GALAFOLD 123 MG CAPSULE RIGIDA

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo, prodotti vari per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo, codice ATC: A16AX14

La malattia di Fabry è una patologia da accumulo lisosomiale progressivo legata al cromosoma X che colpisce sia i maschi che le femmine. La malattia di Fabry causa mutazioni del gene GLA provocando una carenza dell’enzima lisosomiale α-galattosidasi A (α-Gal A) necessario per il metabolismo del substrato ^{glicosfingolipidico (ad es., GL-3, liso-Gb}3^{). La ridotta attività di α-Gal A è, quindi, associata all’accumulo} progressivo di substrato in organi e tessuti vulnerabili, che comporta la morbilità e la mortalità associate alla malattia di Fabry.

Meccanismo d’azione

Alcune mutazioni di GLA possono provocare la produzione di forme di α-Gal A mutanti, instabili e piegate in modo anomalo. Migalastat è uno chaperone farmacologico progettato per stabilire legami ad alta affinità, selettivi e reversibili, con i siti attivi di alcune forme mutanti di α-Gal A, i cui genotipi sono definiti come mutazioni suscettibili. Il legame con migalastat stabilizza queste forme mutanti di α-Gal A nel reticolo endoplasmatico e facilita il loro corretto traffico verso i lisosomi. Una volta nei lisosomi, la dissociazione di migalastat ripristina l’attività di α-Gal A, inducendo il catabolismo di GL-3 e dei relativi substrati.

Le mutazioni di GLA suscettibili al trattamento con Galafold sono elencate nella tabella 2 di seguito riportata. Inoltre, gli operatori sanitari possono controllare le mutazioni di GLA all’indirizzo www.galafoldamenabilitytable.com.

I cambiamenti dei nucleotidi elencati rappresentano potenziali cambiamenti nella sequenza di DNA che risultano nella mutazione degli amminoacidi. La mutazione degli amminoacidi (cambiamento nella sequenza della proteina) è più rilevante quando determina suscettibilità. In caso di doppia mutazione sullo stesso cromosoma (maschi e femmine), il paziente è suscettibile se la doppia mutazione è presente in corrispondenza di una voce della tabella 2 (ad es. D55V/Q57L). Se la doppia mutazione è presente in cromosomi differenti (solo nelle femmine), il paziente è suscettibile se una delle due mutazioni singole è presente nella tabella 2.

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Effetti farmacodinamici

Il trattamento con Galafold negli studi di farmacodinamica di fase 2 ha provocato, in genere, aumenti dell’attività di α-Gal A endogena nei globuli bianchi, nella pelle e nei reni per la maggior parte dei pazienti. Nei pazienti con mutazioni suscettibili i livelli di GL-3 tendevano a diminuire nelle urine e nei capillari interstiziali dei reni.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e sicurezza clinica di Galafold sono state valutate in due studi clinici pivotal di fase 3 e in due studi clinici di estensione in aperto (OLE). Tutti i pazienti hanno ricevuto il dosaggio raccomandato di 123 mg di Galafold a giorni alterni.

Il primo studio clinico di fase 3 (ATTRACT) era uno studio con comparatore attivo in aperto, randomizzato che valutava l’efficacia e la sicurezza di Galafold rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva (ERT) (agalsidasi beta, agalsidasi alfa) in 52 pazienti maschi e femmine con malattia di Fabry che avevano ricevuto l’ERT prima dell’ingresso nello studio clinico e con mutazioni suscettibili (studio clinico su pazienti pretrattati con ERT). Lo studio clinico era articolato in due periodi: durante il primo periodo (18 mesi) i pazienti pretrattati con ERT sono stati randomizzati al passaggio da ERT a Galafold oppure al proseguimento della ERT. Il secondo periodo era un’estensione in aperto facoltativa della durata di 12 mesi, in cui tutti i soggetti hanno ricevuto Galafold.

