RINVOQ 15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori della chinasi Janus-associata (JAK), codice ATC: L04AF03

Meccanismo d’azione

Upadacitinib è un inibitore selettivo e reversibile delle Janus chinasi (JAK). Le JAK sono enzimi intracellulari che trasmettono segnali di citochine o di fattori di crescita coinvolti in una vasta gamma di processi cellulari tra cui le risposte infiammatorie, l’emopoiesi e la sorveglianza immunitaria. La famiglia di enzimi JAK comprende quattro membri, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, che lavorano in coppia per fosforilare e attivare trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione (STAT). Questa fosforilazione, a sua volta, modula l’espressione genica e la funzione cellulare. JAK1 è importante nei segnali delle citochine infiammatorie mentre JAK2 è importante per la maturazione dei globuli rossi

e i segnali JAK3 svolgono un ruolo nella sorveglianza immunitaria e nella funzione dei linfociti.

Nei test cellulari umani upadacitinib inibisce preferenzialmente la segnalazione da parte di JAK1 o JAK1/3 con una selettività funzionale rispetto a quella dei recettori delle citochine che avviene tramite coppie di JAK2. La dermatite atopica è causata da citochine pro-infiammatorie (tra cui IL-4, IL-13,

IL-22, TSLP, IL-31 e IFN-γ) che trasducono segnali attraverso la via JAK1. L'inibizione di JAK1 con upadacitinib riduce la segnalazione di molti mediatori responsabili di segni e sintomi della dermatite atopica quali lesioni cutanee eczematose e prurito. Le citochine pro-infiammatorie che trasducono segnali attraverso la via JAK1 sono coinvolte nella patologia dell’alopecia areata, sebbene la

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fisiopatologia completa non sia ancora compresa. L’inibizione di JAK1 da parte di upadacitinib modula l’infiammazione mediata dalla via JAK, consentendo la ricrescita dei capelli e dei peli nei pazienti affetti da alopecia areata. Le citochine pro-infiammatorie che trasducono segnali attraverso la via JAK1 sono coinvolte nella patogenesi della vitiligine, sebbene la fisiopatologia completa non sia ancora completamente compresa. L’inibizione di JAK1 con upadacitinib blocca la segnalazione delle citochine e delle chemochine JAK-dipendenti (ad es. IFNγ, IL-15, IL-7, CXCL9, CXCL10) per ripristinare la normale funzione dei melanociti e permettere in questo modo la stabilizzazione della malattia e consentire la ripigmentazione. Le citochine pro-infiammatorie (principalmente IL-6, IL-7, IL-15 e IFNγ) trasducono segnali attraverso la via JAK1 e sono coinvolte nella patologia delle malattie infiammatorie intestinali. L’inibizione di JAK1 con upadacitinib modula la segnalazione delle citochine JAK-dipendenti alla base del processo infiammatorio e dei segni e dei sintomi delle malattie infiammatorie intestinali.

Effetti farmacodinamici

Inibizione della fosforilazione di STAT3 indotta da IL-6 e della fosforilazione di STAT5 indotta da IL-7

In volontari sani la somministrazione di upadacitinib (formulazione a rilascio immediato) ha determinato un’inibizione della fosforilazione di STAT3 indotta da IL-6 (JAK1/JAK2) e della fosforilazione di STAT5 indotta da IL-7 (JAK1/JAK3) dose-dipendenti e concentrazione-dipendenti nel sangue intero. L’inibizione massima è stata osservata 1 ora dopo la somministrazione ed è tornata al valore vicino al basale entro la fine dell’intervallo di somministrazione.

Linfociti

Nei pazienti con artrite reumatoide, il trattamento con upadacitinib è stato associato a un lieve aumento transitorio dell’ALC media rispetto al basale fino alla settimana 36. L’ALC media è gradualmente tornata ai livelli rilevati al basale o vicino a essi nel corso del trattamento continuato.

hsCRP

Nei pazienti con artrite reumatoide, il trattamento con upadacitinib è stato associato a riduzioni rispetto al basale dei livelli medi della hsCRP già dalla settimana 1 e tali valori sono stati mantenuti nel corso del trattamento continuato.

Studi sui vaccini

L’influenza di upadacitinib sulla risposta umorale a seguito della somministrazione del vaccino adiuvato con glicoproteina E ricombinante per l’herpes zoster è stata valutata in 93 pazienti con artrite reumatoide in trattamento stabile con upadacitinib 15 mg. Il 98% dei pazienti era in trattamento concomitante con metotrexato. Il 49% dei pazienti era in trattamento con corticosteroidi orali al basale. L’endpoint primario è stato la proporzione di pazienti con una risposta umorale soddisfacente definita come un aumento ≥ 4 volte della concentrazione pre-vaccinazione dei livelli di titolo di anti-glicoproteina E alla settimana 16 (4 settimane dopo la seconda dose di vaccino). La risposta umorale alla vaccinazione nei pazienti in trattamento con upadacitinib 15 mg è risultata soddisfacente in 79/90 (88% [95% IC: 81,0 ; 94,5]) pazienti alla settimana 16.

