POLIVY 30 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Polivy in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non pretrattato.

Polivy in associazione a bendamustina e rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante/refrattario non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Polivy deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti oncologici.

Posologia

Linfoma diffuso a grandi cellule B

Pazienti non pretrattati

La dose raccomandata di Polivy è di 1,8 mg/kg somministrati per infusione endovenosa ogni 21 giorni in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP) per 6 cicli. Polivy, rituximab, ciclofosfamide e doxorubicina possono essere somministrati in qualsiasi ordine il giorno 1 dopo la somministrazione di prednisone. Prednisone è somministrato i giorni 1-5 di ogni ciclo. I

Cicli 7 e 8 prevedono rituximab in monoterapia.

Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) relativo agli agenti chemioterapici somministrati in associazione a Polivy per i pazienti con DLBCL non pretrattato.

Pazienti recidivanti o refrattari

La dose raccomandata di Polivy è di 1,8 mg/kg somministrati per infusione endovenosa ogni 21 giorni in associazione a bendamustina e rituximab per 6 cicli. Polivy, bendamustina e rituximab possono essere somministrati in qualsiasi ordine il giorno 1 di ogni ciclo. Se somministrati con Polivy, la dose raccomandata di bendamustina è di 90 mg/m²/die il giorno 1 e il giorno 2 di ogni ciclo, mentre la dose raccomandata di rituximab è di 375 mg/m² il giorno 1 di ogni ciclo. In considerazione della limitata esperienza clinica in pazienti trattati con 1,8 mg/kg di Polivy a una dose totale >240 mg, si raccomanda di non superare la dose di 240 mg/ciclo.

Pazienti non pretrattati e recidivanti o refrattari

Se non è già stato effettuato, i pazienti devono essere sottoposti a premedicazione con un antistaminico e un antipiretico prima che venga somministrato Polivy.

Dosi posticipate o saltate

Se viene saltata una dose programmata di Polivy, questa deve essere somministrata il prima possibile, adattando il regime posologico in modo da mantenere un intervallo di 21 giorni tra le dosi.

Modifiche della dose

Se il paziente sviluppa una reazione correlata all’infusione, è necessario ridurre la velocità di infusione di Polivy o sospendere il trattamento con il farmaco. In caso di reazione potenzialmente letale, il trattamento con Polivy deve essere interrotto immediatamente e in via definitiva.

Le modifiche apportabili alla dose di Polivy nei pazienti con DLBCL non pretrattato e nei pazienti con DLBCL recidivante o refrattario (r/r) sono diverse.

Per le modifiche della dose volte alla gestione della neuropatia periferica (paragrafo 4.4), consultare la Tabella 1 di seguito.

Tabella 1 Modifiche della dose di Polivy in caso di neuropatia periferica (NP)

• Ridurre la dose di Polivy a 1,4 mg/kg.

• Se l’evento di Grado 2 persiste o si ripresenta il Giorno 1 di un ciclo successivo, ridurre la dose di Polivy a

• Se la dose è già stata ridotta a 1,0 mg/kg e l’evento di Grado 2 si verifica il giorno 1 di un ciclo successivo, interrompere il trattamento con Polivy.

• Sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1.

• Riprendere il trattamento con Polivy al ciclo successivo

• Se la dose è già stata ridotta a 1,4 mg/kg e l’evento di Grado 2 si verifica il Giorno 1 di un ciclo successivo, sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento con Polivy alla dose di 1,0 mg/kg.

• Se la dose è già stata ridotta a 1,0 mg/kg e l’evento di Grado 2 si verifica il giorno 1 di un ciclo successivo, interrompere il trattamento con Polivy.

• Sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 2.

• Ridurre la dose di Polivy a 1,4 mg/kg.

• Se la dose di Polivy è già stata ridotta a 1,4 mg/kg, ridurla ulteriormente a 1,0 mg/kg. Se la dose è già stata ridotta a 1,0 mg/kg, interrompere il trattamento con Polivy.

• Sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1.

• Riprendere il trattamento con Polivy al ciclo successivo

• Se la dose è già stata ridotta a 1,4 mg/kg e l’evento di Grado 2-3 si verifica, sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento con Polivy alla dose di 1,0 mg/kg.

• Se la dose è già stata ridotta a 1,0 mg/kg e l’evento di Grado 2-3 si verifica, interrompere il trattamento con Polivy.

a La somministrazione di R-CHP potrà essere proseguita.

