PIFELTRO 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - PIFELTRO 100 MG
Pifeltro è indicato, in associazione ad altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg con infezione da virus
dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1, HIV-1) senza
evidenza di resistenza, pregressa o attuale, alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTI) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La terapia deve essere avviata da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV.
Posologia
La dose raccomandata è di una compressa da 100 mg da assumere per via orale una volta al giorno con o senza cibo.
Aggiustamento della dose
Se Pifeltro è co-somministrato con rifabutina, una compressa da 100 mg di Pifeltro deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore) (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di doravirina con altri induttori moderati del CYP3A non è stata valutata, ma sono attese riduzioni delle concentrazioni di doravirina. Se la co-somministrazione con altri induttori moderati del CYP3A (ad es., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazina, nafcillina, modafinil,
telotristat etile) non può essere evitata, deve essere assunta una compressa da 100 mg di Pifeltro due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore dall’antiretrovirale).
Dose dimenticata
Se il paziente dimentica una dose di Pifeltro entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve assumerla il prima possibile e proseguire con il normale schema posologico. Se il paziente dimentica una dose per più di 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve
assumere la dose successiva al consueto orario programmato. Il paziente non deve assumere 2 dosi contemporaneamente.
Popolazioni speciali
Anziani
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di doravirina nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di doravirina nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Doravirina non è stata studiata nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale e non è stata studiata nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di doravirina nei pazienti con compromissione epatica
lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Doravirina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Non è noto se l’esposizione a doravirina aumenta nei pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, si raccomanda cautela
quando doravirina viene somministrata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 35 kg, la sicurezza e l’efficacia
di Pifeltro non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione
Pifeltro deve essere assunto per via orale, una volta al giorno, con o senza cibo e deglutito intero (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
È controindicata la co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori dell’enzima del citocromo P450 CYP3A poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l’efficacia di Pifeltro (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Questi medicinali, comprendono, ma non sono limitati a:
-
carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina
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rifampicina, rifapentina
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erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
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mitotano
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enzalutamide
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lumacaftor
Sostituzioni a carico degli NNRTI e uso di doravirina
Doravirina non è stata valutata nei pazienti con fallimento virologico pregresso a qualsiasi altra terapia antiretrovirale. Le mutazioni associate agli NNRTI rilevate allo screening rientravano fra i criteri di esclusione degli studi di Fase 2b/3. Non è stato definito un breakpoint per una riduzione della sensibilità, conseguente a varie sostituzioni a carico degli NNRTI, che sia correlato a una riduzione
dell’efficacia clinica (vedere paragrafo 5.1). Non vi è evidenza clinica sufficiente a sostenere l’uso di
doravirina nei pazienti con infezione da HIV-1 con evidenza di resistenza alla classe degli NNRTI.
Reazioni avverse cutanee severe (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)
Durante l’esperienza successiva all’immissione in commercio con regimi contenenti doravirina, sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCARs), incluse la sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS)/necrolisi epidermica tossica (toxic epidermal necrolysis, TEN) (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi ed essere strettamente monitorati per eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi che indicano tali reazioni, i regimi contenenti doravirina devono essere immediatamente sospesi e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (come appropriato). Lo stato clinico deve essere strettamente monitorato e deve essere iniziata una terapia adeguata. Se il paziente
ha sviluppato una reazione grave come la TEN, con l’uso di regimi contenenti doravirina, in tale
paziente il trattamento con regimi contenenti doravirina non deve essere ripreso in nessun momento. Uso con induttori del CYP3A
Si deve prestare attenzione quando doravirina viene prescritta con medicinali che possono ridurne
l’esposizione (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Sindrome da riattivazione immunitaria
Nei pazienti trattati con terapia antiretrovirale di associazione è stata segnalata una sindrome da riattivazione immunitaria. Durante la fase iniziale della terapia antiretrovirale di associazione, i pazienti, il cui sistema immunitario è responsivo, possono sviluppare una risposta infiammatoria a
infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l’infezione da Mycobacterium avium, il
citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jirovecii [PCP] o la tubercolosi), che possono richiedere una valutazione e un trattamento ulteriori.
Nel contesto della riattivazione immunitaria sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves, l’epatite autoimmune, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré); tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e l’esordio può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Lattosio
Le compresse contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Effetti di altri medicinali su doravirina
Doravirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A e i medicinali che inducono o inibiscono il
CYP3A possono influenzare la clearance di doravirina (vedere paragrafo 5.2). Doravirina non deve essere somministrata in concomitanza con medicinali che sono potenti induttori dell’enzima CYP3A poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l’efficacia di doravirina (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
La co-somministrazione con l’induttore moderato del CYP3A rifabutina riduceva le concentrazioni di doravirina (vedere Tabella 1). Quando doravirina viene somministrata in associazione con rifabutina, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno (le dosi devono essere assunte a distanza di circa 12 ore) (vedere paragrafo 4.2).