L’influenza di upadacitinib sulla risposta umorale a seguito della somministrazione del vaccino pneumococcico polisaccaridico coniugato inattivato (13-valente, adsorbito) è stata valutata in 111 pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento stabile con upadacitinib 15 mg (n=87) o 30 mg (n=24). Il 97% dei pazienti (n=108) era in trattamento concomitante con metotrexato. L’endpoint primario è stato la proporzione di pazienti con risposta umorale soddisfacente definita come un aumento ≥ 2 volte della concentrazione di anticorpi in almeno 6 su 12 antigeni pneumococcici (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, e 23F) dal basale alla settimana 4. I risultati alla settimana 4 hanno dimostrato una risposta umorale soddisfacente nel 67,5% (IC al 95%: 57,4; 77,5) e nel 56,5% (IC al 95%: 36,3; 76,8) dei pazienti in trattamento rispettivamente con upadacitinib 15 mg e 30 mg.

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Efficacia e sicurezza clinica

Artrite reumatoide

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib 15 mg una volta al giorno sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, di fase 3 in pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a severa che soddisfacevano i criteri di classificazione ACR/EULAR 2010 (vedere Tabella 4). I pazienti di età pari o superiore a 18 anni erano eleggibili all’inclusione. Al basale

è stata richiesta la presenza di almeno 6 articolazioni dolenti e di 6 articolazioni tumefatte e di prove dell’infiammazione sistemica basata su un incremento della hsCRP. In quattro studi sono state previste fasi di estensione a lungo termine fino ad un massimo di 5 anni e in uno studio (SELECT-COMPARE) è stata prevista una fase di estensione a lungo termine fino ad un massimo di 10 anni.

L’analisi primaria per ciascuno di questi studi ha incluso tutti i soggetti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di upadacitinib o placebo mentre l’imputazione non responder è stata utilizzata per endpoint categorici.

Tra gli studi di fase 3, l’efficacia osservata con upadacitinib 15 mg una volta al giorno è stata generalmente simile a quella osservata con upadacitinib 30 mg una volta al giorno.

Tabella 4 Riassunto degli studi clinici

• Upadacitinib 15 mg

• Upadacitinib 30 mg

• MTX

• Endpoint primario: remissione clinica (DAS28-CRP) alla settimana 24

• Bassa attività di malattia (DAS28-CRP)

• ACR50

• Progressione radiografica (mTSS)

• Funzione fisica (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Upadacitinib 15 mg

• Upadacitinib 30 mg

• MTX

• Endpoint primario: bassa attività di malattia (DAS28-CRP) alla settimana 14

• Remissione clinica (DAS28-CRP)

• ACR20

• Funzione fisica (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Rigidità mattutina

• Upadacitinib 15 mg

• Upadacitinib 30 mg

• Placebo

• Endpoint primario: bassa attività di malattia (DAS28-CRP) alla settimana 12

• Remissione clinica (DAS28-CRP)

• ACR20

• Funzione fisica (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Bassa attività di malattia (CDAI)

• Rigidità mattutina

• FACIT-F

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• Upadacitinib 15 mg

• Placebo

• Adalimumab 40 mg

• Endpoint primario: remissione clinica (DAS28-CRP) alla settimana 12

• Bassa attività di malattia (DAS28-CRP)

• ACR20

• Bassa attività di malattia (DAS28-CRP) vs adalimumab

• Progressione radiografica (mTSS)

• Funzione fisica (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Bassa attività di malattia (CDAI)

• Rigidità mattutina

• FACIT-F

• Upadacitinib 15 mg

• Upadacitinib 30 mg

• Placebo

• Endpoint primario: bassa attività di malattia (DAS28-CRP) alla settimana 12

• ACR20

• Funzione fisica (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

Risposta clinica

Remissione e bassa attività di malattia

Negli studi, una percentuale significativamente più alta di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg ha raggiunto una bassa attività di malattia (DAS28-CRP ≤3,2) e la remissione clinica (DAS28-CRP <2,6) rispetto a placebo, MTX o adalimumab (Tabella 5). Rispetto ad adalimumab, sono stati raggiunti tassi significativamente più alti di bassa attività di malattia alla settimana 12 in SELECT-COMPARE. Nel complesso, sia la bassa attività di malattia sia i tassi di remissione clinica erano coerenti tra le popolazioni di pazienti, con o senza MTX. A 3 anni, 297/651 (45,6%) e 111/327 (33,9%) pazienti hanno continuato il trattamento originariamente randomizzato a upadacitinib 15 mg o adalimumab rispettivamente nello studio SELECT-COMPARE e, 216/317 (68,1%) e 149/315 (47,3%) pazienti

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hanno continuato il trattamento originariamente randomizzato a upadacitinib 15 mg o MTX in monoterapia rispettivamente nello studio SELECT-EARLY. Tra i pazienti che hanno continuato il trattamento originariamente assegnato, la bassa attività di malattia e la remissione clinica sono state mantenute fino a 3 anni.