Il secondo studio clinico di fase 3 (FACETS) era uno studio controllato verso placebo, di 6 mesi in doppio cieco, randomizzato, (fino al mese 6) seguito da un periodo di 18 mesi in aperto che valutava l’efficacia e la sicurezza di Galafold in 50 pazienti maschi e femmine con malattia di Fabry e mutazioni suscettibili, che non avevano mai assunto la ERT o che avevano ricevuto la ERT in precedenza ma l’avevano sospesa per almeno 6 mesi (studio su pazienti non trattati con ERT).

Il primo studio clinico OLE (AT1001-041) ha incluso pazienti provenienti da studi di fase 2 e fase 3 ed è stato completato. Il periodo di esposizione medio alla dose commercializzata di migalastat di 123 mg a giorni alterni nei pazienti che hanno completato lo studio AT1001-041 era pari a 3,57 (± 1,23) anni (n=85).

L’esposizione massima era pari a 5,6 anni.

Il secondo studio clinico OLE (AT1001-042) ha incluso pazienti trasferiti dallo studio OLE AT1001-041 oppure direttamente dallo studio di fase 3 ATTRACT. Nei pazienti partecipanti a questo studio, il periodo di esposizione medio alla dose commercializzata di Galafold di 123 mg, a giorni alterni, era pari a 32,3 (± 12,3) mesi (n=82). L’esposizione massima era pari a 51,9 mesi.

Funzionalità renale

Nello studio clinico condotto su pazienti pretrattati con ERT, la funzionalità renale è rimasta stabile fino a ^{18 mesi di trattamento con Galafold. Il tasso di variazione annualizzato medio del eGFR}CKD-EPI

era -0,40 mL/min/1,73 m² (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) nel gruppo Galafold rispetto

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a -1,03 mL/min/1,73 m² (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) nel gruppo ERT. Il tasso medio annualizzato di ^{variazione del eGFR}CKD-EPI ^{rispetto al basale in pazienti trattati per 30 mesi con Galafold era}

di -1,72 mL/min/1,73 m² (95% CI: -2,653, -0,782; n=31).

Nello studio clinico condotto su pazienti non trattati con ERT e nell’estensione in aperto, la funzionalità renale è rimasta stabile per un periodo massimo di 5 anni di trattamento con Galafold. Dopo una media di 3,4 anni di trattamento, il tasso annualizzato di variazione medio del eGFRCKD-EPI era -0,74 mL/min/1,73 m² (95% CI: -1,89, 0,40; n=41). Non sono state osservate differenze cliniche significative durante il periodo iniziale di 6 mesi controllato verso placebo.

I dati del tasso annualizzato di variazione del eGFRCKD-EPI sono stati aggregati per i soggetti non trattati con ERT e i soggetti pretrattati con ERT con mutazioni suscettibili; i risultati hanno mostrato una durata della stabilizzazione renale fino a 8,6 anni nel tasso annualizzato di variazione. Dopo una durata media di 5,2 anni, i pazienti non trattati con ERT hanno raggiunto un tasso annualizzato di variazione medio rispetto al basale di -1,71 mL/min/1,73 m² (95% CI: -2,83, -0,60; n=47). Dopo una durata media di 4,3 anni, i pazienti pretrattati con ERT hanno raggiunto un tasso annualizzato di variazione medio rispetto al basale di -

1,78 mL/min/1.73 m² (95% CI: -3,76, 0,20; n=49).

Indice di massa ventricolare sinistra (LVMi)

Nello studio clinico su pazienti pretrattati con ERT, è stata riscontrata una riduzione statisticamente significativa dell’indice LVMi (p<0,05) dopo 18 mesi di trattamento con Galafold. I valori al basale erano 95,3 g/m² per il braccio Galafold e 92,9 g/m² per il braccio ERT e la variazione media rispetto al basale dell’indice LVMi al mese 18 era pari a -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1; n=31) per Galafold e -2,0 (95% CI: -11,0, 7,0; n=13) per ERT. La variazione dal valore basale al mese 18 nell’indice LVMi (g/m²) in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra (femmine con LVMi basale >95 g/m² e maschi con LVMi basale >115 g/m²) era -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) per Galafold e 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) per ERT. Dopo 30 mesi di trattamento con Galafold, la variazione media dal valore basale nell’indice LVMi era di -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28) e la variazione media dal valore basale nell’indice LVMi in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale era di -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).