La co-somministrazione di doravirina con altri induttori moderati del CYP3A non è stata valutata, ma sono attese riduzioni delle concentrazioni di doravirina. Se la co-somministrazione con altri induttori moderati del CYP3A (ad es., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazina, nafcillina, modafinil, telotristat etile) non può essere evitata, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno (le dosi devono essere assunte a distanza di circa 12 ore) (vedere paragrafo 4.2).
La co-somministrazione di doravirina e medicinali inibitori del CYP3A può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di doravirina. Tuttavia, non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando doravirina viene somministrata in concomitanza con inibitori del CYP3A.
Effetti di doravirina su altri medicinali
È improbabile che doravirina alla dose di 100 mg una volta al giorno produca un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche dei medicinali il cui assorbimento e/o la cui eliminazione dipendono da proteine di trasporto o che vengono metabolizzati da enzimi del CYP.
Tuttavia, la co-somministrazione di doravirina e il substrato sensibile del CYP3A midazolam ha
determinato una diminuzione dell’esposizione di midazolam del 18 %, suggerendo che doravirina può essere un debole induttore del CYP3A. Pertanto, si deve prestare attenzione quando doravirina viene somministrata in concomitanza con medicinali che sono substrati sensibili del CYP3A che hanno anche una ristretta finestra terapeutica (ad es., tacrolimus e sirolimus).
Tabella delle interazioni
La Tabella 1 mostra le interazioni stabilite e altre interazioni potenziali con doravirina, ma l’elenco non è completo (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione è indicata come “↓” e nessuna variazione è indicata come “↔”).
Tabella 1: Interazioni di doravirina con altri medicinali| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| Medicinali che riducono l’acidità | ||
| antiacido (idrossido di alluminio e magnesio in sospensione orale)(20 mL SD,doravirina 100 mg SD) | ↔ doravirinaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| pantoprazolo (40 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↓ doravirinaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| omeprazolo | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina | ||
| lisinopril | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ lisinopril | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antiandrogeni | ||
| enzalutamide | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| Antibiotici | ||
| nafcillina | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza dicirca 12 ore). |
| Anticonvulsivanti | ||
| carbamazepina oxcarbazepina fenobarbital fenitoina | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Antidiabetici | ||
| metformina(1 000 mg SD,doravirina 100 mg QD) | ↔ metforminaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| canagliflozin liraglutide sitagliptin | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ canagliflozin↔ liraglutide↔ sitagliptin | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antidiarroici | ||
| telotristat etile | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza dicirca 12 ore). |
| Agenti antigottosi e uricosurici | ||
| lesinurad | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza dicirca 12 ore). |
| Antimicobatterici | ||
| rifampicina in dose singola (600 mg SD,doravirina 100 mg SD)rifampicina in dose multipla (600 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↔ doravirinaAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinaAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| rifapentina | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| rifabutina (300 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↓ doravirinaAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(Induzione del CYP3A) | Se doravirina viene co-somministrata con rifabutina, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno (a distanza di circa12 ore). |
| Antineoplastici | ||
| mitotano | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Antipsicotici | ||
| tioridazina | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza dicirca 12 ore). |
| Agenti antifungini azolici | ||
| ketoconazolo (400 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↑ doravirinaAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| fluconazolo itraconazolo posaconazolo voriconazolo | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina(Inibizione del CYP3A4) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Calcioantagonisti | ||
| diltiazem verapamil | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Trattamento della fibrosi cistica | ||
| lumacaftor | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| Antagonisti del recettore per l’endotelina | ||
| bosentan | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza dicirca 12 ore). |
| Agenti antivirali per l’epatite C | ||
| elbasvir + grazoprevir(50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD,doravirina 100 mg QD) | ↑ doravirinaAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(Inibizione del CYP3A)↔ elbasvirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazoprevirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ledipasvir + sofosbuvir(90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD,doravirina 100 mg SD) | ↑ doravirinaAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipasvirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ sofosbuvirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| sofosbuvir/velpatasvir | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| sofosbuvir | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| daclatasvir | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir+/-ritonavir | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina(Inibizione del CYP3A da parte di ritonavir) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| dasabuvir | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| glecaprevir, pibrentasvir | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ribavirina | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Integratori a base di erbe | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Agenti antivirali per HIV | ||
| Inibitori di fusione e di ingresso | ||
| enfuvirtide | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina↔ enfuvirtide | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| maraviroc | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina↔ maraviroc | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori della proteasi | ||
| inibitori della proteasi potenziati con ritonavir†(atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir) | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A)↔ inibitori della proteasi potenziati | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| inibitori della proteasi potenziati con cobicistat (darunavir, atazanavir) | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A)↔ inibitori della proteasi potenziati | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori dell’integrasi | ||