Risposta ACR

In tutti gli studi, il numero di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg che hanno ottenuto risposte ACR20, ACR50 e ACR70 a 12 settimane è stato superiore rispetto a quelli trattati con placebo, MTX o adalimumab (Tabella 5). Il tempo all’insorgenza dell’efficacia è stato rapido tra le varie misurazioni, con risposte maggiori osservate già dalla settimana 1 per ACR20. Tra i pazienti che hanno continuato il trattamento originariamente assegnato sono stati osservati tassi di risposta durevoli (con o senza MTX), con risposte ACR20/50/70 mantenute fino a 3 anni.

Il trattamento con upadacitinib 15 mg, da solo o in associazione con csDMARD, ha portato a miglioramenti nei singoli componenti ACR, inclusi conteggi delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazioni globali di paziente e medico, HAQ-DI, valutazione del dolore e hsCRP.

Tabella 5 Risposta e remissione

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Risposta radiografica

L’inibizione della progressione del danno strutturale articolare è stata valutata utilizzando il Total Sharp Score modificato (mTSS) e i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di restringimento della rima articolare, alle settimane 24/26 e alla settimana 48 negli studi SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE.

Il trattamento con upadacitinib 15 mg ha determinato un’inibizione significativamente maggiore della progressione del danno strutturale articolare rispetto al placebo in associazione con MTX in SELECT-COMPARE e in monoterapia rispetto a MTX in SELECT-EARLY (Tabella 6). Le analisi dei punteggi di erosione e restringimento della rima articolare sono risultati coerenti con i punteggi complessivi.

La percentuale di pazienti senza progressione radiografica (variazione di mTSS ≤ 0) è stata significativamente più alta con upadacitinib 15 mg in entrambi gli studi. L’inibizione della progressione del danno strutturale articolare è stata mantenuta fino alla settimana 96 in entrambi gli studi per i pazienti che hanno continuato il trattamento originariamente assegnato a upadacitinib 15 mg (sulla base dei risultati disponibili di 327 pazienti nello studio SELECT-COMPARE e di 238 pazienti nello studio SELECT-EARLY).

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Tabella 6 Alterazioni radiografiche

Risposta della funzione fisica e risultati correlati alla salute

Il trattamento con upadacitinib 15 mg, da solo o in associazione con csDMARD, ha determinato un miglioramento significativamente maggiore della funzione fisica rispetto a tutti i comparatori misurati mediante HAQ-DI (vedere Tabella 7). Il miglioramento dell’HAQ-DI è stato mantenuto fino a 3 anni nei pazienti che hanno continuato il trattamento originariamente assegnato a upadacitinib 15 mg sulla base dei risultati disponibili degli studi SELECT-COMPARE e SELECT-EARLY.

Tabella 7 Variazione media rispetto al basale in HAQ-DI^a,b

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Negli studi SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE, il trattamento con upadacitinib 15 mg ha determinato un miglioramento significativamente maggiore della durata media della rigidità articolare mattutina rispetto a placebo o MTX.

Negli studi clinici, i pazienti trattati con upadacitinib hanno riportato miglioramenti significativi nella qualità della vita riferita dal paziente, come misurato dal punteggio Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary rispetto al placebo e al MTX. Inoltre, i pazienti trattati con upadacitinib hanno riportato miglioramenti significativi nella stanchezza, come misurato dal punteggio Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score (FACIT-F), rispetto a placebo.

Artrite psoriasica

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib 15 mg una volta al giorno sono state valutate in due studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo, in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con artrite psoriasica attiva da moderata a severa. Tutti i pazienti presentavano artrite psoriasica attiva da almeno 6 mesi in base ai Criteri di Classificazione per l’Artrite Psoriasica (CASPAR), almeno 3 articolazioni dolenti, almeno 3 articolazioni tumefatte e psoriasi a placche attiva o anamnesi di psoriasi a placche. In entrambi gli studi, l’endpoint primario è stato la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta ACR20 alla settimana 12.

