VEMLIDY 25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AF13.

Meccanismo d’azione

Tenofovir alafenamide è un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo della 2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide entra negli epatociti primari tramite diffusione passiva e tramite i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3. Tenofovir alafenamide è principalmente idrolizzato a tenofovir dalla carbossilesterasi 1 negli epatociti primari. Il tenofovir intracellulare viene successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HBV attraverso l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa HBV, con conseguente interruzione della catena di DNA.

Tenofovir ha un’attività specifica per l’HBV e per l’HIV (HIV-1 e HIV-2). Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi dei mammiferi, che includono la DNA polimerasi γ, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro in base a diversi saggi tra cui analisi del DNA mitocondriale.

Attività antivirale

L’attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata valutata su cellule HepG2 nei confronti di un pannello di isolati clinici di HBV che rappresentano i genotipi A-H. I valori di EC⁵⁰ (concentrazione efficace al 50%) per tenofovir alafenamide erano compresi tra 34,7 nM e 134,4 nM, con una media globale di EC⁵⁰ pari a 86,6 nM. La CC⁵⁰ (concentrazione citotossica al 50%) nelle cellule HepG2 era

> 44.400 nM.

Resistenza

In un’analisi su pazienti in trattamento con tenofovir alafenamide, l’analisi della sequenza è stata effettuata su isolati accoppiati di HBV al basale e durante il trattamento per pazienti che avevano presentato una riacutizzazione virologica (2 visite consecutive con HBV DNA ≥ 69 UI/mL dopo essere stato < 69 UI/mL o 1,0 log¹⁰ o un aumento maggiore di HBV DNA dal nadir) o pazienti che avevano HBV DNA ≥69 UI/mL alla settimana 48, alla settimana 96 o all’interruzione anticipata alla settimana 24 o dopo la settimana 24.

In un’analisi aggregata su pazienti trattati con tenofovir alafenamide nello Studio 108 e nello Studio 110, alla settimana 48 (n = 20) e della settimana 96 (n = 72) non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir alafenamide in tali isolati (analisi fenotipica e genotipica).

Tra i pazienti in soppressione virologica trattati con tenofovir alafenamide dopo il passaggio dal trattamento con tenofovir disoproxil nello Studio 4018, un paziente nel gruppo tenofovir

alafenamide-tenofovir alafenamide ha manifestato un incremento sporadico della carica virale (singola visita con HBV DNA ≥ 69 UI/mL) e un paziente nel gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir alafenamide ha manifestato un “breakthrough virologico” (rialzo della carica virale in corso di trattamento) durante le 96 settimane di trattamento con tenofovir alafenamide. Non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi di HBV associate a resistenza a tenofovir alafenamide o a tenofovir disoproxil durante le 96 settimane di trattamento.

Nello Studio 1092 condotto sulla popolazione pediatrica, 30 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni e 9 pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni che hanno ricevuto tenofovir alafenamide sono risultati idonei per l’analisi della resistenza alla settimana 24. Non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi di HBV associate a resistenza a tenofovir alafenamide durante le 24 settimane di trattamento. Alla settimana 48, 31 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni e 12 pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni sono risultati idonei per l’analisi della resistenza (entrambi i gruppi tenofovir alafenamide e placebo erano passati al gruppo tenofovir alafenamide alla settimana 24). Non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi di HBV associate a resistenza a tenofovir alafenamide durante le 48 settimane di trattamento.

Resistenza crociata

L’attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata valutata nei confronti di un pannello di isolati contenenti mutazioni dell’inibitore nucleos(t)idico della trascrittasi inversa in cellule HepG2. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtV173L, rtL180M e rtM204V/I associate a resistenza ^{a lamivudina sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide (variazione dell’EC}50 ^{< 2 volte). Gli} isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtL180M, rtM204V più rtT184G, rtS202G o rtM250V associate alla resistenza a entecavir sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni singole rtA181T, rtA181V o rtN236T associate a resistenza ad adefovir sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide; tuttavia, l’isolato di HBV che esprimeva rtA181V più rtN236T ha mostrato una suscettibilità ridotta a tenofovir alafenamide (variazione dell’ EC⁵⁰ di 3,7 volte). La rilevanza clinica di queste sostituzioni non è nota.

Dati clinici

La sicurezza e l’efficacia di tenofovir alafenamide in pazienti con CHB si basano sui dati a 48 e

96 settimane di due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo: Studio 108 e Studio 110.

La sicurezza di tenofovir alafenamide è inoltre supportata da dati raggruppati provenienti dai pazienti negli Studi 108 e 110, i quali hanno proseguito il trattamento in cieco dalla settimana 96 alla settimana 144, e anche dai pazienti nella fase in aperto degli Studi 108 e 110 dalla settimana 96 alla settimana 144 (N = 360 hanno proseguito il trattamento con tenofovir alafenamide; N = 180 sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96).