Nello studio clinico su pazienti non trattati con ERT, Galafold ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del LVMi (p<0,05); la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi

18-24 era -7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). In seguito, nello studio di estensione, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale al mese 36 era -8,3 (95% CI: -17,1, 0,4; n=25) e al mese 48

era -9,1 (95% CI: -20,3, 2,0; n=18). La variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi 18-24, in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale (femmine con LVMi basale >95 g/m² o maschi con LVMi basale >115 g/m²) era -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). In seguito, nello studio di estensione, al mese 36, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale, in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale era -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4) e al mese 48 era 33,1 (95% CI: -60,9, -5,4; n=4). Non sono state osservate differenze cliniche significative nell’indice LVMi durante il periodo basale di 6 mesi controllato verso placebo.

Negli studi clinici su pazienti pretrattati con ERT e pazienti non trattati con ERT, dopo il follow-up nello studio clinico OLE AT1001-042, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale di AT1001-042 era rispettivamente 1,2 g/m² (95% CI: -5,3, 7,7; n=15) e -5,6 g/m² (95% CI: -28,5, 17,2; n=4) per i pazienti trattati con Galafold, con una media di 2,4 e 2,9 anni (fino a un massimo di 4,0 e 4,3 anni, rispettivamente).

Substrato della malattia

Nello studio clinico su pazienti pretrattati con ERT, i livelli plasmatici di liso-Gb3 sono leggermente aumentati, pur rimanendo bassi, in pazienti con mutazioni suscettibili trattati con Galafold per la durata dello studio (30 mesi), I livelli plasmatici di liso-Gb3 sono rimasti bassi anche in pazienti in terapia con ERT fino a 18 mesi.

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Nello studio clinico su pazienti non trattati, Galafold ha mostrato riduzioni statisticamente significative delle concentrazioni plasmatiche di liso-Gb3 e delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali dei reni in pazienti con mutazioni suscettibili. I pazienti randomizzati a Galafold nella fase 1 hanno dimostrato una riduzione maggiore e statisticamente significativa (±SEM) della deposizione media di GL-3 nei capillari interstiziali

(-0,25±0,10; -39%) al mese 6 rispetto al placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Anche i pazienti randomizzati a placebo nella fase 1 e passati a Galafold al mese 6 (fase 2) hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali al mese 12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Sono state osservate riduzioni di tipo qualitativo dei livelli di GL-3 in più tipi di cellule renali: podociti, cellule mesangiali e cellule endoteliali glomerulari, rispettivamente, dopo 12 mesi di trattamento con Galafold.

Risultati clinici compositi

Nello studio clinico su pazienti pretrattati con ERT, l’analisi di un risultato clinico composito costituito da eventi renali, cardiaci, cerebrovascolari o decesso ha mostrato che la frequenza degli eventi riscontrata era del 29% per il gruppo di trattamento con Galafold rispetto al 44% per il gruppo ERT nell’arco di 18 mesi. La frequenza degli eventi nei pazienti trattati con Galafold nell’arco di 30 mesi (32%) era simile a quella del periodo di 18 mesi.

Risultato riportato dai pazienti - Scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali

Nello studio clinico su pazienti non trattati con ERT, le analisi della scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali hanno dimostrato che il trattamento con Galafold era associato a miglioramenti statisticamente significativi (p<0,05) rispetto al placebo dal valore basale al mese 6 per i pazienti con sintomi al basale per quanto riguarda la diarrea e relativamente al reflusso. Durante l’estensione in aperto, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi (p<0,05) dal basale per quanto riguarda la diarrea e l’indigestione, con tendenza al miglioramento relativamente alla stipsi.

