YUVANCI 10 MG / 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Yuvanci è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento a lungo termine dell’ipertensione arteriosa polmonare (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) in pazienti adulti in classe funzionale (FC) II e III dell’OMS, che sono già in trattamento con la combinazione di macitentan e tadalafil somministrate contemporaneamente in compresse separate.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della PAH.

Posologia

La dose raccomandata di Yuvanci è una compressa da 10 mg/40 mg assunta per via orale una volta al giorno.

• Per i pazienti attualmente trattati con macitentan 10 mg e tadalafil 40 mg in compresse separate, utilizzare la compressa di Yuvanci 10 mg/40 mg

• Per i pazienti attualmente trattati con macitentan 10 mg e tadalafil 20 mg in compresse separate, utilizzare la compressa di Yuvanci 10 mg/20 mg. La dose può essere aumentata a 10/40 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità.

  Yuvanci deve essere assunto ogni giorno all’incirca alla stessa ora.

  Mancata assunzione di una dose

  Se il paziente salta una dose di Yuvanci, deve assumerla il prima possibile e assumere poi la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente se ha saltato una dose.

  Popolazioni speciali

  Anziani

  Non è richiesto nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

  Compromissione renale

  L’uso di Yuvanci non è raccomandato nei pazienti sottoposti a dialisi o in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min). Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, non è necessario modificare la dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

  Compromissione epatica

  Yuvanci è controindicato nei pazienti con severa compromissione epatica, con o senza cirrosi (Classe C di Child-Pugh) o livelli di aminotransferasi epatiche elevati clinicamente significativi superiori a 3 volte il limite superiore della norma (>3×ULN) (vedere paragrafo 4.3). Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe A o B di Child-Pugh), non è necessario modificare la dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

  Popolazione pediatrica

  La sicurezza e l’efficacia di Yuvanci nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili.

  Modo di somministrazione

  Per uso orale.

  Le compresse rivestite con film non sono frantumabili e devono essere deglutite intere con acqua, con o senza cibo. Non è stato studiato l’impatto della frammentazione e della frantumazione.

• Ipersensibilità a uno dei principi attivi o a uno degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Infarto miocardico acuto negli ultimi 90 giorni.

• Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

• Pazienti con compromissione epatica severa, con o senza cirrosi (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

• Valori basali delle aminotransferasi epatiche (aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanino aminotransferasi (ALT) >3 × ULN) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

• Ipotensione severa (<90/50 mmHg).

• Somministrazione concomitante di nitrati o stimolatori della guanilato ciclasi (come riociguat, vedere paragrafo 4.5).

• Pazienti con anamnesi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (Non Arteritic anterior Ischaemic Optic Neuropathy, NAION).

Funzionalità epatica

Aumenti delle aminotransferasi epatiche (AST e ALT) sono stati associati a PAH e agli antagonisti recettoriali dell’endotelina (ERA) (vedere paragrafo 4.8). Yuvanci è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa, con o senza cirrosi (Classe C di Child-Pugh) o con livelli di aminotransferasi epatiche elevati superiori a 3 volte il limite superiore della norma (>3 × ULN). I risultati dei test degli enzimi epatici devono essere ottenuti prima di iniziare Yuvanci (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

I pazienti devono essere monitorati per segni di danno epatico e si raccomanda il monitoraggio mensile di ALT e AST. Se si verificano aumenti sostenuti, inspiegabili e clinicamente rilevanti di aminotransferasi, o se gli incrementi sono accompagnati da un aumento della bilirubina >2 × ULN, o da sintomi clinici di danno epatico (ad es. ittero), il trattamento con Yuvanci deve essere interrotto.

La ripresa di Yuvanci può essere considerata in seguito al ritorno dei livelli degli enzimi epatici nei valori normali nei pazienti che non hanno manifestato sintomi clinici di danno epatico. Si raccomanda il consulto di un epatologo.

Uso nelle donne in età fertile

Il trattamento con Yuvanci deve essere iniziato nelle donne in età fertile solo dopo aver verificato l’assenza di una gravidanza, aver fornito le appropriate indicazioni sulla contraccezione e aver messo in pratica un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Le donne non devono iniziare una gravidanza per 1 mese dopo l’interruzione di Yuvanci. Si raccomanda di effettuare il test di gravidanza mensilmente durante il trattamento con Yuvanci per consentire il rilevamento tempestivo della gravidanza.