Per le modifiche della dose volte alla gestione della mielosoppressione (paragrafo 4.4), consultare la Tabella 2 di seguito.

Tabella 2 Modifiche della dose di Polivy, chemioterapia e rituximab per la gestione della mielosoppressione

• riprendere tutti i trattamenti; valutare una riduzione del 25-50% della dose di ciclofosfamide e/o doxorubicina;

• se la dose di ciclofosfamide e/o doxorubicina è già stata ridotta del 25%, valutare la riduzione al 50% di uno o entrambi i farmaci.

• riprendere tutti i trattamenti; valutare una riduzione del 25-50% della dose di ciclofosfamide e/o doxorubicina;

• se la dose di ciclofosfamide e/o doxorubicina è già stata ridotta del 25%, valutare la riduzione al 50% di uno o entrambi i farmaci.

• riprendere tutti i trattamenti con una riduzione della dose di bendamustina da 90 mg/m² a 70 mg/m² o da 70 mg/m² a 50 mg/m²;

• se la dose di bendamustina è già stata ridotta a 50 mg/m², interrompere tutti i trattamenti.

• riprendere tutti i trattamenti con una riduzione della dose di bendamustina da 90 mg/m² a 70 mg/m² o da 70 mg/m² a 50 mg/m²;

• se la dose di bendamustina è già stata ridotta a 50 mg/m², interrompere tutti i trattamenti.

1Se la causa primaria è correlata al linfoma, è possibile evitare di ridurre la dose di bendamustina.

*ANC (Absolute Neutrophil Count): conta assoluta dei neutrofili.

Per le modifiche della dose volte alla gestione delle reazioni correlate all’infusione (paragrafo 4.4), vedere la Tabella 3 di seguito.

Tabella 3: Modifiche della dose di Polivy per reazioni correlate all’infusione (IRR)

Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose di Polivy (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min non è necessario alcun aggiustamento della dose di Polivy. A causa dei dati limitati, per i pazienti con CrCl < 30 mL/min non è stata stabilita una dose raccomandata.

Compromissione epatica

Deve essere evitata la somministrazione di Polivy nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (valori di bilirubina superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]).

Quando Polivy viene somministrato a pazienti con compromissione epatica lieve (valori di bilirubina superiori all’ULN uguali o inferiori a 1,5 volte l’ULN o valori di aspartato transaminasi [AST] superiori all’ULN), non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale.

Nella popolazione studiata con compromissione epatica lieve (da intendersi come valori di AST o alanina transaminasi [ALT] da > 1,0 a 2,5 volte l’ULN o di bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 volte l’ULN), è stato osservato un aumento dell’esposizione alla MMAE non coniugata non superiore al 40%, che non è stato ritenuto clinicamente significativo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Polivy è un medicinale per uso endovenoso.

La dose iniziale di Polivy deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. I pazienti devono essere monitorati per rilevare IRR/reazioni di ipersensibilità durante l’infusione e per almeno 90 minuti dopo il completamento della prima somministrazione.

Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, la dose successiva di Polivy può essere somministrata mediante infusione della durata di 30 minuti; i pazienti devono essere monitorati durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo il suo completamento.

Polivy deve essere ricostituito e diluito con tecniche asettiche sotto la supervisione di un operatore sanitario. Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa attraverso una linea di infusione dedicata dotata di catetere e filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno e con bassa capacità di legame proteico (diametro dei pori di 0,2 o 0,22 micrometri). Polivy non deve essere somministrato in bolo (push) endovenoso.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Polivy contiene un componente citotossico legato in modo covalente all’anticorpo monoclonale. Per la manipolazione e lo smaltimento seguire una procedura appropriata (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni severe attive (vedere paragrafo 4.4).

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con Polivy sono state segnalate neutropenia e neutropenia febbrile gravi e severe già dal primo ciclo di terapia. Durante lo sviluppo clinico era richiesta la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF) in profilassi. Occorre pertanto valutare la possibilità di somministrare un trattamento di questo tipo. Con Polivy possono anche manifestarsi trombocitopenia o anemia di Grado 3 o 4. Prima di ogni dose di Polivy deve essere monitorato l’emocromo. Nei pazienti con neutropenia e/o trombocitopenia di Grado 3 o 4 deve essere preso in considerazione un

monitoraggio di laboratorio più frequente e/o l’eventualità di posticipare o interrompere il trattamento con Polivy (vedere paragrafo 4.2).