Popolazione pediatrica

Nello studio AT1001-020, uno studio multicentrico di fase 3b, in aperto, non controllato, della durata di 1 anno, la sicurezza, la PK, la farmacodinamica (PD) e l’efficacia del trattamento con migalastat, sono state valutate in 21 soggetti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo ≥ 45 kg), affetti da malattia di Fabry, aventi mutazioni suscettibili del gene codificante per l’enzima α–galattosidasi (GLA). I soggetti non erano mai stati trattati con terapia enzimatica sostitutiva (ERT) o avevano interrotto l’ERT almeno 14 giorni prima dello screening. Il numero medio di anni trascorsi dalla diagnosi di malattia di Fabry era 9,6 (± 4,25).

Dopo 1 anno, i risultati di efficacia, negli adolescenti con lo stesso regime posologico degli adulti, erano coerenti nei risultati renali, cardiaci e farmacodinamici, come pure nelle valutazioni riportate dai pazienti. Per eGFR, la variazione media complessiva (DS), dal basale, era pari a -1,6 (15,4) mL/min/1,73 m² (n=19). Per l’indice LVMi, la variazione media complessiva (DS), dal basale, era pari a -3,9 (13,5) g/m² (n=18).

L’indice LVMi risultava diminuito in 10 soggetti e aumentato in 8 soggetti, ma dopo 12 mesi, tutti i soggetti erano rimasti entro i limiti normali. Al basale, il livello plasmatico di lyso-Gb3 era 12,00 ng/mL e la variazione media complessiva (DS), dal basale, nel livello plasmatico di lyso-Gb3 era -0,06 (32,9) (n=19).

Una riduzione nel livello plasmatico lyso-Gb3, dal basale, è stata osservata nei soggetti non trattati con ERT (mediana -2,23 ng/mL, n=9) e i livelli sono rimasti generalmente stabili nei soggetti precedentemente trattati con ERT (mediana 0,54 ng/mL, n=10). Nelle valutazioni riportate dai pazienti, non ci sono state variazioni degne di nota.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Galafold in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in terapia per la malattia di Fabry (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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Assorbimento

La biodisponibilità assoluta (AUC) di una dose singola di migalastat cloridrato di 150 mg per via orale o di una singola infusione di 2 ore di 150 mg era circa del 75%. Dopo una singola dose di una soluzione di

150 mg di migalastat cloridrato per via orale, il tempo per il raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica era di circa 3 ore. L’esposizione plasmatica a migalastat (AUC0-∞) e la Cmax hanno dimostrato aumenti proporzionali alla dose, per dosi di migalastat cloridrato da 50 mg a 1 250 mg per via orale negli adulti.

Migalastat somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi oppure un’ora prima di un pasto ad alto contenuto di grassi o leggero oppure un’ora dopo un pasto leggero ha prodotto riduzioni significative dal 37% al 42% nell’esposizione totale media a migalastat (AUC0-∞) e riduzioni dal 15% al 40% nell’esposizione di picco media a migalastat (Cmax) rispetto allo stato di digiuno (vedere paragrafo 4.2).

Rispetto all’assunzione di una dose singola di migalastat con acqua, l’assunzione con caffè contenente circa 190 mg di caffeina ha determinato una significativa riduzione dell’esposizione sistemica a migalastat (riduzione media dell’AUC0-∞ del 55% e riduzione media della Cmax del 60%). La velocità di assorbimento (tmax) di migalastat non è stata modificata dalla somministrazione di caffeina rispetto all’acqua. Quando migalastat è stato assunto con dolcificanti naturali (saccarosio) e artificiali (aspartame o acesulfame K), non è stato osservato alcun effetto (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Distribuzione

^{In volontari sani il volume di distribuzione (V}z^{/F) di migalastat in seguito a dosi singole crescenti per via} orale (da 25 a 675 mg migalastat cloridrato) variava da 77 a 133 L, indicando la buona distribuzione nei tessuti e il valore maggiore rispetto all’acqua corporea totale (42 litri). Non è stato riscontrato alcun legame evidente alle proteine plasmatiche dopo la somministrazione di [¹⁴C]-migalastat cloridrato nell’intervallo di concentrazione compreso tra 1 e 100 µM.