| dolutegravir (50 mg QD,doravirina 200 mg QD) | ↔ doravirinaAUC 1,00 (0,89; 1,12)Cmax 1,06 (0,88; 1,28)C24 0,98 (0,88; 1,09)↑ dolutegravirAUC 1,36 (1,15; 1,62)Cmax 1,43 (1,20; 1,71)C24 1,27 (1,06; 1,53)(Inibizione del BCRP) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| raltegravir | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina↔ raltegravir | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| elvitegravir potenziato con ritonavir† | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A)↔ elvitegravir | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| elvitegravir potenziato con cobicistat | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A)↔ elvitegravir | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||
| tenofovir disoproxil (245 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↔ doravirinaAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| lamivudina + tenofovir disoproxil(300 mg lamivudina SD + 245 mg tenofovir disoproxil SD,doravirina 100 mg SD) | ↔ doravirinaAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06)↔ lamivudinaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofovirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| abacavir | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina↔ abacavir | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| emtricitabina | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina↔ emtricitabina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| tenofovir alafenamide | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirina↔ tenofovir alafenamide | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Immunosoppressori | ||
| tacrolimus sirolimus | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ doravirine↓ tacrolimus, sirolimus (Induzione del CYP3A) | Monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus poiché può esserenecessario l’aggiustamento delladose di questi agenti. |
| Inibitori della chinasi | ||
| dabrafenib | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza dicirca 12 ore). |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| Analgesici oppioidi | ||
| metadone20-200 mg QD in dose personalizzata, doravirina 100 mg QD | ↓ doravirinaAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadoneAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadoneAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| buprenorfina naloxone | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ buprenorfina↔ naloxone | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Contraccettivi orali | ||
| 0,03 mg etinilestradiolo/ 0,15 mg levonorgestrel SD, doravirina 100 mg QD | ↔ etinilestradiolo AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelAUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| norgestimato/etinilestradiolo | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ norgestimato/etinilestradiolo | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Potenziatori farmacocinetici | ||
| ritonavir(100 mg BID,doravirina 50 mg SD) | ↑ doravirinaAUC 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 2,91 (2,33; 3,62)(Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| cobicistat | Interazione non studiata.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Psicostimolanti | ||
| modafinil | Interazione non studiata.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza dicirca 12 ore). |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto dellamedia geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina |
| Sedativi/ipnotici | ||
| midazolam (2 mg SD,doravirina 120 mg QD) | ↓ midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Statine | ||
| atorvastatina (20 mg SD,doravirina 100 mg QD) | ↔ atorvastatinaAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| rosuvastatina simvastatina | Interazione non studiata.Effetto atteso:↔ rosuvastatina↔ simvastatina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazioneIC = intervallo di confidenza; SD = dose singola; QD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno*AUC0-∞ per dose singola, AUC0-24 per una volta al giorno.†Interazione valutata soltanto con ritonavir. | ||
Gravidanza
I dati relativi all’uso di doravirina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Registro delle gravidanze con antiretrovirali
Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti esposte a medicinali antiretrovirali in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro.
Gli studi con doravirina sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di doravirina durante la gravidanza. Allattamento
Non è noto se doravirina sia escreta nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di doravirina nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione
dell’HIV.
Fertilità
Non sono disponibili dati nell’uomo sull’effetto di doravirina sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di doravirina sulla fertilità a livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti nell’uomo alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).
Pifeltro altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati stanchezza, capogiro e sonnolenza durante il trattamento con
doravirina (vedere paragrafo 4.8). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione ai fini della valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nella Fase 3 degli studi clinici con doravirina più
2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI), sono state nausea (4 %) e cefalea (3 %).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Dagli studi clinici di Fase 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT e DRIVE-AHEAD) e
dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, le reazioni avverse con doravirina più
2 NRTI, sono di seguito elencate, sulla base della classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,
< 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse associate a doravirina usata in associazione ad altri antiretrovirali| Frequenza | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Raro | esantema pustoloso |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | ipofosfatemia |
| Raro | ipomagnesiemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | sogni anormali, insonnia1 |
| Non comune | incubo, depressione2, ansia3, irritabilità,stato confusionale, idea suicida |
| Raro | aggressione, allucinazione, disturbodell’adattamento, umore alterato,sonnambulismo |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | cefalea, capogiro, sonnolenza |
| Non comune | alterazione dell’attenzione, compromissionedella memoria, parestesia, ipertonia, sonno di cattiva qualità |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Raro | dispnea, ipertrofia delle tonsille |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | nausea, diarrea, flatulenza, dolore addominale4, vomito |