Neuropatia periferica (NP)

Nei pazienti trattati con Polivy è stata segnalata NP già dal primo ciclo di trattamento e il rischio aumenta con dosi sequenziali. I pazienti con NP preesistente possono subire un peggioramento di questa condizione. La NP segnalata in associazione al trattamento con Polivy è principalmente di tipo sensoriale, ma sono stati anche segnalati casi di NP motoria o sensitivo-motoria. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di sintomi di NP quali ipoestesia, iperestesia, parestesia, disestesia, dolore neuropatico, sensazione di bruciore, debolezza muscolare o alterazione dell’andatura. È possibile che i pazienti con NP di nuova insorgenza o con NP in peggioramento debbano posticipare o ridurre la dose del medicinale, o interrompere il trattamento con Polivy (vedere paragrafo 4.2).

Infezioni

Nei pazienti trattati con Polivy sono state segnalate infezioni gravi, potenzialmente letali o fatali, tra cui infezioni opportunistiche, come polmonite (comprese polmonite sostenuta da Pneumocystis jirovecii e altre forme di polmonite micotica), batteriemia, sepsi, infezione erpetica e infezione da citomegalovirus (vedere paragrafo 4.8). È stata segnalata la riattivazione di infezioni latenti. Durante il trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di infezioni batteriche, micotiche o virali e devono rivolgersi a un medico qualora compaiano segni e sintomi. Deve essere valutato il ricorso a una profilassi antinfettiva per l’intera durata del trattamento con Polivy. Polivy non deve essere somministrato in presenza di infezione attiva severa. Nei pazienti che sviluppano infezioni gravi, il trattamento con Polivy e l’eventuale chemioterapia concomitante devono essere interrotti.

Virus dell’immunodeficienza umana (HIV)

Polivy non è stato valutato nei pazienti con HIV. Per la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A, vedere paragrafo 4.5.

Immunizzazione

In concomitanza con il trattamento non devono essere somministrati vaccini vivi o vivi attenuati. Non sono stati condotti studi su pazienti recentemente vaccinati con vaccini vivi.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

È stata segnalata PML in associazione al trattamento con Polivy (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza o il peggioramento di alterazioni neurologiche, cognitive o comportamentali indicative di PML. Il trattamento con Polivy e l’eventuale chemioterapia concomitante devono essere sospesi in caso di sospetta PML e devono essere interrotti in via definitiva se la diagnosi viene confermata.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

I pazienti con elevato carico tumorale e malattia in rapida proliferazione possono essere maggiormente esposti al rischio di TLS. Prima del trattamento con Polivy devono essere adottate misure adeguate/di profilassi in conformità con le linee guida locali. Durante il trattamento con Polivy, i pazienti devono essere strettamente monitorati per rilevare la TLS.

Reazioni correlate all’infusione (IRR)

Polivy può provocare IRR, inclusi episodi severi. Sono state osservate IRR a insorgenza ritardata fino a 24 ore dopo la somministrazione di Polivy. Prima della somministrazione di Polivy, si deve

somministrare un antistaminico e un antipiretico e si devono monitorare attentamente i pazienti per l’intera durata dell’infusione. Se si verifica una IRR, si deve sospendere l’infusione e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità embriofetale

In base al meccanismo d’azione e agli studi non clinici, Polivy può nuocere al feto se è somministrato alle donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Le donne in gravidanza devono essere messe al corrente di tale rischio.

Le pazienti in età fertile devono essere informate della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Polivy e per almeno 9 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere informati della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Polivy e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Fertilità

Negli studi non clinici, polatuzumab vedotin ha provocato tossicità testicolare e potrebbe quindi pregiudicare la funzione riproduttiva e la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si consiglia agli uomini trattati con Polivy di provvedere alla conservazione di campioni di liquido seminale prima del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Anziani

Dei 435 pazienti con DLBCL non pretrattato che hanno ricevuto Polivy in associazione a R-CHP nello studio GO39942, 227 pazienti (52,2%) avevano un’età ≥ 65 anni. L’incidenza di reazioni avverse gravi è risultata pari al 39,2% nei pazienti di età ≥ 65 anni e al 28,4% nei pazienti di età < 65 anni. Nei pazienti anziani assegnati al braccio di trattamento con R-CHOP è stata osservata un’incidenza simile di reazioni avverse gravi.