Concentrazione di emoglobina

La diminuzione delle concentrazioni di emoglobina è stata associata agli antagonisti recettoriali dell’endotelina (ERA), compreso macitentan (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo-controllati, le riduzioni della concentrazione di emoglobina correlate a macitentan non sono risultate progressive, si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento e sono rimaste stabili durante il trattamento cronico. Con macitentan e altri ERA sono stati segnalati casi di anemia che hanno richiesto una trasfusione di cellule ematiche. Non è raccomandato iniziare il trattamento con Yuvanci nei pazienti con anemia severa. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di emoglobina prima dell’inizio del trattamento con Yuvanci e di ripetere gli esami durante il trattamento come clinicamente indicato.

Malattia veno-occlusiva polmonare

Sono stati segnalati casi di edema polmonare in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (principalmente prostacicline). Di conseguenza, se si verificano segni di edema polmonare quando Yuvanci è somministrato in pazienti con PAH, deve essere presa in considerazione la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare. Poiché non sono disponibili dati

clinici sulla somministrazione di Yuvanci in pazienti con malattia veno-occlusiva, la somministrazione di Yuvanci a tali pazienti non è raccomandata.

Vista

Sono stati segnalati difetti visivi, tra cui corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) e casi di NAION in relazione all’assunzione di tadalafil e altri inibitori della PDE5. La maggior parte dei casi di CSCR si è risolta spontaneamente dopo l’interruzione di tadalafil. Per quanto riguarda la NAION, le analisi dei dati osservazionali suggeriscono un aumento del rischio di NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile in seguito all’esposizione a tadalafil o ad altri inibitori della PDE5. Tutti i pazienti che assumono Yuvanci devono essere informati che, in caso di difetti visivi improvvisi, compromissione dell’acuità visiva e/o distorsione visiva, devono interrompere l’assunzione di Yuvanci e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con disturbi retinici degenerativi ereditari noti, compresa la retinite pigmentosa, non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso in questi pazienti non è raccomandato.

Diminuzione o perdita improvvisa dell’udito

Sono stati segnalati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (come età, diabete, ipertensione, precedente anamnesi di perdita dell’udito e malattie del tessuto connettivo associate), ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di improvvisa diminuzione o perdita dell’udito.

Priapismo e deformazione anatomica del pene

È stato segnalato priapismo in uomini trattati con inibitori della PDE5. I pazienti che manifestano erezioni della durata di 4 ore o più devono essere istruiti a richiedere assistenza medica immediata. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza. Yuvanci deve essere usato con cautela nei pazienti con deformazione anatomica del pene (come angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano condizioni che possono predisporli al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Compromissione renale

Non si hanno esperienze cliniche sull’uso di Yuvanci in pazienti sottoposti a dialisi, pertanto Yuvanci non è raccomandato in questa popolazione. L’uso di Yuvanci in pazienti con compromissione renale severa non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con compromissione renale possono presentare un rischio maggiore di manifestare ipotensione e anemia durante il trattamento con macitentan. Pertanto, il monitoraggio della pressione sanguigna e dell’emoglobina deve essere preso in considerazione durante l’uso di Yuvanci.

Interazioni

L’uso di Yuvanci deve essere evitato nei pazienti che assumono cronicamente potenti induttori del CYP3A4 e non è raccomandato neipazienti che assumono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4. Occorre prestare attenzione quando Yuvanci é somministrato in concomitanza con un inibitore moderato di CYP3A4 e CYP2C9 (vedere paragrafo 4.5).

Condizioni cardiovascolari

L’uso di Yuvanci non è raccomandato nei pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari, in quanto non vi sono dati clinici.

• valvulopatie aortica e mitralica clinicamente significative

• costrizione pericardica

• cardiomiopatia restrittiva o congestizia

• disfunzione ventricolare sinistra significativa

• aritmie potenzialmente letali

• malattia coronarica sintomatica

• ipertensione non controllata.

Tadalafil ha proprietà vasodilatatrici sistemiche che possono causare una temporanea diminuzione della pressione arteriosa. I medici devono valutare attentamente se i loro pazienti con determinate condizioni sottostanti, come severa ostruzione del deflusso ventricolare sinistro, deplezione di liquidi, ipotensione autonomica o i pazienti con ipotensione a riposo, possono essere influenzati negativamente da tali effetti vasodilatatori.