Nello Studio 108, pazienti HBeAg-negativi naïve al trattamento e già trattati in precedenza con funzione epatica compensata sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere tenofovir alafenamide (25 mg; N = 285) una volta al giorno o tenofovir disoproxil (245 mg; N = 140) una volta al giorno. L’età media era di 46 anni, il 61% erano maschi, il 72% asiatici, il 25% bianchi e il 2%

(8 pazienti) erano neri. Il 24%, 38% e 31%, rispettivamente, presentava HBV di genotipo B, C e D. Il 21% era già stato trattato in precedenza (con antivirali orali, tra cui entecavir (N = 41), lamivudina (N = 42), tenofovir disoproxil (N = 21) o altro (N = 18)). Al basale, il valore medio plasmatico di HBV DNA era di 5,8 log¹⁰ UI/mL, il valore sierico medio di ALT era 94 U/L e il 9% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.

Nello Studio 110, pazienti HBeAg-positivi naïve al trattamento e già trattati in precedenza con funzione epatica compensata sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere tenofovir alafenamide (25 mg; N = 581) una volta al giorno o tenofovir disoproxil (245 mg; N = 292) una volta al giorno. L’età media era di 38 anni, il 64% erano maschi, l’82% asiatici, il 17% bianchi e < 1%

(5 pazienti) erano neri. Il 17%, 52% e 23%, rispettivamente, presentava HBV di genotipo B, C e D.

Il 26% era già stato trattato in precedenza (con antivirali orali, tra cui adefovir (N = 42), entecavir

(N = 117), lamivudina (N = 84), telbivudina (N = 25), tenofovir disoproxil (N = 70) o altro (N = 17)). Al basale, il valore medio plasmatico di HBV DNA era di 7,6 log¹⁰ UI/mL, il valore sierico medio di ALT era 120 U/L e il 7% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.

L’endpoint di efficacia primaria in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL alla settimana 48. Tenofovir alafenamide ha soddisfatto i criteri di non inferiorità ottenendo livelli di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL quando confrontato con tenofovir disoproxil. Gli esiti del trattamento nello Studio 108 e nello Studio 110 alla settimana 48 sono presentati nella Tabella 3 e nella Tabella 4.

Tabella 3: Parametri di efficacia in termini di HBV DNA alla settimana 48^a

N/A = non applicabile TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamide

1. Mancante = analisi degli insuccessi.

2. Aggiustato in base alle categorie basali di HBV DNA plasmatico e allo stato di trattamento con antivirali orali.

3. I pazienti naïve al trattamento hanno ricevuto un trattamento antivirale per via orale di durata <12 settimane con un analogo nucleosidico o nucleotidico, inclusi tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

4. Include pazienti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi da eventi avversi (EA), morte o assenza o perdita di efficacia, ad es. ritiro del consenso, perdita al follow-up, ecc.

Tabella 4: Parametri aggiuntivi di efficacia alla settimana 48^a

N/A = non applicabile TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamide

1. Mancante = analisi degli insuccessi.

2. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra del limite superiore della norma (ULN) dell’intervallo del laboratorio centrale al basale. L’ULN del laboratorio centrale per l’ALT era il seguente: ≤ 43 U/L per gli uomini di età compresa tra 18 e < 69 anni e ≤ 35 U/L per gli uomini di età ≥69 anni;

   ≤ 34 U/L per le donne di età compresa tra 18 e < 69 anni e ≤ 32 U/L per le donne di età ≥69 anni.

3. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) del 2016 (> 30 U/L uomini e > 19 U/L donne) al basale.

4. La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.

Esperienza oltre le 48 settimane nello Studio 108 e nello Studio 110

Alla settimana 96, la soppressione virale e le risposte biochimiche e sierologiche sono state mantenute in caso di trattamento continuato con tenofovir alafenamide (vedere Tabella 5).

Tabella 5: HBV DNA e parametri aggiuntivi di efficacia alla settimana 96

N/A = non applicabile TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamide

1. Mancante = analisi degli insuccessi

2. I pazienti naïve al trattamento hanno ricevuto un trattamento antivirale per via orale di durata <12 settimane con un analogo nucleosidico o nucleotidico, inclusi tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

3. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dell’intervallo del laboratorio centrale al basale. L’ULN del laboratorio centrale per l’ALT era il seguente: ≤43 U/L per gli uomini di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤35 U/L per gli uomini di età ≥69 anni; ≤34 U/L per le donne di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤32 U/L per le donne di età ≥69 anni.

4. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri dell’AASLD del 2016 (>30 U/L per gli uomini e >19 U/L per le donne) al basale.

5. La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.

Variazioni della densità minerale ossea nello Studio 108 e nello Studio 110

In entrambi gli studi, tenofovir alafenamide è stato associato a riduzioni percentuali medie inferiori della BMD (misurata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia [DXA] dell’anca e della colonna lombare) rispetto a tenofovir disoproxil dopo 96 settimane di trattamento.

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento in cieco oltre la Settimana 96, la variazione percentuale media nella BMD in ogni gruppo alla settimana 144 era simile a quella della settimana 96.

Nella fase in aperto di entrambi gli studi, la variazione percentuale media nella BMD dalla settimana 96 alla settimana 144 nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con tenofovir

alafenamide era pari a +0,4% a livello del rachide lombare e a -0,3% a livello dell’anca totale, rispetto a +2,0% a livello del rachide lombare e a +0,9% a livello dell’anca totale nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96.

Variazioni della funzionalità renale nello Studio 108 e nello Studio 110

In entrambi gli studi, tenofovir alafenamide è stato associato a variazioni inferiori dei parametri di sicurezza renale (riduzioni mediane inferiori della CrCl stimata da equazione di Cockroft-Gault e aumenti percentuali mediani inferiori del rapporto proteina legante il retinolo/creatinina nelle urine e beta-2-microglobulina/creatinina nelle urine) rispetto a tenofovir disoproxil dopo 96 settimane di trattamento (vedere anche paragrafo 4.4).

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento in cieco oltre la settimana 96 negli Studi 108 e 110, le variazioni nei valori dei parametri renali di laboratorio in ogni gruppo alla settimana 144 erano simile

a quelle della settimana 96, rispetto al basale. Nella fase in aperto degli Studi 108 e 110, la variazione media (DS) nella creatinina sierica dalla settimana 96 alla settimana 144 era pari a

+0,002 (0,0924) mg/dL nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con tenofovir alafenamide, rispetto a -0,018 (0,0691) mg/dL in coloro che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96. Nella fase in aperto, la variazione mediana nell’eGFR dalla

settimana 96 alla settimana 144 era pari a -1,2 mL/min nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con tenofovir alafenamide, rispetto a +4,2 mL/min nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96.

Variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio nello Studio 108 e nello Studio 110

In un’analisi aggregata degli Studi 108 e 110, in entrambi i gruppi di trattamento sono state osservate variazioni mediane dei parametri lipidici a digiuno alla settimana 96, rispetto al basale. Per i pazienti che sono passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96, le variazioni di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL alla settimana 96 e alla settimana 144, rispetto al basale in doppio cieco, dei pazienti inizialmente randomizzati a tenofovir alafenamide e tenofovir disoproxil sono presentate nella Tabella 6. Alla settimana 96, il termine della fase in doppio cieco, nel gruppo tenofovir alafenamide sono state osservate riduzioni dei livelli mediani di colesterolo totale a digiuno e HDL e aumenti dei livelli mediani di LDL diretto a digiuno e trigliceridi, mentre il gruppo tenofovir disoproxil ha dimostrato riduzioni mediane in tutti i parametri.

Nella fase in aperto degli Studi 108 e 110, dove i pazienti sono passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96, i parametri lipidici alla settimana 144 nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide erano simili a quelli della settimana 96, mentre nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96 sono stati osservati incrementi mediani di colesterolo totale a digiuno, LDL diretto, HDL e trigliceridi. Nella fase in aperto, la variazione mediana (Q1, Q3) alla settimana 144, rispetto alla settimana 96, del rapporto colesterolo totale/HDL è stata di 0,0 (-0,2; 0,4) nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide e di 0,2 (-0,2; 0,6) nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96.

Tabella 6: Variazioni mediane dei parametri lipidici ai test di laboratorio alla settimana 96 e alla settimana 144, rispetto al basale in doppio cieco, dei pazienti che sono passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96

TAF = tenofovir alafenamide TDF = tenofovir disoproxil

1. Il valore p è stato calcolato per la variazione alla settimana 96, rispetto al basale in doppio cieco, mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon ed è risultato statisticamente significativo (p <0,001).

2. Il valore p è stato calcolato per la variazione alla settimana 144, rispetto al basale in doppio cieco, mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon ed è risultato statisticamente significativo (p <0,001).

Pazienti adulti in soppressione virologica nello Studio 4018

L’efficacia e la sicurezza di tenofovir alafenamide in adulti con epatite B cronica e soppressione virologica si basano sui dati di 48 settimane di uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, lo Studio 4018 (N = 243 nel gruppo tenofovir alafenamide; N=245 nel gruppo tenofovir disoproxil), inclusi i dati dei pazienti che hanno partecipato alla fase in aperto dello Studio 4018 dalla settimana 48 alla settimana 96 (N = 235 hanno proseguito con tenofovir alafenamide [TAF-TAF];

N = 237 sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 48 [TDF-TAF]).