SELECT-PsA 1 è stato uno studio di 24 settimane su 1.705 pazienti che hanno mostrato una risposta inadeguata o un’intolleranza ad almeno un DMARD non biologico. Al basale, 1.393 pazienti (82%) assumevano almeno un DMARD non biologico concomitante; 1.084 pazienti (64%) ricevevano solo MTX concomitante e 311 pazienti (18%) erano in monoterapia. I pazienti hanno ricevuto 15 mg o 30 mg di upadacitinib una volta al giorno, adalimumab o placebo. Alla settimana 24, tutti i pazienti randomizzati al placebo sono passati al trattamento in cieco con 15 mg o 30 mg di upadacitinib una volta al giorno. Nello studio SELECT-PsA 1 è stata prevista una fase di estensione a lungo termine fino a 5 anni.

SELECT-PsA 2 è stato uno studio di 24 settimane su 642 pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata o un’intolleranza ad almeno un DMARD biologico. Al basale, 296 pazienti (46%) assumevano almeno un DMARD non biologico concomitante, 222 pazienti (35%) ricevevano solo MTX concomitante e 345 pazienti (54%) erano in monoterapia. I pazienti hanno ricevuto 15 mg o

30 mg di upadacitinib una volta al giorno o placebo. Alla settimana 24, tutti i pazienti randomizzati al placebo sono passati al trattamento in cieco con 15 mg o 30 mg di upadacitinib una volta al giorno.

Nello studio SELECT-PsA 2 è stata prevista una fase di estensione a lungo termine fino a 3 anni.

Risposta clinica

In entrambi gli studi, una percentuale maggiore e statisticamente significativa di pazienti trattati con 15 mg di upadacitinib ha ottenuto una risposta ACR20 rispetto al placebo alla settimana 12

(Tabella 8). Il tempo di insorgenza dell’efficacia è stato rapido tra le varie misurazioni, con risposte maggiori osservate già dalla settimana 2 per ACR20.

Il trattamento con 15 mg di upadacitinib ha portato a miglioramenti nei singoli componenti ACR, inclusi la conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, le valutazioni globali di paziente e medico, HAQ-DI, la valutazione del dolore e hsCRP rispetto al placebo.

Nello studio SELECT-PsA 1, upadacitinib 15 mg ha raggiunto la non inferiorità rispetto ad adalimumab nella percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta ACR20 alla settimana 12; tuttavia, non è stato possibile dimostrare la superiorità rispetto ad adalimumab.

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In entrambi gli studi sono state osservate risposte coerenti in monoterapia o in combinazione con metotrexato per l’endpoint primario ed i principali endpoint secondari.

L’efficacia di upadacitinib 15 mg è stata dimostrata indipendentemente dai sottogruppi valutati tra cui IMC (Indice di Massa Corporea) al basale, hsCRP al basale e numero di DMARD non biologici precedenti (≤ 1 o >1).

Tabella 8 Risposta clinica in SELECT-PsA 1 e SELECT-PsA 2

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Risposta radiografica

Nello studio SELECT-PsA 1, l’inibizione della progressione del danno strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa in termini di variazione, rispetto al basale, del Total Sharp Score modificato (mTSS) e dei suoi componenti quali il punteggio di erosione e quello di assottigliamento dello spazio articolare, alla settimana 24.

Il trattamento con upadacitinib 15 mg ha determinato un’inibizione maggiore statisticamente significativa della progressione del danno articolare strutturale rispetto al placebo alla settimana 24 (Tabella 9). I punteggi di erosione e di assottigliamento dello spazio articolare sono risultati coerenti con i punteggi complessivi. La percentuale di pazienti senza progressione radiografica (variazione di mTSS ≤0,5) è risultata maggiore con upadacitinib 15 mg rispetto al placebo alla settimana 24.

Tabella 9 Variazioni radiografiche in SELECT-PsA 1

Risposta della funzione fisica e risultati correlati alla salute

Nello studio SELECT-PsA 1, i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dal basale nella funzionalità fisica, come da valutazione dell’indice HAQ-DI alla settimana 12 (-0,42 [IC al 95%: -0,47; -0,37]) rispetto al placebo (-0,14 [IC al

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95%: -0,18; -0,09]); il miglioramento nei pazienti trattati con adalimumab è stato pari a -0,34 (IC al 95%: -0,38; -0,29). Nello studio SELECT-PsA 2, i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dal basale nell’HAQ-DI alla settimana 12

(-0,30 [IC al 95%: -0,37; -0,24]) rispetto al placebo (-0,10 [IC al 95%: -0,16; -0,03]). In entrambi gli studi, il miglioramento della funzionalità fisica si è mantenuto fino alla settimana 56.

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante SF-36v2. In entrambi gli studi,

i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato un miglioramento maggiore e statisticamente significativo rispetto al basale nel punteggio Physical Component Summary rispetto al placebo alla settimana 12. In entrambi gli studi, i miglioramenti rispetto al basale si sono mantenuti fino alla settimana 56.