La somministrazione concomitante di tadalafil a pazienti che assumono alfa1 bloccanti può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Pertanto, la combinazione di Yuvanci e doxazosina non è raccomandata.

Nella parte in doppio cieco dello studio A DUE, sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca (n=4) entro un mese dall’inizio del trattamento con Yuvanci in pazienti di età superiore a 65 anni non precedentemente trattati con medicinali specifici per la PAH. Due casi su quattro si sono risolti durante il trattamento, mentre negli altri due casi il trattamento è stato interrotto a causa di altri eventi avversi [una nuova diagnosi di malattia polmonare veno-occlusiva (esclusione secondo il protocollo di studio) e anemia].

Eccipienti con effetti noti

Yuvanci contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su Yuvanci Forti induttori del CYP3A4

Potenti induttori del CYP3A4 tra cui rifampicina, l’erba di San Giovanni o iperico, carbamazepina e fenitoina possono ridurre l’efficacia di Yuvanci. L’uso concomitante di Yuvanci deve essere evitato.

Rifampicina (600 mg al giorno) ha ridotto l’esposizione allo stato stazionario a macitentan del 79%, ma non ha influenzato l’esposizione al metabolita attivo.

Rifampicina (600 mg al giorno), ha ridotto l’AUC e la Cmax di tadalafil rispettivamente dell’88% e del 46% rispetto ai valori di AUC e Cmax per tadalafil in monoterapia (10 mg).

Forti inibitori del CYP3A4

La combinazione di Yuvanci con forti inibitori del CYP3A4 come itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir e saquinavir non è raccomandata.

Ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) ha aumentato l’esposizione a macitentan di circa 2 volte. L’esposizione al metabolita attivo di macitentan è stata ridotta del 26%.

Ketoconazolo (200 mg al giorno) ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e aumentato la Cmax del 15% di una dose singola di tadalafil (10 mg) rispetto ai valori di AUC e Cmax di tadalafil in monoterapia.

Ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato l’esposizione (AUC) di 4 volte e la Cmax del 22% di una dose singola di tadalafil (20 mg).

Ritonavir (200 mg due volte al giorno), un inibitore di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) di una dose singola di tadalafil (20 mg), senza alcuna variazione della Cmax.

Ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno) ha aumentato l’esposizione (AUC) del 32% e ha ridotto la Cmax del 30% di una dose singola di tadalafil (20 mg).

Inibitori moderati duplici di CYP3A4 e CYP2C9

Occorre prestare attenzione quando Yuvanci viene somministrato in concomitanza con inibitori moderati duplici di CYP3A4 e CYP2C9 (ad es. fluconazolo e amiodarone).

Fluconazolo 400 mg al giorno, un inibitore moderato duplice di CYP3A4 e CYP2C9, può aumentare l’esposizione a macitentan di circa 3,8 volte, secondo modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (PBPK). Tuttavia, non vi è stata alcuna variazione clinicamente rilevante nell’esposizione al metabolita attivo di macitentan. Occorre prendere in considerazione le incertezze di tale modellizzazione.

Somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori moderati del CYP2C9 Inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamil) e inibitori moderati del CYP2C9 (ad es. miconazolo e piperina) devono essere somministrati con cautela se somministrati in concomitanza con Yuvanci.

Somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A

Negli studi in vivo, la ciclosporina A (100 mg due volte al giorno), un inibitore combinato di CYP3A4 e OATP, non ha alterato in misura clinicamente rilevante l’esposizione allo stato stazionario di macitentan e del suo metabolita attivo.

Effetti di Yuvanci su altri medicinali Pillola contraccettiva orale

In studi in vivo, macitentan 10 mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di un contraccettivo orale (noretisterone 1 mg ed etinilestradiolo 35 μg). Allo stato stazionario, tadalafil ^{(40 mg una volta al giorno) ha aumentato l’esposizione (AUC) del 26% e la C}max ^{del 70% di}

etinilestradiolo rispetto al contraccettivo orale somministrato con placebo. Non vi è stato alcun effetto statisticamente significativo di tadalafil su levonorgestrel, il che suggerisce che l’effetto su etinilestradiolo sia dovuto all’inibizione della solfatazione intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo risultato è incerta, tuttavia, è obbligatorio adottare un metodo contraccettivo efficace per chi utilizza Yuvanci (vedere paragrafo 4.6).