Nello Studio 4018 sono stati arruolati adulti con epatite B cronica e soppressione virologica (N = 488) che avevano precedentemente seguito un regime di mantenimento con 245 mg di tenofovir disoproxil una volta al giorno per almeno 12 mesi, con un HBV DNA minore del limite inferiore di quantificazione secondo la valutazione del laboratorio locale da almeno 12 settimane prima dello screening e un HBV DNA < 20 UI/mL allo screening. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato HBeAg (HBeAg-positivi o HBeAg-negativi) e all’età (≥ 50 o < 50 anni) e randomizzati in un rapporto di 1:1 a passare a tenofovir alafenamide 25 mg (N = 243) o a proseguire la terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil una volta al giorno (N = 245). L’età media era di 51 anni (il 22% aveva ≥60 anni), il 71% erano maschi, l’82% asiatici, il 14% caucasici e il 68% era HBeAg-negativo. Al basale, la durata mediana del precedente trattamento con tenofovir disoproxil era di 220 e 224 settimane nel gruppo tenofovir alafenamide e nel gruppo tenofovir disoproxil, rispettivamente. Il precedente trattamento con antivirali aveva incluso anche interferone (N = 63), lamivudina (N = 191), adefovir dipivoxil (N = 185), entecavir (N = 99), telbivudina (N = 48) o altro (N = 23). Al basale, il valore medio dell’ALT serica era 27 U/L, l’eGFR mediano stimato con equazione di Cockcroft-Gault era di 90,5 mL/min; il 16% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.

L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV

DNA ≥ 20 UI/mL alla settimana 48 (definiti in base all’algoritmo Snapshot modificato della FDA statunitense). Altri endpoint di efficacia comprendevano la percentuale di pazienti con livelli di HBV DNA < 20 UI/mL, ALT normale e normalizzazione dell’ALT, perdita e sieroconversione di HBsAg e perdita e sieroconversione di HBeAg. Tenofovir alafenamide è risultato non inferiore in termini di percentuale di pazienti con HBV DNA ≥ 20 UI/mL alla settimana 48 rispetto a tenofovir disoproxil, secondo la valutazione effettuata con l’algoritmo Snapshot modificato della FDA statunitense. Gli esiti del trattamento (HBV DNA < 20 UI/mL, mancante = analisi degli insuccessi) alla settimana 48 tra i gruppi di trattamento erano simili tra i sottogruppi basati su età, sesso, razza, stato basale di HBeAg e ALT.

La Tabella 7 e la Tabella 8 presentano gli esiti del trattamento dello Studio 4018 alla settimana 48 e alla settimana 96.

Tabella 7: Parametri di efficacia relativi all’HBV DNA alla settimana 48^a,b e alla settimana 96^b,c

TDF = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide

1. Finestra di osservazione della settimana 48 tra il giorno 295 e il giorno 378 (incluso).

2. Stabilito in base all’algoritmo Snapshot modificato della FDA statunitense.

3. Fase in aperto, finestra di osservazione della settimana 96, tra il giorno 589 e il giorno 840 (incluso).

4. Nessun paziente ha interrotto il trattamento per mancanza di efficacia.

5. Aggiustato in base alle categorie basali di età (< 50, ≥ 50 anni) e degli strati dello stato HBeAg.

6. Include i pazienti che hanno interrotto per motivi diversi da eventi avversi (EA), morte o assenza di efficacia, ad es. ritiro del consenso, perdita al follow-up, ecc.

Tabella 8: Parametri aggiuntivi di efficacia alla settimana 48 e alla settimana 96^a

TD = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide

1. Mancante = analisi degli insuccessi

2. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra del limite superiore della norma (ULN) dell’intervallo del laboratorio centrale al basale (> 43 U/L per gli uomini di età compresa tra 18 e < 69 anni e > 35 U/L per gli uomini di età ≥ 69 anni; >34 U/L per le donne di età compresa tra 18 e < 69 anni e

   > 32 U/L per le donne ≥ 69 anni).

3. Percentuale di pazienti alla settimana 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.

4. Percentuale di pazienti alla settimana 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.

5. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri del 2018 dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/L uomini e 25 U/L donne) al basale.