| Non comune | stipsi, fastidio addominale5, distensione addominale, dispepsia, feci molli6, disturbodella motilità gastrointestinale7 |
| Raro | tenesmo rettale |
| Frequenza | Reazioni avverse |
| Patologie epatobiliari | |
| Non nota | epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | eruzione cutanea8 |
| Non comune | prurito |
| Raro | dermatite allergica, rosacea |
| Non nota | necrolisi epidermica tossica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune | mialgia, artralgia |
| Raro | dolore muscoloscheletrico |
| Patologie renali e urinarie | |
| Raro | lesione renale acuta, patologia renale, calcolo urinario, nefrolitiasi |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | stanchezza |
| Non comune | astenia, malessere |
| Raro | dolore toracico, brividi, dolore, sete |
| Esami diagnostici | |
| Comune | alanina aminotransferasi aumentata9 |
| Non comune | lipasi aumentata, aspartato aminotransferasiaumentata, amilasi aumentata, emoglobina diminuita |
| Raro | creatinfosfochinasi ematica aumentata |
| 1insonnia include: insonnia, insonnia iniziale e disturbo del sonno2depressione include: depressione, umore depresso, depressione maggiore e disturbo depressivo persistente3ansia include: ansia e disturbo d’ansia generalizzata4dolore addominale include: dolore addominale e dolore addominale superiore5fastidio addominale include: fastidio addominale e fastidio epigastrico6feci molli include: feci molli e feci anormali7disturbo della motilità gastrointestinale include: disturbo della motilità gastrointestinale e defecazioni frequenti8eruzione cutanea include: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, esantema eritematoso, eruzionecutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e orticarioide9alanina aminotransferasi aumentata include: alanina aminotransferasi aumentata e traumatismo epatocellulare | |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la
malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e
questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse cutanee severe (SCARs)
Sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCARs), come la necrolisi epidermica tossica (TEN), associate a regimi di trattamento contenenti doravirina (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico (IMPAACT 2014 (Protocollo 027)), in aperto, è stata valutata la sicurezza di doravirina come componente di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil fino alla 48a settimana su 45 pazienti pediatrici, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con infezione da HIV-1, con soppressione virologica o naïve al trattamento. Il profilo di sicurezza nei soggetti pediatrici è stato simile a quello negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione indesiderata sospetta
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - PIFELTRO 100 MG
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, codice ATC: J05AG06
Meccanismo d’azione
Doravirina è un piridinone con funzione di inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa dell’HIV-1 che inibisce la replicazione dell’HIV-1 mediante inibizione non competitiva della trascrittasi inversa (RT) dell’HIV-1. Doravirina non inibisce le DNA polimerasi α e ß cellulari umane e la DNA polimerasi γ mitocondriale.
Attività antivirale in coltura cellulare
Doravirina ha dimostrato un valore EC50 di 12,0 ± 4,4 nM contro ceppi di laboratorio HIV-1 wild-type quando testata in presenza del 100 % di siero umano normale, utilizzando cellule reporter MT4-GFP. Doravirina ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati primari di HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) con valori di EC50 compresi tra 1,2 nM e 10,0 nM.
Attività antivirale in associazione ad altri medicinali antivirali per l’HIV
L’attività antivirale di doravirina non era antagonistica quando associata con gli NNRTI delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina o rilpivirina, con gli NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina,
lamivudina, stavudina, tenofovir disoproxil o zidovudina, con gli inibitori della proteasi darunavir o indinavir, con l’inibitore della fusione enfuvirtide, con l’antagonista del co-recettore CCR5 maraviroc o con l’inibitore dell’integrasi raltegravir.
Resistenza
In coltura cellulare
Sono stati selezionati ceppi resistenti a doravirina in coltura cellulare a partire da HIV-1 wild-type di varie origini e vari sottotipi, nonché da HIV-1 resistente agli NNRTI. Le sostituzioni di aminoacidi emerse, osservate nella RT, includevano: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L e Y318F. Le sostituzioni V106A, V106M, V108I, H221Y,
F227C, M230I, P236L e Y318F hanno provocato riduzioni della sensibilità a doravirina da 3,4 a
70 volte. Y318F in associazione a V106A, V106M, V108I o F227C ha provocato maggiori riduzioni della sensibilità a doravirina rispetto a Y318F da solo, che ha provocato una riduzione della sensibilità a doravirina di 10 volte. Nello studio in vitro non sono state selezionate mutazioni comuni di resistenza agli NNRTI (K103N, Y181C). La V106A (con un fold change di circa 19) si è manifestata come sostituzione iniziale nel sottotipo B del virus, e la V106A o M nel sottotipo A e C del virus.
Successivamente sono emerse le sostituzioni F227(L/C/V) o L234I in aggiunta alle sostituzioni V106 (doppi mutanti con un fold change > 100).
Negli studi clinici
Soggetti adulti naïve al trattamento
Gli studi di Fase 3, DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD, includevano pazienti non trattati in precedenza (n = 747) in cui le seguenti sostituzioni degli NNRTI erano parte dei criteri di esclusione: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
La resistenza de novo, di seguito riportata, è stata osservata nel sottogruppo per l’analisi di resistenza (soggetti con HIV-1 RNA superiore a 400 copie/mL al fallimento virologico o all’interruzione precoce dello studio e con dati sulla resistenza).
Tabella 3: Sviluppo della resistenza fino alla 96a settimana nella popolazione in studio secondol’analisi del protocollo definito al fallimento virologico + all’interruzione precoce
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||||||
| DOR (383) | + NRTI* | DRV + r + NRTI*(383) | DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | ||||
| Genotipo effettuato con successo, n | 15 | 18 | 32 | 33 | ||||
| Resistenza genotipica a | ||||||||
| DOR o controllo (DRV o EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) | ||||
| Struttura NRTI | 2† | 0 | 6 | 5 | ||||
| M184I/V da solo | 2 | 0 | 4 | 4 | ||||
| K65R da solo | 0 | 0 | 1 | 0 | ||||
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 | ||||
| *NRTI nel braccio DOR: FTC/TDF (333) o ABC/3TC (50); NRTI nel braccio DRV+r: FTC/TDF (335) o ABC/3TC (48)†I soggetti hanno ricevuto FTC/TDFABC = abacavir; FTC = emtricitabina; DRV = darunavir; r = ritonavir | ||||||||
Le sostituzioni di resistenza associate a doravirina emerse nella RT includevano una o più delle seguenti: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R e Y318Y/F.