Terbutalina

Si può prevedere un aumento dell’AUC e della Cmax simile a quelli osservati con etinilestradiolo con la somministrazione orale di terbutalina, probabilmente a causa dell’inibizione della solfatazione intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo risultato è incerta.

Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina)

Quando tadalafil 10 mg è stato somministrato con teofillina (un inibitore non selettivo della fosfodiesterasi) non vi è stata alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo (3,5 battiti al minuto) aumento della frequenza cardiaca.

Substrati del CYP2C9 (ad es. R-warfarin)

Macitentan somministrato in dosi multiple da 10 mg una volta al giorno non ha avuto alcun effetto sull’esposizione a S-warfarin (substrato del CYP2C9) o R-warfarin (substrato del CYP3A4) dopo una dose singola di warfarin da 25 mg. L’effetto farmacodinamico di warfarin sul rapporto internazionale normalizzato (INR) non è stato influenzato da macitentan. La farmacocinetica di macitentan e del suo

metabolita attivo non è stata influenzata da warfarin. Tadalafil (10 e 20 mg) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) a S-warfarin o R-warfarin, né tadalafil ha influenzato le variazioni del tempo di protrombina indotte da warfarin e non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico.

Substrati della glicoproteina P (ad es. digossina)

Tadalafil (40 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della digossina (substrato della P-gp).

Medicinali substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP):

In studi in vivo, macitentan 10 mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di un medicinale substrato della BCRP (riociguat 1 mg; rosuvastatina 10 mg).

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

Negli studi clinici, tadalafil (5, 10 e 20 mg) ha dimostrato di aumentare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Questa interazione è durata più di 24 ore e non è stata più rilevabile una volta trascorse 48 ore dall’ultima dose di tadalafil. Pertanto, la somministrazione di Yuvanci a pazienti che utilizzano qualsiasi forma di nitrato organico, come nitroglicerina, isosorbide e nitrato di amile è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Riociguat

Negli studi clinici, riociguat ha dimostrato di aumentare gli effetti ipotensivi degli inibitori della PDE5. Non vi è stata alcuna evidenza di effetto clinico favorevole della combinazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Antipertensivi (compresi i calcio-antagonisti)

La somministrazione concomitante di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg al giorno e

20 mg come dose singola) aumenta in modo significativo l’effetto ipotensivo di questo alfa-bloccante. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere sintomatico, compresa la sincope. Pertanto, questa combinazione non è raccomandata.

Negli studi di interazione condotti su un numero limitato di volontari sani, questi effetti non sono stati segnalati con alfuzosina o tamsulosina.

Nei pazienti che ricevono medicinali antipertensivi concomitanti, tadalafil 20 mg può indurre una diminuzione della pressione arteriosa che (ad eccezione della doxazosina, vedere sopra) è generalmente minore e probabilmente non rilevante dal punto di vista clinico.

Alcol

Le concentrazioni di alcol non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante con tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non sono state osservate variazioni nelle concentrazioni di tadalafil dopo la somministrazione concomitante con alcol.

Tadalafil (20 mg) non ha aumentato la riduzione media della pressione arteriosa prodotta dall’alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol al 40% [vodka] in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. I pazienti devono essere informati di questi potenziali effetti indesiderati. L’effetto dell’alcol sulla funzione cognitiva non è stato aumentato da tadalafil (10 mg).

Prostaciclina e suoi analoghi come epoprostenolo o iloprost

L’efficacia e la sicurezza di Yuvanci somministrato in concomitanza con prostaciclina o suoi analoghi non sono state studiate in studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione.

Trattamenti per la disfunzione erettile

La sicurezza e l’efficacia delle combinazioni di tadalafil e altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere Yuvanci con questi medicinali.

Uso in donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile

Il trattamento con Yuvanci deve essere iniziato nelle donne in età fertile solo dopo aver verificato l’assenza di una gravidanza, aver fornito le appropriate indicazioni sulla contraccezione e aver messo in pratica un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le donne non devono iniziare una gravidanza per 1 mese dopo l’interruzione di Yuvanci. Si raccomandano test di gravidanza mensili durante il trattamento con Yuvanci per poter accertare con tempestività un’eventuale gravidanza.

Yuvanci è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Yuvanci in donne in gravidanza non esistono.

Non sono disponibili dati relativi all’uso di macitentan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva con macitentan (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è ancora sconosciuto.

I dati sull’uso di tadalafil in donne in gravidanza è limitato.