Dei 151 pazienti con DLBCL pretrattato che hanno ricevuto Polivy in associazione a bendamustina e rituximab (BR) nello studio GO29365, 103 pazienti (68%) avevano un’età ≥ 65 anni. I pazienti di età

≥ 65 anni hanno presentato un’incidenza di reazioni avverse gravi (55%) simile a quella dei pazienti di età < 65 anni (56%). Gli studi clinici su Polivy non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età ≥ 65 anni per stabilire se rispondano al trattamento in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani.

Tossicità epatica

Nei pazienti trattati con Polivy sono stati registrati gravi casi di tossicità epatica compatibili con danno epatocellulare, tra cui innalzamenti dei valori di transaminasi e/o bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio può essere incrementato dalla presenza di un’epatopatia preesistente, da livelli basali elevati degli enzimi epatici e dai medicinali concomitanti. I livelli degli enzimi epatici e della bilirubina devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.2).

Lesione da stravaso in sede di infusione

Sono state osservate lesioni cutanee e dei tessuti molli in seguito alla somministrazione di polatuzumab vedotin, entro ore o settimane dal verificarsi di stravaso (vedere paragrafo 4.8). Assicurarsi della presenza di un accesso venoso adeguato prima di iniziare Polivy e monitorare l’eventuale stravaso in sede di infusione durante la somministrazione. In caso di stravaso, interrompere l’infusione, monitorare il danno tissutale, e gestire in accordo alle linee guida cliniche locali.

La dose rimanente potrà essere somministrata in un arto alternativo in base al giudizio clinico.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Questo medicinale contiene polisorbato 20. Ogni flaconcino di Polivy 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 1,8 mg di polisorbato 20. Ogni flaconcino di Polivy 140 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 8,4 mg di polisorbato 20, equivalente a 1,2 mg/mL. Il polisorbato 20 può provocare reazioni allergiche.

Polatuzumab vedotin non è stato oggetto di specifici studi clinici di interazione farmacologica nell’uomo.

Interazioni farmacologiche con co-somministrazione di medicinali inibitori, induttori o substrati del CYP3A4 e co-somministrazione con medicinali inibitori della P-gp

In base alle simulazioni del modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK) relative alla MMAE rilasciata da polatuzumab vedotin, potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (per es. ketoconazolo) possono incrementare del 48% l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) della MMAE non coniugata. Si consiglia cautela in caso di trattamento concomitante con un inibitore del CYP3A4. I pazienti trattati in co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A (per es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) devono essere monitorati più attentamente per rilevare segni di tossicità.

Non si prevede che la MMAE non coniugata alteri l’AUC dei medicinali concomitanti che sono substrati del CYP3A4 (per es. midazolam).

Potenti induttori del CYP3A4 (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre l’esposizione della MMAE non coniugata.

Interazioni farmacologiche di rituximab, bendamustina, ciclofosfamide e doxorubicina in associazione a polatuzumab vedotin

La farmacocinetica di rituximab, bendamustina, ciclofosfamide e doxorubicina non è condizionata dalla co-somministrazione di polatuzumab vedotin. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, rituximab somministrato in concomitanza è associato a un aumento dell’AUC della MMAE coniugata all’anticorpo (acMMAE) pari al 24% e a una riduzione dell’AUC della MMAE non coniugata pari al 37%. L’AUC plasmatica di acMMAE e di MMAE non coniugata relative a Polivy + R-CHP risultano in linea con quelle osservate in altri studi su Polivy. Non è necessario alcun adattamento della dose.

Bendamustina non influisce sull’AUC plasmatica di acMMAE e MMAE non coniugata.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Donne

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con polatuzumab vedotin e per almeno 9 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.

Uomini

Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere informati della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con polatuzumab vedotin e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di Polivy nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In base al meccanismo d’azione e agli studi non clinici, polatuzumab vedotin può nuocere al feto quando somministrato alle donne in gravidanza. Nelle donne in età fertile si deve escludere una gravidanza prima del trattamento. Polivy è sconsigliato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il possibile rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se polatuzumab vedotin o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Polivy e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.