In entrambi gli studi, i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale in termini di stanchezza, misurato mediante il punteggio FACIT-F, alla settimana 12 rispetto al placebo. In entrambi gli studi, i miglioramenti rispetto al basale si sono mantenuti fino alla settimana 56.

Al basale, la spondilite psoriasica è stata riportata nel 31% e nel 34% dei pazienti rispettivamente dello studio SELECT-PsA 1 e SELECT-PsA 2. I pazienti affetti da spondilite psoriasica trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato miglioramenti rispetto al basale nei punteggi dell’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) rispetto al placebo alla settimana 24. In entrambi gli studi, i miglioramenti rispetto al basale si sono mantenuti fino alla settimana 56.

Spondiloartrite assiale

Spondiloartrite assiale non radiografica

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib 15 mg una volta al giorno sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con spondiloartrite assiale non radiografica attiva. Lo studio SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) è uno studio controllato con placebo di 52 settimane su 314 pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica attiva con una risposta inadeguata ad almeno due FANS o intolleranza o controindicazione per i FANS. I pazienti dovevano aver presentato segni oggettivi di infiammazione indicati dai livelli elevati di proteina C-reattiva (CRP) (definiti come > limite superiore della norma) e/o sacroileite nella risonanza magnetica per immagini (RMI), e nessuna evidenza radiografica di danno strutturale a carico delle articolazioni sacroiliache. Alle visite di screening e al basale, i pazienti presentavano una malattia attiva come definita dall’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 e un punteggio di valutazione del mal di schiena totale espresso dal paziente (Patient’s Assessment of Total Back Pain score) ≥ 4 basato su una scala di valutazione numerica (NRS, Numerical Rating Scale) da 0 a 10. Al basale, i pazienti presentavano sintomi di spondiloartrite assiale non radiografica per una media di 9,1 anni e il 29,1% dei pazienti era in trattamento concomitante con csDMARD. Il 32,9% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata o un’intolleranza alla terapia con bDMARD. I pazienti hanno ricevuto 15 mg di upadacitinib una volta al giorno o placebo. Alla settimana 52, tutti i pazienti randomizzati al placebo sono passati al trattamento con upadacitinib 15 mg una volta al giorno. L’endpoint primario è stato la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) alla settimana 14. Nello studio è stata prevista una fase di estensione a lungo termine fino a un massimo di 2 anni. Dei pazienti che erano stati inizialmente randomizzati ad upadacitinib, il 75% (117/156) nello studio SELECT AXIS 2 (nr-axSpA) ha continuato la terapia per 2 anni.

Risposta clinica

Nello studio SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg ha ottenuto una risposta ASAS40 rispetto al placebo alla settimana 14 (Tabella 10).

È stata osservata una differenza numerica tra i gruppi di trattamento a tutti i timepoint dalla settimana 2 alla settimana 14.

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Il trattamento con upadacitinib 15 mg ha determinato miglioramenti nei singoli componenti ASAS (valutazione globale del paziente dell’attività della malattia, valutazione del mal di schiena totale, infiammazione e funzionalità) e altri parametri dell’attività della malattia, tra cui hsCRP, rispetto al placebo alla settimana 14.

L’efficacia di upadacitinib 15 mg è stata dimostrata nei sottogruppi, inclusi sesso, IMC al basale, durata dei sintomi della spondiloartrite assiale non radiografica, hsCRP al basale, sacroileite alla RMI e uso precedente dei bDMARD.

Tabella 10. Risposta clinica nello studio SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

L’efficacia è stata mantenuta per 2 anni come valutato dagli endpoint presentati nella Tabella 10.

Risposta della funzione fisica e risultati correlati alla salute

I pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato un miglioramento significativo della funzione fisica dal basale rispetto al placebo, come da valutazione mediante BASFI alla settimana 14.

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I pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato miglioramenti significativi nel mal di schiena totale e nel mal di schiena notturno rispetto al placebo alla settimana 14.

I pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato miglioramenti significativi nella qualità della vita correlata alla salute e nella salute generale, misurati rispettivamente tramite il questionario sulla qualità della vita della spondilite anchilosante (ASQoL) e l’indice ASAS (ASAS Health Index), rispetto al placebo alla settimana 14.

I miglioramenti in termini di BASFI, mal di schiena totale e notturno, ASQoL e indice ASAS (ASAS Health Index) sono stati mantenuti per 2 anni.

Misurazione oggettiva dell’infiammazione

I segni di infiammazione sono stati valutati mediante RMI ed espressi in termini di variazione rispetto al basale del punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) per le articolazioni sacroiliache. Alla settimana 14, è stato osservato un miglioramento significativo dei segni infiammatori a carico delle articolazioni sacroiliache nei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg rispetto al placebo. Il miglioramento nell’infiammazione valutato tramite RMI è stato mantenuto per 2 anni.