6. Percentuale di pazienti alla settimana 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.

7. Percentuale di pazienti alla settimana 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53

8. La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.

Variazioni della densità minerale ossea nello Studio 4018

La variazione percentuale media della BMD alla settimana 48, rispetto al basale, misurata mediante DXA è stata di +1,7% con tenofovir alafenamide e di -0,1% con tenofovir disoproxil a livello della colonna lombare e di +0,7% e -0,5% a livello dell’anca totale. Riduzioni della BMD superiori al 3% a

livello della colonna lombare sono state osservate nel 4% dei pazienti trattati con tenofovir alafenamide e nel 17% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil alla settimana 48. Riduzioni della BMD superiori al 3% a livello dell’anca totale sono state osservate nel 2% dei pazienti trattati con tenofovir alafenamide e nel 12% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil alla settimana 48.

Nella fase in aperto, la variazione percentuale media della BMD alla settimana 96, rispetto al basale, è stata di +2,3% a livello della colonna lombare e di +1,2% a livello dell'anca totale nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide, rispetto al +1,7% a livello della colonna lombare e al

+0,2% a livello dell'anca totale di coloro che erano passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 48.

Variazioni dei parametri della funzionalità renale ai test di laboratorio nello Studio 4018

La variazione mediana alla settimana 48, rispetto al basale, dell’eGFR stimata con equazione di Cockcroft-Gault è stata di +2,2 mL al minuto nel gruppo tenofovir alafenamide e di -1,7 mL al minuto nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil. Alla settimana 48 è stato rilevato un incremento mediano della creatinina sierica rispetto al basale tra i pazienti randomizzati a proseguire il trattamento con tenofovir disoproxil (0,01 mg/dL) rispetto a una riduzione mediana dal basale tra i pazienti passati al trattamento con tenofovir alafenamide (−0,01 mg/dL).

Nella fase in aperto, la variazione mediana alla settimana 96, rispetto al basale, dell'eGFR è stata di 1,6 mL/min nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide e di +0,5 mL/min nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 48. La variazione mediana della creatinina sierica alla settimana 96, rispetto al basale, è stata di −0,02 mg/dL nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide e di −0,01 mg/dL in coloro che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 48.

Variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio nello Studio 4018

Le variazioni alla settimana 48 e alla settimana 96, rispetto al basale in doppio cieco, di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL sono presentate nella Tabella 9.

Tabella 9: Variazioni mediane dei parametri lipidici ai test di laboratorio alla settimana 48 e alla settimana 96

TDF = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide

1. Il valore p è stato calcolato per la differenza tra i gruppi TAF e TDF mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon alla settimana 48 ed è risultato statisticamente significativo (p <0,001) per le variazioni mediane (Q1; Q3) di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL, rispetto al basale.

2. Il numero di pazienti per i trigliceridi (a digiuno) nel gruppo TAF era N = 235 al basale, N = 225 alla settimana 48 e N = 218 nel gruppo TAF-TAF alla settimana 96.

Compromissione renale e/o epatica Studio 4035

Lo Studio 4035 era uno studio clinico in aperto volto a valutare l'efficacia e la sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in pazienti in soppressione virologica con infezione da HBV. La parte A dello studio ha incluso pazienti con compromissione renale da moderata a severa (eGFR stimato con equazione di Cockcroft-Gault da 15 a 59 mL/min; coorte 1, N = 78) o ESRD (eGFR stimato con equazione di Cockcroft-Gault < 15 mL/min) in emodialisi (coorte 2,

N = 15). La parte B dello studio ha incluso pazienti (N = 31) con compromissione epatica moderata o severa (punteggio di Child-Pugh di classe B o C allo screening o una storia di punteggio CPT ≥ 7 con un punteggio CPT ≤ 12 allo screening).

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con HBV DNA < 20 UI/mL alla settimana 24. Gli endpoint di efficacia secondari alle settimane 24 e 96 includevano la percentuale di pazienti con HBV DNA < 20 UI/mL e target rilevato/non rilevato (ossia, < LLOD), la percentuale di pazienti con risposta biochimica (ALT normale e ALT normalizzata), la percentuale di pazienti con risposta

sierologica (perdita di HBsAg e sieroconversione ad anti-HBs e perdita di HBeAG e sieroconversione ad anti-HBe in pazienti HBeAg-positivi) e la variazione dei punteggi CPT e Modello per la valutazione della malattia epatica allo stadio terminale (MELD) rispetto al basale per i pazienti con compromissione epatica nella parte B.

