati rilevati metaboliti nel plasma. Inoltre, maralixibat subisce un metabolismo minimo nel tratto gastrointestinale.
Eliminazione
Maralixibat viene eliminato principalmente attraverso le feci sotto forma di composto inalterato. Lo 0,066 % della dose somministrata viene escreto nelle urine.
Popolazioni particolari
Non sono state osservate differenze clinicamente significative della farmacocinetica di maralixibat
dovute all’età, al sesso o alla razza.
Compromissione epatica
Gli studi clinici su maralixibat hanno coinvolto anche pazienti affetti da ALGS e PFIC con un certo grado di compromissione epatica. La maggior parte dei pazienti presentava un certo grado di compromissione epatica, come da criteri NCI-ODWG, a causa della malattia. Se questa classificazione sia appropriata in un contesto di malattia colestatica per prevedere l’influenza sulla farmacocinetica (PK) del composto, tuttavia, non è ancora chiaro. L’assorbimento di maralixibat è minimo. I dati negli
animali indicano che i livelli plasmatici estremamente ridotti sono dovuti al basso assorbimento, non a un effetto di primo passaggio epatico, e che i pazienti con compromissione epatica secondo i criteri NCI-ODWG non presentavano incremento dei livelli plasmatici di maralixibat. La PK di maralixibat, tuttavia, non è stata studiata sistematicamente in pazienti classificati in base ai criteri di Child-Pugh (pazienti con cirrosi e segni di scompenso).
Compromissione renale
La farmacocinetica di maralixibat non è stata studiata in pazienti con compromissione renale, compresi quelli affetti da ESRD o in emodialisi. La compromissione renale, comunque, non dovrebbe influire sulla PK di maralixibat poiché l’esposizione sistemica è bassa, e l’escrezione urinaria assente.
Informazioni farmaceutiche - LIVMARLI 9,5 MG
Glicole propilenico (E1520) Sodio edetato
Sucralosio Aroma uva Acqua depurata
30 mesi.
Dopo la prima apertura
Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale deve essere conservato a temperatura inferiore a
30 °C, e utilizzato entro 130 giorni. Eliminare il prodotto non utilizzato, anche nel caso non sia vuoto, dopo 130 giorni o alla scadenza del prodotto, a seconda della condizione che si verifica per prima.
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.
Flacone ambrato da 30 mL, in PET, con adattatore premontato in LDPE e chiusura a prova di bambino in HDPE con sigillo, contenente 30 mL di soluzione orale.
Confezione:
Ogni confezione contiene un flacone da 30 mL, confezionato insieme a tre siringhe per somministrazione orale riutilizzabili (0,5 mL, 1 mL e 3 mL), graduate come riportato di seguito:
-
siringa da 0,5 mL in polipropilene con stantuffo bianco: numeri per ogni incremento di 0,1 mL, tacche grandi per ogni incremento di 0,05 mL e tacche piccole per ogni incremento di 0,01 mL;
-
siringa da 1 mL in polipropilene con stantuffo bianco: numeri per ogni incremento di 0,1 mL;
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siringa da 3 mL in polipropilene con stantuffo bianco: numeri per ogni incremento di 0,5 mL, e tacche per ogni incremento di 0,25 mL tra 0,5 mL e 3 mL.
Le siringhe per somministrazione orale possono essere sciacquate con acqua, lasciate asciugare all’aria
e riutilizzate per 130 giorni.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.