Biotrasformazione

In base a dati in vivo migalastat è un substrato per UGT, rappresentando una via di eliminazione minore. Migalastat non è un substrato per la glicoproteina-P (P-gP) in vitro e si ritiene improbabile che migalastat sia soggetto a interazioni farmaco-farmaco con il citocromo P450s. Uno studio farmacocinetico condotto su volontari maschi sani con 150 mg [¹⁴C]-migalastat cloridrato ha rivelato che il 99% della dose radiomarcata riscontrata nel plasma era costituito da migalastat invariato (77%) e metaboliti coniugati con

3-O-glucoronide deidrogenato, da M1 a M3 (13%). Il 9% circa della radioattività totale non è stato assegnato.

Eliminazione

Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari maschi sani con 150 mg [¹⁴C]-migalastat cloridrato ha rivelato che circa il 77% della dose radiomarcata è stata ritrovata nelle urine. Il 55% della dose è stata escreta come migalastat invariato e il 5% come metaboliti combinati M1, M2 e M3. Circa il 3% della radioattività totale del campione proveniva da componenti non assegnati. Circa il 20% della dose radiomarcata totale è stato escreto nelle feci, e l’unico componente misurato era il migalastat invariato.

In seguito a dosi singole ascendenti per via orale (da 25 a 675 mg migalastat cloridrato), non sono state riscontrate tendenze per la clearance, CL/F. Alla dose di 150 mg la CL/F era approssimativamente da 11 a 14 L/ora. In seguito alla somministrazione delle stesse dosi, l’emivita di eliminazione media (t1/2) variava tra 3 e 5 ore circa.

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Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

Galafold non è stato studiato in pazienti con malattia di Fabry con GFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m². In uno studio a dose singola con Galafold in soggetti non-Fabry con insufficienza renale di vario grado, le esposizioni erano maggiori di 4,3 volte in quelli con compromissione renale severa (< 30 mL/min/1,73 m²).

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi in soggetti con compromissione epatica. Sulla base delle vie metaboliche e delle vie di escrezione non si prevede che una funzionalità epatica ridotta possa influenzare la farmacocinetica di migalastat.

Anziani (>65 anni)

Gli studi clinici su Galafold hanno incluso un piccolo numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni. L’effetto dell’età è stato valutato in un’analisi farmacocinetica della popolazione sulla clearance di migalastat nel plasma, nella popolazione dello studio su pazienti non trattati con ERT. La differenza nella clearance tra i pazienti con malattia di Fabry di età ≥ 65 e quelli di età < 65 anni era del 20%, ma non è stata considerata clinicamente significativa.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di migalastat è stata caratterizzata in 20 soggetti adolescenti (età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo ≥ 45 kg), con malattia di Fabry, che hanno ricevuto la stessa posologia degli adulti (1 capsula di migalastat 123 mg a giorni alterni) in uno studio in aperto di fase 3b (AT1001-020).

La valutazione di bioequivalenza dell’esposizione è stata simulata in soggetti adolescenti (da 12 a < 18 anni) con peso corporeo ≥ 45 kg, che ricevevano migalastat 123 mg a giorni alterni rispetto ad adulti che ricevevano la stessa posologia. In soggetti adolescenti (da 12 a < 18 anni), le AUCtau derivate dai modelli, erano simili alle esposizioni negli adulti.

Sesso

Le caratteristiche farmacocinetiche di migalastat non erano significativamente diverse tra maschi e femmine sia nei volontari sani sia nei pazienti con malattia di Fabry.

Contenuto della capsula

Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Indigotina, Carminio d’indaco (E132) Inchiostro da stampa

Gomma lacca Ferro ossido nero Potassio idrossido

Non pertinente.

4 anni

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Blister di PVC / PCTFE / PVC/Al. Confezione di 14 capsule.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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