Fertilità

Polatuzumab vedotin ha dimostrato tossicità testicolare negli studi non clinici e potrebbe compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschili (vedere paragrafo 5.3).

Pertanto, si consiglia agli uomini trattati con questo medicinale di provvedere alla conservazione di campioni di liquido seminale prima del trattamento. Si raccomanda agli uomini trattati con Polivy di non concepire durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.

Polivy altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con Polivy possono manifestarsi IRR, NP, affaticamento e capogiri (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio GO39942 (POLARIX) la sicurezza di Polivy è stata valutata in 435 pazienti. Le ADR illustrate nel paragrafo 4.8 sono state identificate:

• durante il trattamento e il follow-up di pazienti con DLBCL non pretrattato provenienti dallo studio clinico registrativo GO39942 (POLARIX), che hanno ricevuto Polivy + R-CHP (n = 435) o R-CHOP (n = 438). Il 91,7% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di Polivy nel gruppo trattato con Polivy + R-CHP, mentre l’88,5% dei pazienti che ha ricevuto 6 cicli di vincristina nel gruppo trattato con R-CHOP.

  Nei pazienti con DLBCL non pretrattato che hanno ricevuto Polivy + R-CHP:

• Le reazioni avverse da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) segnalate con maggiore frequenza (≥ 30%) nei pazienti con DLBCL non pretrattato che hanno ricevuto Polivy + R-CHP sono state neuropatia periferica (52,9%), nausea (41,6%), neutropenia (38,4%) e diarrea (30,8%).

• Reazioni avverse gravi sono state riferite nel 24,1% dei pazienti trattati con Polivy + R-CHP.

• Le reazioni avverse gravi più comuni segnalate in ≥ 5% dei pazienti sono state neutropenia febbrile (10,6%) e polmonite (5,3%).

• L’ADR comportante l’interruzione del regime terapeutico nel > 1% dei pazienti trattati con Polivy + R-CHP è stata la polmonite (1,1%).

  Nello studio GO29365 la sicurezza di Polivy è stata valutata in 151 pazienti. Le ADR illustrate nel paragrafo 4.8 sono state identificate:

  • durante il trattamento e il follow-up di pazienti con DLBCL pretrattati (n = 151) provenienti dallo studio clinico registrativo GO29365. Questo studio ha incluso pazienti della fase di run-in (n = 6), pazienti randomizzati (n = 39) e pazienti della coorte di estensione (n = 106) trattati con Polivy + BR rispetto a pazienti randomizzati (n = 39) trattati solo con BR. I pazienti nei bracci di trattamento e nel braccio di confronto sono stati sottoposti rispettivamente a una mediana di 5 e di 3 cicli di trattamento.

  Nei pazienti con DLBCL pretrattato che hanno ricevuto Polivy + BR:

• Le ADR (tutti i gradi) segnalate con maggiore frequenza (≥ 30%) nei pazienti con DLBCL pretrattato che hanno ricevuto Polivy + BR sono state neutropenia (45,7%), diarrea (35,8%), nausea (33,1%), trombocitopenia (32,5%), anemia (31,8%) e neuropatia periferica (30,5%).

• Reazioni avverse gravi sono state riferite nel 41,7% dei pazienti trattati con Polivy + BR.

• Le reazioni avverse gravi più comuni segnalate in ≥ 5% dei pazienti sono state neutropenia febbrile (10,6%), sepsi (9,9%), polmonite (8,6%) e piressia (7,9%).

• L’ADR comportante l’interruzione del regime terapeutico che ha interessato > 5% dei pazienti trattati con Polivy + BR è stata la trombocitopenia (7,9%).

  Elenco in forma tabellare delle ADR tratte dalle sperimentazioni cliniche

  Le ADR osservate in 586 pazienti trattati con Polivy sono presentate nella Tabella 4 che segue e riportate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e alle relative categorie di frequenza. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000,

  <1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

  Tabella 4 Elenco in forma tabellare delle ADR osservate nei pazienti sottoposti a terapia con Polivy nelle sperimentazioni cliniche condotte

  Infezioni ed infestazioni
  Molto comune	polmonitea, infezione delle vie respiratorie superiori
  Comune	sepsia, infezione da herpes virusa, infezione da citomegalovirus, infezione dellevie urinariec
  Patologie del sistema emolinfopoietico
  Molto comune	neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia
  Comune	linfopenia, pancitopenia
  Disturbi del metabolismo e della nutrizione
  Molto comune	ipokaliemia, perdita di appetito
  Comune	ipocalcemia, ipoalbuminemia
  Patologie del sistema nervoso
  Molto comune	neuropatia periferica
  Comune	capogiro
  Patologie dell’occhio
  Non comune	visione offuscatab
  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