Pazienti adulti con compromissione renale nello Studio 4035, parte A

Al basale, il 98% (91/93) dei pazienti nella parte A aveva un HBV DNA < 20 UI/mL e il 66% (61/93) un livello di HBV DNA non rilevabile. L’età mediana era 65 anni, il 74% erano uomini, il 77% asiatici, il 16% bianchi e l’83% HBeAg-negativi. Gli antivirali orali per l’HBV più comunemente utilizzati hanno incluso tenofovir disoproxil (N = 58), lamivudina (N = 46), adefovir dipivoxil

(N = 46) ed entecavir (N = 43). Al basale, il 97% e il 95% dei pazienti aveva, rispettivamente, ALT

≤ ULN in base ai criteri del laboratorio centrale e ai criteri dell’AASLD del 2018, l’eGFR mediana stimata con equazione di Cockcroft-Gault è stata di 43,7 mL/min (45,7 mL/min nella coorte 1 e 7,32 mL/min nella coorte 2) e il 34% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.

Gli esiti del trattamento nella parte A dello Studio 4035 alle settimane 24 e 96 sono presentati nella Tabella 10.

Tabella 10: Parametri di efficacia per i pazienti con compromissione renale alle settimane 24 e 96

1. La coorte 1 della parte A ha incluso pazienti con compromissione renale moderata o severa

2. La coorte 2 della parte A ha incluso pazienti con ESRD in emodialisi

3. Mancante = analisi degli insuccessi

4. Il denominatore include 12 pazienti (11 per la coorte 1 e 1 per la coorte 2) che hanno interrotto anticipatamente il farmaco in studio.

5. Criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) del 2018

Pazienti adulti con compromissione epatica nello Studio 4035, parte B

Al basale, il 100% (31/31) dei pazienti nella parte B aveva livelli di HBV DNA < 20 UI/mL e il 65% (20/31) un livello di HBV DNA non rilevabile. L’età mediana era 57 anni (19% ≥ 65 anni), il 68% erano uomini, l’81% asiatici, il 13% bianchi e il 90% HBeAg-negativi. Gli antivirali orali per l’HBV più comunemente utilizzati hanno incluso tenofovir disoproxil (N = 21), lamivudina (N = 14),

entecavir (N = 14) e adefovir dipivoxil (N = 10). Al basale, l’87% e il 68% dei pazienti aveva, rispettivamente, ALT ≤ ULN in base ai criteri del laboratorio centrale e ai criteri dell’AASLD del 2018, l’eGFR mediana stimata con equazione di Cockcroft-Gault è stata di 98,5 mL/min, il 97% dei pazienti aveva una storia di cirrosi, il punteggio CPT mediano (intervallo) è stato di 6 (5−10) e il punteggio MELD mediano (intervallo) di 10 (6−17).

Gli esiti del trattamento della parte B dello Studio 4035 alle settimane 24 e 96 sono presentati nella Tabella 11.

Tabella 11: Parametri di efficacia per i pazienti con compromissione epatica alle settimane 24 e 96

CPT = Child-Pugh Turcotte;

MELD = Modello per la valutazione della malattia epatica allo stadio terminale

1. Mancante = analisi degli insuccessi

2. Il denominatore include 6 pazienti che hanno interrotto anticipatamente il farmaco in studio

3. Criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) del 2018

Variazioni dei lipidi nei test di laboratorio nello Studio 4035

Ridotti incrementi dal basale alla settimana 24 e alla settimana 96 dei livelli mediani di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL nei pazienti con compromissione renale o epatica sono coerenti se confrontati con i risultati osservati negli altri studi nei quali è stato effettuato il passaggio a tenofovir alafenamide (vedere paragrafo 5.1 per gli Studi 108, 110 e 4018), mentre riduzioni di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL rispetto al basale sono state osservate in pazienti con ESRD in emodialisi alla settimane 24 e 96.

Popolazione pediatrica

Nello Studio 1092, l’efficacia e la sicurezza di tenofovir alafenamide sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con infezione da HBV naïve al trattamento e già trattati in precedenza, di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso

≥ 35 kg (coorte 1; tenofovir alafenamide N = 47, placebo N = 23) e di età compresa tra 6 e < 12 anni con peso ≥ 25 kg (coorte 2 gruppo 1; tenofovir alafenamide N = 12, placebo N = 6). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere tenofovir alafenamide o il placebo una volta al giorno. Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche della malattia da HBV dei due bracci di trattamento al basale erano comparabili; i pazienti erano per il 58% maschi, per il 66% asiatici e per il 25% bianchi; il 7%, 23%, 24% e 44% presentava, rispettivamente, HBV di genotipo A, B, C e D. Complessivamente, il 99% era HBeAg-positivo. Al basale, il valore mediano di HBV DNA era di 8,1 log¹⁰ UI/mL, l’ALT media era 107 U/L e il valore mediano di HBsAg era di 4,5 log¹⁰ UI/mL. Il precedente trattamento aveva incluso antivirali orali (23%), tra cui entecavir (N = 10), lamivudina (N = 12) e tenofovir disoproxil (N = 3), e/o interferoni (15%). Dopo aver ricevuto il trattamento in doppio cieco per 24 settimane (tenofovir alafenamide o placebo), i pazienti sono passati, senza interruzione del trattamento, a tenofovir alafenamide in aperto.