Soggetti adulti con soppressione virologica
Lo studio DRIVE-SHIFT ha incluso pazienti con soppressione virologica (N = 670) senza anamnesi di fallimento del trattamento (vedere paragrafo “Esperienza clinica”). Un’assenza documentata di
resistenza genotipica (prima di iniziare la prima terapia) a doravirina, lamivudina e tenofovir è stata parte dei criteri di inclusione per i pazienti che passavano da un regime a base di PI o INI. Le sostituzioni NNRTI di esclusione sono state quelle sopra elencate (studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD), ad eccezione delle sostituzioni RT K103N, G190A e Y181C (accettate nello studio
DRIVE-SHIFT). La documentazione dell’analisi genotipica della resistenza pretrattamento non è stata
richiesta per i pazienti che passavano da un regime a base di NNRTI.
Nello studio clinico DRIVE-SHIFT, nessun soggetto ha sviluppato resistenza genotipica o fenotipica a DOR, 3TC o TDF durante le 48 settimane iniziali (passaggio immediato, N = 447) o le 24 settimane (passaggio ritardato, N = 209) di trattamento con DOR/3TC/TDF. Un soggetto ha sviluppato la mutazione RT M184M/I e resistenza fenotipica a 3TC e FTC durante il trattamento con il regime al basale. Nessuno dei 24 soggetti (11 nel gruppo di passaggio immediato, 13 nel gruppo di passaggio ritardato) con mutazioni NNRTI al basale (RT K103N, G190A o Y181C) ha presentato fallimento
virologico fino alla 48a settimana o al momento dell’interruzione del trattamento.
Soggetti pediatrici
Nello studio clinico IMPAACT 2014 (Protocollo 027), nessun soggetto con soppressione virologica, al basale, ha soddisfatto i criteri per l’analisi di resistenza. Per lo sviluppo di resistenza è stato valutato un soggetto naïve al trattamento che ha soddisfatto i criteri di fallimento virologico stabiliti dal protocollo (definiti come 2 risultati consecutivi del test HIV-1 RNA plasmatico ≥ 200 copie/mL alla 24a settimana o dopo la 24a settimana); non è stata rilevata alcuna comparsa di resistenza genotipica o
fenotipica a doravirina. Resistenza crociata
Doravirina è stata valutata in un numero limitato di pazienti con resistenza agli NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); alla 48a settimana tutti i pazienti presentavano una soppressione virologica
< 40 copie/mL. Non è stato definito un breakpoint per una riduzione della sensibilità, conseguente a varie sostituzioni a carico degli NNRTI, che sia correlato a una riduzione dell’efficacia clinica.
I ceppi di laboratorio dell’HIV-1 che ospitano le comuni mutazioni associate a NNRTI K103N, Y181C o le sostituzioni K103N/Y181C nella RT presentano una riduzione della sensibilità a doravirina di 3 volte inferiore rispetto al virus wild-type, quando valutati in presenza del 100 % di siero normale umano. Negli studi in vitro doravirina è stata in grado di sopprimere le seguenti sostituzioni associate agli NNRTI: K103N, Y181C e G190A a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Un gruppo di 96 diversi isolati clinici contenenti mutazioni associate agli NNRTI è stato valutato per la sensibilità a doravirina in presenza del 10 % di siero bovino fetale. Gli isolati clinici che contengono la sostituzione Y188L o le sostituzioni V106 in associazione a A98G, H221Y, P225H, F227C o Y318F hanno evidenziato una ridotta sensibilità a doravirina di 100 volte superiore. Le altre sostituzioni associate agli NNRTI stabilite hanno determinato un fold change pari a 5-10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Non è nota la rilevanza clinica di una riduzione della sensibilità di 5-10 volte.
Le sostituzioni associate alla resistenza a doravirina emerse durante il trattamento possono conferire resistenza crociata a efavirenz, rilpivirina, nevirapina ed etravirina. Degli 8 soggetti che hanno sviluppato livelli elevati di resistenza a doravirina negli studi registrativi, 6 soggetti hanno sviluppato resistenza fenotipica a EFV e nevirapina, 3 soggetti a rilpivirina e 3 soggetti hanno sviluppato resistenza parziale a etravirina sulla base del test Monogram Phenosense.
Esperienza clinica
Soggetti adulti naïve al trattamento
L’efficacia di doravirina si basa sull’analisi dei dati raccolti nell’arco di 96 settimane in due studi clinici di Fase 3, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo (DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD) in soggetti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale (n = 1 494). Per le sostituzioni associate agli NNRTI che erano parte dei criteri di
esclusione, fare riferimento al paragrafo “Resistenza”.