Spondilite anchilosante (SA, spondiloartrite assiale radiografica)

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib 15 mg una volta al giorno sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con spondilite anchilosante attiva in base all’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4 e al punteggio di Valutazione del Mal di Schiena Totale espresso dal Paziente (Patient’s Assessment of Total Back Pain score) ≥4. In entrambi gli studi è stata prevista una fase di estensione a lungo termine fino a 2 anni.

SELECT-AXIS 1 è uno studio di 14 settimane controllato con placebo su 187 pazienti affetti da spondilite anchilosante con risposta inadeguata ad almeno due FANS o intolleranza o controindicazione per i FANS e non precedentemente esposti ai DMARD biologici. Al basale, i pazienti presentavano sintomi di spondilite anchilosante per una media di 14,4 anni e circa il 16% dei pazienti assumeva un csDMARD concomitante. I pazienti hanno ricevuto 15 mg di upadacitinib una volta al giorno o placebo. Alla settimana 14, tutti i pazienti randomizzati al placebo sono passati al trattamento con 15 mg di upadacitinib una volta al giorno. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) alla settimana 14.

SELECT-AXIS 2 (SA) è uno studio di 14 settimane controllato con placebo su 420 pazienti affetti da spondilite anchilosante con precedente esposizione ai bDMARD (il 77,4% mostrava una mancanza di efficacia a un inibitore del TNF o a un inibitore dell’interleuchina-17 (IL-17i), il 30,2% ha mostrato intolleranza, e il 12,9% aveva avuto una precedente esposizione a due bDMARD ma senza una mancanza di efficacia). Al basale, i pazienti presentavano sintomi di spondilite anchilosante per una media di 12,8 anni e circa il 31% dei pazienti era in trattamento concomitante con csDMARD. I pazienti hanno ricevuto upadacitinib 15 mg una volta al giorno o placebo. Alla settimana 14, tutti i pazienti randomizzati al placebo sono passati al trattamento con upadacitinib 15 mg una volta al giorno. L’endpoint primario è stato la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) alla settimana 14.

Dei pazienti che erano stati inizialmente randomizzati ad upadacitinib, il 72% (67/93) nello studio SELECT AXIS 1 ed il 77% (163/211) nello studio SELECT AXIS 2 (SA) hanno continuato la terapia per 2 anni.

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Risposta clinica

In entrambi gli studi, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con 15 mg di upadacitinib ha ottenuto una risposta ASAS40 rispetto al placebo alla settimana 14 (Tabella 11). Una differenza numerica tra i gruppi di trattamento è stata osservata dalla settimana 2 nello studio SELECT-AXIS 1 e dalla settimana 4 nello studio SELECT-AXIS 2 (SA) per ASAS40.

Il trattamento con upadacitinib 15 mg ha determinato miglioramenti nei singoli componenti ASAS (valutazione globale del paziente dell’attività della malattia, valutazione del mal di schiena totale, infiammazione e funzionalità) e altri parametri dell’attività della malattia, tra cui hsCRP, alla settimana 14 rispetto al placebo.

L’efficacia di upadacitinib 15 mg è stata dimostrata indipendentemente dai sottogruppi valutati, inclusi sesso, IMC al basale, durata dei sintomi della Spondilite Anchilosante (SA), hsCRP al basale e uso precedente di bDMARD.

Tabella 11 Risposta clinica

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In entrambi gli studi l’efficacia è stata mantenuta per 2 anni, come valutato dagli endpoint presentati nella Tabella 11.

Risposta in termini di funzionalità fisica e risultati correlati alla salute

In entrambi gli studi, i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato un miglioramento significativo della funzionalità fisica rispetto al basale in confronto al placebo, come da valutazione della variazione rispetto al basale mediante BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) alla settimana 14. Il miglioramento nel BASFI è stato mantenuto per 2 anni.

Nello studio SELECT-AXIS 2 (SA), i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato miglioramenti significativi nel mal di schiena totale e nel mal di schiena notturno rispetto al placebo alla settimana 14. I miglioramenti in termini di mal di schiena totale e mal di schiena notturno sono stati mantenuti per 2 anni

Nello studio SELECT-AXIS 2 (SA), i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato miglioramenti significativi nella qualità della vita correlata alla salute e nella salute generale, misurati rispettivamente tramite ASQoL e l’indice ASAS (ASAS Health Index), rispetto al placebo alla settimana 14. I miglioramenti in termini di ASQoL e indice ASAS (ASAS Health Index) sono stati mantenuti per 2 anni.

Entesite

Nello studio SELECT-AXIS 2 (SA), i pazienti con entesite preesistente (n=310) trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato un miglioramento significativo dell’entesite rispetto al placebo, come misurato dalla variazione rispetto al basale del punteggio MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) alla settimana 14. Il miglioramento in termini di entesiti è stato mantenuto per 2 anni.