L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV DNA < 20 UI/mL alla settimana 24. Altri endpoint di efficacia comprendevano la variazione dal basale di

HBV DNA e ALT, la normalizzazione dell’ALT, la perdita e sieroconversione di HBeAg e la perdita e sieroconversione di HBsAg.

La Tabella 12 e la Tabella 13 presentano gli esiti del trattamento dello Studio 1092 alla settimana 24 e alla settimana 48.

Tabella 12: Parametri di efficacia per i pazienti pediatrici alla settimana 24

TAF = tenofovir alafenamide

1. Mancante = analisi degli insuccessi

2. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dell’intervallo del laboratorio centrale al basale. L’ULN del laboratorio centrale per l’ALT era il seguente: 34 U/L per le femmine di età pari o superiore a 2 anni o i maschi di età compresa tra 1 e 9 anni e 43 U/L per i maschi di età superiore a 9 anni.

3. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri dell’AASLD (30 U/L per maschi e femmine, in base all’intervallo per i partecipanti pediatrici) al basale.

4. Criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).

5. Nessun paziente in nessuno dei due gruppi presentava perdita o sieroconversione di HBsAg alla settimana 24.

6. La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.

Tabella 13: Parametri di efficacia per i pazienti pediatrici alla settimana 48

TAF = tenofovir alafenamide

1. Mancante = analisi degli insuccessi

2. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dell’intervallo del laboratorio centrale al basale. L’ULN del laboratorio centrale per l’ALT era il seguente: 34 U/L per le femmine di età pari o superiore a 2 anni o i maschi di età compresa tra 1 e 9 anni e 43 U/L per i maschi di età superiore a 9 anni.

3. La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri dell’AASLD (30 U/L per maschi e femmine, in base all’intervallo per i partecipanti pediatrici) al basale.

4. Criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).

5. Nessun paziente in nessuno dei due gruppi presentava perdita o sieroconversione di HBsAg alla settimana 48.

6. La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.

Variazioni della densità minerale ossea nello Studio 1092

Tra i pazienti trattati con tenofovir alafenamide e placebo, l’aumento percentuale medio della BMD rispetto al basale alla settimana 24 è stato, rispettivamente, di +1,6% (N = 48) e +1,9% (N = 23) a livello della colonna lombare e di +1,9% (N = 50) e +2,0% (N = 23) a livello di tutto il corpo. Alla settimana 24, le variazioni medie dei punteggi Z della BMD rispetto al basale sono state, rispettivamente, di +0,01 e -0,07 a livello della colonna lombare e di -0,04 e -0,04 a livello di tutto il corpo per i gruppi tenofovir alafenamide e placebo.

Nella fase in aperto, l’aumento percentuale medio della BMD rispetto al basale alla settimana 48 a livello della colonna lombare e di tutto il corpo è stato, rispettivamente, di +3,8% (N = 52) e +3,0% (N = 54) nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide, rispetto a +2,8% (N = 27) e

+3,7% (N = 27) in coloro che sono passati dal placebo a tenofovir alafenamide alla settimana 24. Alla settimana 48, le variazioni medie dei punteggi Z della BMD rispetto al basale a livello della colonna lombare e di tutto il corpo sono state, rispettivamente, di -0,05 e -0,15 per i pazienti che hanno proseguito il trattamento con tenofovir alafenamide rispetto a -0,12 e -0,07 per coloro che sono passati a tenofovir alafenamide.

La Tabella 14 presenta le riduzioni della BMD pari o superiori al 4% a livello della colonna lombare e di tutto il corpo alla settimana 24 e alla settimana 48.

Tabella 14: Riduzioni della densità minerale ossea pari o superiori al 4% per i pazienti pediatrici alle settimane 24 e 48 (set di analisi DXA di tutto il corpo/colonna lombare)

TAF = tenofovir alafenamide

Il denominatore indica il numero di pazienti con valori post-basali non mancanti.

1. N = 42 per il set di analisi DXA della colonna lombare per il gruppo TAF della coorte 1.

2. Nel set di analisi DXA di tutto il corpo sono stati inclusi solo i pazienti con valori della densità minerale ossea a livello di tutto il corpo al basale non mancanti.

3. Nel set di analisi DXA della colonna lombare sono stati inclusi solo i pazienti con valori della densità minerale ossea a livello della colonna lombare al basale non mancanti.