Nello studio DRIVE-FORWARD, 766 soggetti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di doravirina 100 mg o darunavir + ritonavir 800+100 mg una volta al giorno, ciascuno in associazione a emtricitabina/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC) selezionati dallo
sperimentatore. Al basale, l’età mediana dei soggetti è stata di 33 anni (intervallo 18-69 anni), l’86 %
aveva una conta di cellule T CD4+ > 200 cellule/mm3, l’84 % era di sesso maschile, il 27 % era di razza non bianca, il 4 % aveva co-infezione da virus dell’epatite B e/o C, il 10 % aveva un’anamnesi di AIDS, il 20 % aveva HIV-1 RNA superiore a 100 000 copie/mL, il 13 % era trattato con ABC/3TC
e l’87 % era trattato con FTC/TDF; tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.
Nello studio DRIVE-AHEAD, 728 soggetti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di
doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oppure efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) una volta al giorno. Al basale, l’età mediana dei soggetti è stata di 31 anni (intervallo 18-70 anni), l’85 % era di sesso maschile, il 52 %
era di razza non bianca, il 3 % aveva co-infezione da epatite B o C, il 14 % aveva un’anamnesi di AIDS, il 21 % aveva HIV-1 RNA > 100 000 copie/mL e il 12 % aveva una conta di cellule T CD4+
< 200 cellule/mm3; tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.
Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD alla 48a e 96a settimana. I regimi a base di doravirina hanno dimostrato un’efficacia coerente tra fattori demografici e prognostici al basale.
Tabella 4: Risposta di efficacia (< 40 copie/mL, approccio Snapshot) negli studi registrativi| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 NRTI (383) | DRV + r + 2 NRTI (383) | DOR/3TC/TDF (364) | EFV/FTC/TDF (364) | |
| 48a settimana | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Differenza (IC 95 %) | 4,2 % (-1,4%; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) | ||
| 96a settimana* | 72 % (N = 379) | 64 % (N = 376) | 76 % (N = 364) | 73 % (N = 364) |
| Differenza (IC 95 %) | 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %) | ||
| Risultato alla 48a settimana (< 40 copie/mL) per fattori al basale | ||||
| HIV-1 RNA copie/mL | ||||
| ≤ 100 000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100 000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| Conta CD4, cellule/µL | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| Terapia di base con gli NRTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | ||
| Sottotipo virale | ||||
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| non-B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Variazione media di CD4 rispetto al basale | ||||
| 48a settimana | 193 | 186 | 198 | 188 |
| 96a settimana | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Per la 96a settimana, alcuni soggetti con HIV-1 RNA mancante sono stati esclusi dall’analisi.
Lo studio P007 è stato uno studio clinico di Fase 2b su soggetti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale (n = 340). Nella Parte I, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere una delle 4 dosi di doravirina o EFV, ciascuna in associazione a FTC/TDF. Dopo la 24a settimana, tutti i soggetti randomizzati a ricevere doravirina sono passati al trattamento con (o hanno proseguito il trattamento con) doravirina 100 mg. Altri soggetti sono stati randomizzati nella Parte II a ricevere doravirina 100 mg o EFV, ciascuno in associazione a FTC/TDF. In entrambe le parti dello studio clinico, doravirina ed EFV sono stati somministrati in cieco, mentre FTC/TDF sono stati somministrati in aperto.
Tabella 5: Risposta di efficacia alla 24a settimana (approccio Snapshot)| Doravirina 25 mg | Doravirina 50 mg | Doravirina 100 mg | Doravirina 200 mg | Efavirenz 600 mg | |
| (N=40)n (%) | (N=43)n (%) | (N=42)n (%) | (N=41)n (%) | (N=42)n (%) | |
| HIV-1 RNA < 40 copie/mL | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| Differenze di trattamento* | 16 (-4; 34) | 10 (-10; | 6,6 (-13; | 16 (-3; 34) | |
| (IC 95 %)† | 29) | 26) | |||
| Variazione media di CD4 rispetto al basale (cellule/mm3)‡ | 154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
| *Un valore positivo che favorisce doravirina rispetto ad efavirenz†IC 95 % sono stati calcolati utilizzando il metodo di Miettinen e Nurminen con pesi proporzionali alla dimensione di ogni strato (screening HBV-1 RNA > 100 000 copie/mL o ≤ 100 000 copie/mL)‡Approccio alla gestione dei dati mancanti: approccio al fallimento osservato (OF). La conta delle cellule CD4 al basale èstata riportata per i soggetti che hanno interrotto la terapia assegnata a causa della mancanza di efficacia. Nota: sia doravirina che efavirenz sono stati somministrati con emtricitabina/tenofovir disoproxil (FTC/TDF). | |||||
Soggetti adulti con soppressione virologica
L’efficacia del passaggio da un regime al basale costituito da due inibitori nucleosidici della
trascrittasi inversa in associazione a un PI potenziato con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenziato con cobicistat, o un NNRTI a DOR/3TC/TDF è stata valutata in uno studio randomizzato, in aperto (DRIVE-SHIFT), in adulti con infezione da HIV-1 e con soppressione virologica. I soggetti
devono aver avuto soppressione virologica (HIV-1 RNA < 40 copie/mL) nel loro regime al basale per almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio, senza anamnesi di fallimento virologico e assenza documentata di sostituzioni RT che conferiscono resistenza a doravirina, lamivudina e tenofovir (vedere paragrafo “Resistenza”). I soggetti sono stati randomizzati al passaggio a DOR/3TC/TDF al basale [N = 447, Immediate Switch Group (ISG)], o a rimanere nel loro regime al basale fino alla 24a
settimana, a questo punto sono passati a DOR/3TC/TDF [N = 223, Delayed Switch Group (DSG)]. Al basale, l’età mediana dei soggetti era di 43 anni, il 16 % era di sesso femminile e il 24 % era di razza non bianca.