Mobilità spinale

Nello studio SELECT-AXIS 2 (SA), i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg hanno mostrato un miglioramento significativo della mobilità spinale rispetto al placebo, come misurato dalla variazione rispetto al basale di BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) alla settimana 14. Il miglioramento in termini di BASMI è stato mantenuto per 2 anni

Misurazione oggettiva dell’infiammazione

I segni di infiammazione sono stati valutati mediante Risonanza Magnetica (RM) ed espressi in termini di variazione rispetto al basale del punteggio SPARCC per la colonna vertebrale. In entrambi

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gli studi, alla settimana 14 è stato osservato un miglioramento significativo dei segni infiammatori a carico della colonna vertebrale nei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg rispetto al placebo. Il miglioramento dell’infiammazione valutato mediante RMI è stato mantenuto per 2 anni.

Arterite a cellule giganti

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib 15 mg una volta al giorno sono state valutate in SELECT-GCA, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo in pazienti di età pari o superiore a 50 anni con nuova insorgenza o recidiva di arterite a cellule giganti. Lo studio SELECT-GCA (Periodo 1) era uno studio di 52 settimane durante il quale 428 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1:1 e trattati una volta al giorno con upadacitinib 15 mg, upadacitinib 7,5 mg o placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo a base di corticosteroidi (prednisone o prednisolone). I gruppi trattati con upadacitinib sono stati sottoposti a un regime pre-specificato di riduzione graduale della dose di corticosteroidi con l’obiettivo di raggiungere 0 mg entro 26 settimane; il gruppo trattato con placebo è stato sottoposto a un regime pre-specificato di riduzione graduale della dose di corticosteroidi con l’obiettivo di raggiungere 0 mg entro 52 settimane.

L’endpoint primario è stato la proporzione di pazienti che ha raggiunto una remissione sostenuta alla settimana 52, definita dall’assenza di segni e sintomi di arterite a cellule giganti dalla settimana 12 fino alla settimana 52 e dall’aderenza al regime di riduzione graduale della dose di corticosteroidi definito dal protocollo. I pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento dello studio (upadacitinib o placebo) o per i quali non era disponibile una valutazione, sono stati classificati come non responder. Nello studio è stata prevista una fase di estensione in cieco di 52 settimane (Periodo 2), per una durata totale dello studio fino a 2 anni.

Risposta clinica

Upadacitinib 15 mg e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 26 settimane hanno mostrato superiorità nel raggiungimento della remissione sostenuta libera da corticosteroidi alla settimana 52 rispetto al placebo e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 52 settimane (Tabella 12). I risultati di ciascuna componente di remissione sostenuta e remissione completa sostenuta alla settimana 52 sono stati coerenti con quelli degli endpoint compositi. Per la remissione sostenuta alla settimana 52 (l’endpoint primario), una percentuale simile di pazienti in ciascun braccio è stata classificata come non responder a causa di interruzione prematura del trattamento dello studio (placebo: 19,6%; upadacitinib 15 mg: 20,1%) o a causa di valutazione mancante (placebo: 0,9%; upadacitinib 15 mg: 0,5%).

Gli effetti del trattamento in diversi sottogruppi (sesso, età, etnia, uso precedente di inibitori dell’interleuchina 6, nuova insorgenza o recidiva di arterite a cellule giganti, dose basale dei corticosteroidi e arterite a cellule giganti con o senza polimialgia reumatica) sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva dello studio.

Fino alla settimana 52, una percentuale significativamente inferiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 26 settimane ha manifestato almeno una riacutizzazione dell’arterite a cellule giganti rispetto ai pazienti trattati con placebo e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 52 settimane. Inoltre, il rischio di riacutizzazione nel braccio trattato con upadacitinib è stato significativamente inferiore rispetto al braccio placebo in termini di tempo alla prima riacutizzazione fino alla settimana 52 (Tabella 12).

Tabella 12 Risposta clinica in SELECT-GCA (Periodo 1)

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Dose cumulativa di corticosteroidi

Tra i pazienti che hanno completato 52 settimane di follow-up, l’esposizione cumulativa ai corticosteroidi alla settimana 52 è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 26 settimane rispetto al placebo e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 52 settimane (mediana rispettivamente 1 615 mg e 2 882 mg). Il confronto della dose cumulativa di corticosteroidi tra il braccio trattato con upadacitinib ed il braccio placebo è influenzato dai diversi regimi pre-specificati di riduzione graduale della dose degli steroidi nel braccio trattato con upadacitinib rispetto al braccio placebo.

Risultati correlati alla salute

La stanchezza è stata valutata utilizzando il punteggio FACIT-Fatigue. Alla settimana 52, i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 26 settimane hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore dal basale rispetto al placebo e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 52 settimane nel punteggio FACIT-Fatigue (4,0; IC al 95%: 1,33; 6,76).