Yuvanci è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento

Non è noto se i principi attivi di Yuvanci siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di macitentan nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Yuvanci è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità maschile

Lo sviluppo di atrofia tubulare testicolare negli animali di sesso maschile è stato osservato dopo il trattamento con macitentan (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti che assumono ERA sono state osservate riduzioni della conta spermatica. Macitentan, come altri ERA, può avere un impatto avverso sulla spermatogenesi negli uomini.

Due studi clinici con tadalafil suggeriscono che non vi è compromissione della fertilità negli esseri umani, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una diminuzione della concentrazione spermatica.

Yuvanci altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi effetti indesiderati (ad es. cefalea, ipotensione) che possono influenzare la capacità di

guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a Yuvanci, prima di guidare o utilizzare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni riportate (che si sono verificate in pazienti trattati con Yuvanci) dai dati combinati dello studio A DUE in doppio cieco/in aperto sono state anemia/riduzione dell’emoglobina (22,2%), edema/ritenzione di liquidi (17,3%) e cefalea (14,1%). In questo studio, l’evento avverso grave più comune è stato l’anemia (1,1% o 2 pazienti), seguito da palpitazioni, ipotensione, sanguinamento intermestruale, edema/ritenzione di liquidi e influenza, ciascuno riportato in 1 paziente (0,5%).

Tabella delle reazioni avverse

Il profilo di sicurezza presentato di seguito si basa sui dati di Yuvanci e sul profilo di sicurezza noto dei singoli prodotti macitentan e tadalafil.

I dati sulla sicurezza di Yuvanci sono stati ottenuti da uno studio clinico di Fase 3 (A DUE) in doppio cieco, con controllo attivo e da un’estensione in aperto in pazienti affetti da PAH. Il numero totale di pazienti trattati con Yuvanci è stato di 185 pazienti con un’esposizione mediana a Yuvanci di 59,9 settimane.

Le reazioni avverse note per macitentan e tadalafil, che non sono state osservate nello studio A DUE, sono incluse nella tabella 1 sulla base delle informazioni prescrittive dei singoli prodotti macitentan e tadalafil.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi e sistemi MedDRA e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro

(< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse in pazienti con PAH trattati con Yuvanci, macitentan e/o tadalafil

a Quando la stessa reazione avversa è stata osservata in più di un medicinale (ovvero macitentan, tadalafil e Yuvanci), é presentata la categoria che rappresenta la frequenza più alta.

b Non osservato con Yuvanci nei dati dello studio in doppio cieco, ma segnalato con macitentan in monoterapia.

c Include anemia, anemia da carenza di ferro, anemia da malattia cronica, riduzione dell’emoglobina, anemia normocromica, pancitopenia, anemia da perdita di sangue e mielofibrosi.

d Prurito è stato osservato con macitentan con una frequenza non comune.

e Non osservato con Yuvanci nei dati dello studio in doppio cieco, ma segnalato con tadalafil in monoterapia.

f Eventi non riportati negli studi registrativi e che non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili. Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella a seguito dei dati post-marketing o di studi clinici, derivanti dall’uso di tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile

g Include rossore e vampata di calore.

h Include sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale, polimenorragia ed emorragia vaginale.

Frequenza basata sull’esposizione nei soggetti di sesso femminile.

i Include edema periferico, tumefazione periferica, edema generalizzato, tumefazione, edema del midollo osseo, ritenzione di liquidi, tumefazione articolare, edema, ipervolemia e versamento pericardico.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipotensione

L’ipotensione è stata associata all’uso di ERA, compreso macitentan. Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti con PAH, l’incidenza dell’ipotensione è stata del 7,5% nel braccio Yuvanci; non sono stati segnalati eventi di ipotensione nei bracci macitentan e tadalafil in monoterapia. L’incidenza di ipotensione per Yuvanci nello studio combinato in doppio cieco/in aperto è stata del 6,5%.

In SERAPHIN, uno studio a lungo termine in doppio cieco su macitentan in pazienti con PAH, è stata segnalata ipotensione rispettivamente nel 7,0% e nel 4,4% dei pazienti trattati in monoterapia con macitentan 10 mg e nel braccio placebo.