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale di tenofovir alafenamide a digiuno in pazienti adulti con epatite B cronica, il picco di concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide è stato osservato all’incirca 0,48 ore dopo la somministrazione. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione di fase 3 in pazienti con epatite B cronica, la media dell’AUC^0-24 allo stato stazionario di tenofovir alafenamide

(N = 698) e tenofovir (N = 856) è stata, rispettivamente, di 0,22 µg•h/mL e 0,32 µg•h/mL. La C^max allo stato stazionario di tenofovir alafenamide e tenofovir è stata, rispettivamente, di 0,18 e 0,02 µg/mL. Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di tenofovir alafenamide con un pasto a elevato contenuto di grassi ha causato un aumento del 65% dell’esposizione a tenofovir alafenamide.

Distribuzione

Il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane nei campioni raccolti durante gli studi clinici era all’incirca dell’80%. Il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è inferiore allo 0,7% ed è indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01-25 μg/mL.

Biotrasformazione

Il metabolismo è la principale via di eliminazione di tenofovir alafenamide nell’uomo, e ammonta a

> 80% di una dose orale. Studi in vitro hanno dimostrato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (principale metabolita) dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti e dalla catepsina A nei macrofagi e nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Tenofovir alafenamide in vivo viene idrolizzato all’interno delle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che viene fosforilato al metabolita attivo, tenofovir difosfato.

Tenofovir alafenamide in vitro non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 ed è scarsamente metabolizzato da CYP3A4.

Eliminazione

L’escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è una via minore, con < 1% della dose eliminata nelle urine. Tenofovir alafenamide è principalmente eliminato in seguito a metabolizzazione a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato per via renale dal corpo sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva.

Linearità/Non linearità

Le esposizioni a tenofovir alafenamide sono proporzionali alla dose nell’intervallo 8-125 mg. Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari

Età, sesso ed etnia

Non sono state identificate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica in base all’età

o all’etnia. Le differenze nella farmacocinetica in base al sesso non sono state ritenute clinicamente rilevanti.

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica severa, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono inferiori a quelle osservate in pazienti con funzione epatica normale. Quando corrette per il legame proteico, le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero) nella compromissione epatica severa e nella funzione epatica normale sono simili.

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o di tenofovir tra pazienti sani e pazienti con compromissione renale severa (CrCl stimata

> 15 mL/min ma < 30 mL/min) in studi su tenofovir alafenamide (Tabella 15).

L’esposizione a tenofovir nei pazienti con ESRD (clearance stimata della creatinina < 15 mL/min) in emodialisi cronica che hanno ricevuto tenofovir alafenamide (N = 5) era notevolmente superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale (Tabella 15). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide tra i pazienti con ESRD in emodialisi cronica e i soggetti con funzione renale normale.

Tabella 15: Farmacocinetica di tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir in pazienti con compromissione renale rispetto a pazienti con funzione renale normale

CV = coefficiente di variazione

1. Calcolata in base all’equazione di Cockcroft-Gault.

2. La farmacocinetica è stata valutata su una singola dose di tenofovir alafenamide 25 mg in pazienti con funzione renale normale e in pazienti con compromissione renale severa nello Studio GS-US-120-0108.

3. La farmacocinetica è stata valutata prima dell’emodialisi dopo la somministrazione di più dosi di tenofovir alafenamide 25 mg in 5 pazienti infetti da HBV nello Studio GS-US-320-4035. Questi pazienti avevano un eGFR mediano al basale stimato con equazione di Cockcroft-Gault di 7,2 mL/min (intervallo 4,8-12,0).

4. AUCinf.

5. AUClast.

6. AUCtau.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir è stata valutata in pazienti pediatrici con infezione da HBV di età compresa tra 12 e < 18 anni che pesavano ≥ 35 kg e di età compresa tra 6 e < 12 anni che pesavano ≥ 25 kg (Tabella 16).

Tabella 16: Farmacocinetica di tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 18 anni e negli adulti

CV = coefficiente di variazione; TAF = tenofovir alafenamide; N/A = non applicabile

1. Parametri della farmacocinetica di popolazione ricavati dallo Studio 1092 (età compresa tra 6 < 12 anni con peso ≥ 25 kg, N = 12; età compresa tra 12 e < 18 anni con peso ≥ 35 kg, N = 47).

2. Parametri della farmacocinetica di popolazione ricavati dagli Studi 108 e 110 (TAF: N = 698, tenofovir: N = 856).

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460(i)) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Polivinil alcol (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

Non pertinente.

4 anni.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Mantenere ben chiuso il flacone.

Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene con filettatura continua, a prova di bambino, rivestito con un foglio di alluminio attivato per induzione. Ogni flacone contiene un essiccante in gel di silice e una spirale in poliestere.

Sono disponibili le seguenti confezioni: scatole esterne contenenti 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e scatole esterne contenenti 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.