  Molto comune	tosse
  Comune	polmonite, dispneac
  Patologie gastrointestinali
  Molto comune	diarrea, nausea, costipazione, vomito, mucositec, dolore addominale
  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
  Molto comune	alopeciac
  Comune	prurito, infezioni cutaneec, eruzione cutaneac, secchezza della pellec
  Patologie del sistema muscoloscheletrico
  Comune	artralgia, mialgiac
  Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
  Molto comune	piressia, affaticamento, astenia
  Comune	edema perifericoc, brividi
  Non comune	stravaso in sede di infusione
  Esami diagnostici
  Molto comune	calo ponderale
  Comune	lipasi aumentatab, ipofosfatemia
  Patologie epatobiliari
  Comune	transaminasi aumentate
  Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
  Molto comune	reazione correlata all’infusione

  a ADR associata a esito fatale.

  b ADR osservate soltanto nel DLBCL recidivante o refrattario.

  c ADR osservate soltanto nel DLBCL non pretrattato.

  Eccetto ove indicato in nota, le ADR sopra elencate sono state osservate sia nel DLBCL non pretrattato che nel DLBCL recidivante o refrattario.

  ADR rare e molto rare: nessuna.

  Descrizione di alcune reazioni avverse al farmaco

  Mielosoppressione

  Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) lo 0,5% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP ha interrotto il trattamento in studio a causa di neutropenia, mentre nessun paziente nel braccio R-CHOP ha interrotto il trattamento in studio per lo stesso motivo. Gli eventi di trombocitopenia hanno comportato l’interruzione del trattamento in studio nello 0,2% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP, contro lo 0% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia nel braccio Polivy + R-CHP o nel braccio R-CHOP.

  Nello studio in aperto GO29365 il 4% dei pazienti nei bracci Polivy + BR ha interrotto il trattamento con Polivy a causa di neutropenia, contro il 2,6% dei pazienti nel braccio BR che ha interrotto la terapia per lo stesso motivo. Gli eventi di trombocitopenia hanno comportato l’interruzione del trattamento nel 7,9% dei pazienti nei bracci Polivy + BR e nel 5,1% dei pazienti del braccio BR. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia nei bracci Polivy + BR o nel braccio BR. Nei bracci Polivy + BR sono state segnalate neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore rispettivamente nel 40,4%, 25,8% e 12,6% dei pazienti.

  Neuropatia periferica (NP)

  Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) è stata segnalata NP di Grado 1, 2 e 3 rispettivamente nel 39,1%, 12,2% e 1,6% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP, mentre sono stati segnalati eventi di NP di Grado 1, 2 e 3 rispettivamente nel 37,2%, 15,5% e 1,1% dei pazienti assegnati al braccio R-CHOP. Nel braccio Polivy + R-CHP o nel braccio R-CHOP non è stato segnalato alcun evento di NP di Grado 4-5. Lo 0,7% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP ha interrotto il trattamento in studio a causa di NP, contro il 2,3% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Il 4,6% nel braccio Polivy + R-CHP dei pazienti ha ridotto la dose del trattamento in studio a causa di NP, contro lo 8,2% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di NP si è attestato a 2,27 mesi nel braccio Polivy + R-CHP rispetto a 1,87 mesi nel braccio R-CHOP. Alla data di cut-off dei dati clinici gli eventi di NP sono andati incontro a risoluzione nel 57,8% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP, contro il 66,9% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Il tempo mediano alla risoluzione della NP si è attestato a 4,04 mesi nel braccio Polivy + R-CHP rispetto a 4,6 mesi nel braccio R-CHOP.