Edema/ritenzione di liquidi

Edema/ritenzione di liquidi è stato associato all’uso di ERA, compreso macitentan. Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti con PAH, l’incidenza di edema/ritenzione di liquidi è stata del 20,6%, 14,3% e 15,9% rispettivamente nel braccio Yuvanci, macitentan e tadalafil in monoterapia. L’incidenza di edema/ritenzione di liquidi per Yuvanci nella fase combinata in doppio cieco/in aperto è stata del 17,3%.

In SERAPHIN, l’incidenza di eventi avversi edematosi nei gruppi di trattamento con macitentan 10 mg in monoterapia e nel braccio placebo è stata rispettivamente del 21,9% e 20,5%.

Anomalie negli esami di laboratorio Aminotransferasi epatiche

Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti affetti da PAH, l’incidenza di livelli elevati di aminotransferasi ≥ 3 × ULN è stata dell’1,0% e del 4,5% rispettivamente nei bracci Yuvanci e tadalafil. Non è stato riportato alcun aumento dell’aminotransferasi ≥ 3 × ULN nel braccio macitentan. L’incidenza di aminotransferasi elevate ≥ 3 × ULN è stata del 3,4% e l’incidenza di aminotransferasi elevate ≥ 8 × ULN è stata del 1,1% per Yuvanci nella fase dello studio combinato in doppio cieco/in aperto.

In SERAPHIN, l’incidenza di aumenti di aminotransferasi (ALT/AST) > 3 × ULN è stata del 3,4% con macitentan 10 mg in monoterapia e del 4,5% con placebo. Aumenti > 5 × ULN si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con macitentan 10 mg in monoterapia rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo.

Diminuzione dell’emoglobina e anemia

Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti con PAH, l’incidenza di anemia è stata del 18,7%, 2,9% e 2,3% rispettivamente nei bracci Yuvanci, macitentan e tadalafil. La diminuzione media rispetto al basale della concentrazione di emoglobina alla settimana 16 è stata

maggiore per Yuvanci rispetto a macitentan e tadalafil: 1,39 g/dL (0,87 mmol/L), 0,68 g/dL (0,42 mmol/L) e 0,08 g/dL (0,05 mmol/L) rispettivamente nei bracci Yuvanci, macitentan e tadalafil. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto dello studio, il trattamento con Yuvanci è stato associato a una diminuzione media della concentrazione di emoglobina di 0,95 g/dL (0,59 mmol/L) dal basale alla settimana 47 (106 pazienti).

In SERAPHIN, macitentan 10 mg in monoterapia è stato associato a una riduzione media dell’emoglobina rispetto al placebo di 1 g/dl (0,69 mmol/L).

Globuli bianchi

Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti affetti da PAH, la diminuzione media rispetto al basale dei leucociti alla settimana 16 era maggiore in Yuvanci rispetto a macitentan e tadalafil: 1,4 × 10⁹/L nei bracci Yuvanci e 0,5 × 10⁹/L nei bracci macitentan e tadalafil. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto dello studio, il trattamento con Yuvanci è stato associato a una diminuzione della conta leucocitaria media di 1,2 × 10⁹/L dal basale alla settimana 47 (106 pazienti).

In SERAPHIN macitentan 10 mg in monoterapia è stato associato a una diminuzione della conta leucocitaria media rispetto al basale di 0,7 × 10⁹/L rispetto a nessuna variazione nei pazienti trattati con placebo.

Piastrine

Nel periodo in doppio cieco dello studio A DUE con Yuvanci in pazienti affetti da PAH, la diminuzione media rispetto al basale delle piastrine alla settimana 16 nel braccio Yuvanci è stata di 16,2 × 10⁹/L rispetto a 19,3 × 10⁹/L e 5,6 × 10^9/L rispettivamente nei bracci macitentan e tadalafil. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto dello studio, il trattamento con Yuvanci è stato associato a una diminuzione della conta piastrinica media di 16,6 × 10⁹/L dal basale alla settimana 47 (104 pazienti).

In SERAPHIN macitentan 10 mg in monoterapia è stato associato a una diminuzione della conta piastrinica media dal basale di 17 × 10⁹/L, rispetto a una diminuzione media di 11 × 10⁹/L nei pazienti trattati con placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Macitentan è stato somministrato a soggetti sani in dose singola fino a 600 mg. Sono state osservate reazioni avverse come cefalea, nausea e vomito. Tadalafil è stato somministrato a soggetti sani in dose singola fino a 500 mg. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate a dosi inferiori. Sulla base dei dati dei singoli componenti, è improbabile che la dialisi sia efficace. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto standard, come richiesto.