Nello studio DRIVE-SHIFT un passaggio immediato a DOR/3TC/TDF alla 48a settimana è stato dimostrato non inferiore rispetto al proseguimento del regime al basale alla 24a settimana, come valutato dalla percentuale di soggetti con HIV-1 RNA< 40 copie/mL. I risultati del trattamento sono mostrati nella Tabella 6. Nel confronto alla 24a settimana dello studio sono stati osservati risultati coerenti in ciascun gruppo di trattamento.
Tabella 6: Risposta di efficacia (approccio Snapshot) nello studio DRIVE-SHIFT| Risultato | DOR/3TC/TDFuna volta al giorno ISG48a settimanaN = 447 | Regime al basale DSG24a settimana N = 223 |
| HIV-1 RNA < 40 copie/mL | 90 % | 93 % |
| ISG-DSG, Differenza (IC 95 %)* | -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) | |
| Percentuale (%) di soggetti con HIV-1 RNA < 40 copie/mL per regime al basale ricevuto | ||
| PI potenziato con ritonavir o cobicistat | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
| Elvitegravir potenziato con cobicistat | 23/25 (92 %) | 11/12 (92 %) |
| NNRTI | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Percentuale (%) di soggetti con HIV-1 RNA < 40 copies/mL per conta di cellule T CD4+ al basale (cellule/mm3) | ||
| < 200 cellule/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ≥ 200 cellule/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| HIV-1 RNA ≥ 40 copie/mL† | 3 % | 4 % |
| Nessun dato virologico entro la finestra temporale | 8 % | 3 % |
| Studio interrotto a causa di evento avverso (EA) o decesso‡ | 3 % | 0 |
| Studio interrotto per altre ragioni§ | 4 % | 3 % |
| Nello studio ma dati mancanti nella finestra | 0 | 0 |
| *L’IC 95 % per la differenza di trattamento è stato calcolato usando il metodo di Mantel-Haenszel rettificato per strati.†Comprende soggetti che hanno interrotto il trattamento dello studio o lo studio prima della 48a settimana per l’ISG o prima della 24a settimana per il DSG per mancanza o perdita di efficacia e soggetti con HIV-1 RNA ≥ 40 copie/mL nella finestra della 48a settimana per l’ISG e nella finestra della 24a settimana per il DSG.‡Comprende soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso (EA) o decesso se questo non ha determinato nessun dato virologico nel trattamento durante la finestra specificata.§Altre ragioni comprendono: perdita di follow-up, non conformità con il trattamento dello studio, decisione del medico, deviazione dal protocollo, rinuncia del soggetto.Regime al basale = PI potenziato con ritonavir o cobicistat (specificatamente atazanavir, darunavir o lopinavir), o elvitegravir potenziato con cobicistat o NNRTI (specificatamente efavirenz, nevirapina o rilpivirina), ciascunosomministrato con due NRTI. | ||
Interruzione a causa di eventi avversi
In un’analisi aggregata basata sui dati combinati ottenuti da due studi clinici su soggetti naïve al trattamento (P007 e DRIVE-AHEAD), è stata osservata una percentuale inferiore di soggetti che hanno interrotto il trattamento per un evento avverso entro la 48a settimana nei gruppi combinati trattati con doravirina (100 mg) (2,8%) rispetto al gruppo di trattamento con EFV combinato (6,1%) (differenza tra trattamenti pari a -3,4%, valore p 0,012).
Popolazione pediatrica
L’efficacia di doravirina, quale componente dell’associazione con lamivudina e tenofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF), è stata valutata in uno studio (IMPAACT 2014 (Protocollo 027)), in aperto, a braccio singolo, su pazienti pediatrici con infezione da HIV-1, di età compresa tra 12 e meno di
18 anni.
Al basale, l’età mediana dei soggetti era di 15 anni (intervallo: da 12 a 17), il 58 % erano di sesso femminile, il 78 % erano asiatici e il 22 % erano neri e la conta mediana delle cellule T CD4+ era di 713 cellule/mm3 (intervallo: da 84 a 1 397). Dopo il passaggio a DOR/3TC/TDF, alla 24a settimana, il 95 % (41/43) dei soggetti con soppressione virologica ha continuato a presentare soppressione (HIV-1 RNA < 50 copie/mL) , mentre alla 48a settimana il 93 % (40/43) ha continuato a presentare soppressione (HIV-1 RNA < 50 copie/mL).