  Nello studio in aperto GO29365 è stata segnalata NP di Grado 1 e Grado 2 rispettivamente nel 15,9% e nel 12,6% dei pazienti assegnati ai bracci Polivy + BR, mentre sono stati segnalati eventi di NP di Grado 1 e Grado 2 rispettivamente nel 2,6% e nel 5,1% dei pazienti assegnati al braccio BR. Nei bracci Polivy + BR è stato segnalato un evento di NP di Grado 3, mentre nessun paziente ha riferito eventi di NP nel braccio BR. Nei bracci Polivy + BR o nel braccio BR non è stato segnalato alcun evento di NP di Grado 4-5. Il 2,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Polivy a causa della NP e il 2,0% dei pazienti ha ridotto la dose di Polivy per lo stesso motivo, mentre nel braccio BR nessun paziente ha interrotto il trattamento o ridotto la dose per NP. Nei bracci Polivy + BR, il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di NP si è attestato a 1,6 mesi e il 39,1% dei pazienti con NP ha mostrato la risoluzione.

  Infezioni

  Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) sono state segnalate infezioni, tra cui polmonite e infezioni di altra natura, nel 49,7% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP e nel 42,7% dei pazienti assegnati al braccio R-CHOP. Le infezioni di Grado 3-4 hanno riguardato il 14,0% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP e l’11,2% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Nel braccio Polivy + R-CHP sono state segnalate infezioni gravi nel 14,0% dei pazienti e fatali nell’1,1% dei pazienti. Nel braccio R-CHOP sono state segnalate infezioni gravi nel 10,3% dei pazienti e fatali nell’1,4% dei pazienti. Sette pazienti (1,6%) nel braccio Polivy + R-CHP hanno interrotto il trattamento a causa di infezione, contro 10 pazienti (2,3%) nel braccio R-CHOP.

  Nello studio in aperto GO29365 sono state segnalate infezioni, tra cui polmonite e infezioni di altra natura, nel 48,3% dei pazienti dei bracci Polivy + BR e nel 51,3% dei pazienti del braccio BR. Nei bracci Polivy + BR sono state segnalate infezioni gravi nel 27,2% dei pazienti e fatali nel 6,6% dei pazienti, mentre nel braccio BR sono state segnalate infezioni gravi nel 30,8% dei pazienti e fatali nel 10,3% dei pazienti. Quattro pazienti (2,6%) nei bracci Polivy + BR hanno interrotto il trattamento a causa di infezione, contro 2 pazienti (5,1%) nel braccio BR.

  Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

  Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) non sono stati segnalati casi di PML.

  Nello studio in aperto GO29365 è stato registrato un caso fatale di PML in un paziente trattato con Polivy + bendamustina e obinutuzumab. Questo paziente era stato sottoposto a tre precedenti linee di terapia comprendenti anticorpi anti-CD20.

  Tossicità epatica

  Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) sono stati segnalati casi di tossicità epatica nel 10,6% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP e nel 7,3% dei pazienti assegnati al braccio R-CHOP. Nel braccio Polivy + R-CHP la maggior parte degli eventi è stata di Grado 1-2 (8,7%), mentre sono stati segnalati eventi di Grado 3 nell’1,8% dei pazienti. Non si sono verificati eventi di Grado 4 o 5. In 1 paziente (0,2%) sono stati segnalati eventi reversibili di grave tossicità epatica.

  In un altro studio sono stati segnalati due casi reversibili di grave tossicità epatica (danno epatocellulare e steatosi epatica).

  Tossicità gastrointestinale

  Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) sono stati segnalati eventi di tossicità gastrointestinale nel 76,1% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP e nel 71,9% dei pazienti assegnati al braccio R-CHOP. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1-2, mentre eventi di Grado ≥ 3 sono stati segnalati nel 9,7% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP e nell’8,2% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Gli eventi di tossicità gastrointestinale più comuni sono stati nausea e diarrea.

  Nello studio in aperto GO29365 sono stati segnalati eventi di tossicità gastrointestinale nel 72,8% dei pazienti assegnati ai bracci Polivy + BR e nel 66,7% dei pazienti assegnati al braccio BR. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1-2, mentre eventi di Grado 3-4 sono stati segnalati nel 16,5% dei pazienti dei bracci Polivy + BR e nel 12,9% dei pazienti del braccio BR. Gli eventi di tossicità gastrointestinale più comuni sono stati diarrea e nausea.

  Segnalazione delle reazioni avverse sospette

  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Nelle sperimentazioni cliniche sull’uomo non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. La massima dose testata è di 2,4 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa; tale dose è stata associata a eventi di NP più frequenti e più severi. I pazienti che manifestano sovradosaggio devono sospendere subito l’infusione ed essere sottoposti a stretto monitoraggio.