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con doravirina in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1). Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso
pediatrico.
Assorbimento
La farmacocinetica di doravirina è stata studiata in soggetti sani e in soggetti con infezione da HIV-1. La farmacocinetica di doravirina è simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HIV-1. Lo stato stazionario è stato generalmente raggiunto il giorno 2 con una somministrazione una volta al giorno, con tassi di accumulo da 1,2 a 1,4 per AUC0-24, Cmax e C24. Di seguito sono riportati i dati relativi alla farmacocinetica di doravirina allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di
100 mg una volta al giorno in soggetti con infezione da HIV-1, sulla base di un’analisi di
farmacocinetica di popolazione.
| Parametro MG (% CV) | AUC0-24µg•h/mL | Cmaxμg/mL | C24μg/mL |
| Doravirina 100 mguna volta al giorno | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| MG: media geometrica, % CV: coefficiente di variazione geometrico | |||
In seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 2 ore dopo la somministrazione. Doravirina ha una biodisponibilità assoluta stimata approssimativamente di 64 % per la compressa da 100 mg.
Effetto del cibo sull’assorbimento orale
La somministrazione di una singola compressa di doravirina con un pasto ad alto contenuto di grassi in soggetti sani ha prodotto un aumento di doravirina del 16 % e del 36 %, rispettivamente, dei valori di AUC e di C24, mentre la Cmax non è stata significativamente modificata.
Distribuzione
Sulla base della somministrazione di una microdose per via endovenosa, il volume di distribuzione di doravirina è pari a 60,5 L. Doravirina si lega per circa il 76 % alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Sulla base dei dati in vitro, doravirina viene principalmente metabolizzata dal CYP3A. Eliminazione
Doravirina ha un’emivita terminale (t1/2) di circa 15 ore. Doravirina viene principalmente eliminata attraverso il metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4. L’escrezione biliare del medicinale non modificato può contribuire all’eliminazione di doravirina, ma tale via di eliminazione non è ritenuta significativa. L’escrezione del medicinale non modificato è minore attraverso l’escrezione urinaria.
Compromissione renale
L’escrezione renale di doravirina è minore. In uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione renale severa e 8 soggetti senza compromissione renale, l’esposizione alla dose singola di doravirina era del 31 % più elevata nei soggetti con compromissione renale severa. In
un’analisi di farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti con una CrCl tra 17 e
317 mL/min, la funzione renale non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di doravirina. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Doravirina non è stata studiata nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale o nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Doravirina è principalmente metabolizzata ed eliminata a livello epatico. Non è stata riscontrata una differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di doravirina in uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione epatica moderata (classificati con un punteggio di Child-Pugh B principalmente determinato da un aumento dei punteggi per encefalopatia e ascite) e 8 soggetti senza compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Doravirina non è stata studiata in soggetti con compromissione epatica severa (punteggio di Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Le medie delle esposizioni a doravirina sono state simili in 54 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 35 kg, che, nello studio IMPAACT 2014 (Protocollo 027), avevano ricevuto doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil, rispetto agli adulti, dopo somministrazione di doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil (Tabella 7).
Tabella 7: Farmacocinetica di doravirina allo stato stazionario, a seguito della somministrazione di doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 35 kg| Parametro* | Doravirina† |
| AUC0-24(µg•h/mL) | 16,4 (24) |
| Cmax (µg/mL) | 1,03 (16) |
| C24(µg/mL) | 0,379 (42) |
| *Presentato come media geometrica (% CV: coefficiente di variazione geometrico)†Dall’analisi farmacocinetica di popolazione (n=54)Abbreviazioni: AUC=area sotto la curva della concentrazione/tempo; Cmax=concentrazione massima; C24=concentrazione a 24 ore | |
Anziani
In uno studio clinico di Fase 1 o in un’analisi di farmacocinetica di popolazione, sebbene sia stato incluso un numero limitato di soggetti di età pari o superiore a 65 anni (n = 36), non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di doravirina in soggetti di almeno 65 anni di età rispetto a soggetti di età inferiore a 65 anni. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Sesso
Non sono state individuate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra uomini e donne per doravirina.
Etnia
Non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti legate all’etnia nella farmacocinetica di doravirina sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione relativa a doravirina in soggetti sani e con infezione da HIV-1.
Informazioni farmaceutiche - PIFELTRO 100 MG
Nucleo della compressa
Croscarmellosa sodica (E468) Ipromellosa acetato succinato Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E470b)
Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra (E551)
Film di rivestimento
Cera carnauba (E903) Ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Titanio diossido(E171) Triacetina (E1518)
Conservare nel flacone originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale
dall’umidità. Non rimuovere l’essiccante. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del flacone vedere paragrafo 6.3.
Ogni scatola contiene un flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene ed essiccante in gel di silice.
Sono disponibili le seguenti confezioni:
-
1 flacone da 30 compresse rivestite con film
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90 compresse rivestite con film (3 flaconi da 30 compresse rivestite con film) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.