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante SF-36. Alla settimana 52, i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 26 settimane hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore dal basale rispetto al placebo e una riduzione graduale della dose di corticosteroidi di 52 settimane nel punteggio Physical Component Summary di SF-36 (3,75; IC al 95%: 1,39; 6,11).

Mantenimento della risposta

In totale, 223 pazienti sono entrati nel periodo di estensione in cieco (Periodo 2) dello studio SELECT-GCA. I pazienti che erano stati inizialmente randomizzati a upadacitinib 15 mg nel Periodo 1, e che avevano raggiunto remissione sostenuta (definita dall’assenza di segni e sintomi di arterite a cellule giganti e dall’assenza di corticosteroidi) per almeno 24 settimane prima della settimana 52, sono stati randomizzati nuovamente per continuare upadacitinib 15 mg (N = 68) o placebo (N = 35).

Tra i pazienti che avevano raggiunto la remissione sostenuta alla settimana 52, il 71,7% dei pazienti nuovamente randomizzati per continuare il trattamento con upadacitinib 15 mg ha mantenuto la remissione libera da corticosteroidi fino alla settimana 104 rispetto al 31,4% dei pazienti randomizzati nuovamente con placebo.

Tra i pazienti che sono stati randomizzati nuovamente con placebo, il 59,5% ha riportato una riacutizzazione dell’arterite a cellule giganti rispetto al 7,4% dei pazienti che sono stati randomizzati nuovamente per continuare upadacitinib 15 mg. Il tempo mediano di riacutizzazione è stato di 113 giorni per i pazienti randomizzati nuovamente con placebo ed è stato maggiore di 365 giorni (mediana non raggiunta) per i pazienti randomizzati nuovamente con upadacitinib 15 mg.

Dermatite atopica

L'efficacia e la sicurezza di upadacitinib 15 mg e 30 mg somministrati una volta al giorno sono state valutate in tre studi multicentrici di fase 3 randomizzati, in doppio cieco (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 e AD UP) per un totale di 2.782 pazienti (di età pari o superiore a 12 anni).

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Upadacitinib è stato valutato in 542 (344 nelle analisi primarie) pazienti adolescenti e 2.240 pazienti adulti con dermatite atopica (AD, Atopic Dermatitis) da moderata a severa non adeguatamente controllata dai medicinali per uso topico. Al basale, i pazienti dovevano soddisfare tutte le seguenti condizioni: un punteggio di valutazione globale dello sperimentatore (vIGA-AD, validated Investigator Global Assessment-Atopic Dermatitis) ≥ 3 nella valutazione complessiva della AD (eritema, indurimento/formazione di papule ed essudazione/formazione di croste) secondo una scala di severità crescente da 0 a 4, un punteggio di estensione e severità dell'eczema (EASI, Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 (punteggio composito che valuta l'estensione e la gravità di eritema, edema/formazione di papule, lesioni da grattamento e lichenificazione in 4 sedi corporee differenti), un coinvolgimento minimo dell'area della superficie corporea (BSA, Body Surface Area) ≥ 10% ed un punteggio medio settimanale del peggior prurito sulla scala NRS (NRS, Numerical Rating Scale) ≥ 4.

In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno ricevuto upadacitinib una volta al giorno a una dose di 15 mg, 30 mg o placebo per 16 settimane. Nello studio AD UP, i pazienti hanno ricevuto anche corticosteroidi topici concomitanti (TCS, Topical Corticosteroids). Al termine del periodo in doppio cieco, i pazienti originariamente randomizzati a upadacitinib hanno continuato a ricevere la stessa dose fino alla settimana 260. I pazienti del gruppo placebo sono stati nuovamente randomizzati in rapporto 1:1

a ricevere 15 mg o 30 mg di upadacitinib fino alla settimana 260.

Caratteristiche al basale

Negli studi in monoterapia (MEASURE UP 1 e 2), il 50,0% dei pazienti presentava un punteggio vIGA-AD al basale pari a 3 (moderato) e il restante 50,0% dei pazienti presentava un punteggio

vIGA-AD al basale pari a 4 (grave). Il punteggio EASI medio al basale era di 29,3 e il valore medio al basale del punteggio medio settimanale del peggior prurito sulla scala NRS era di 7,3. Nello studio con TCS concomitanti (AD UP), il 47,1% dei pazienti presentava un punteggio vIGA-AD al basale pari

a 3 (moderato) e il restante 52,9% dei pazienti presentava un punteggio vIGA-AD al basale pari a 4 (severo). Il punteggio EASI medio al basale era di 29,7 e il valore medio al basale del punteggio medio settimanale del peggior prurito sulla scala NRS era di 7,2.

Risposta clinica

Studi in monoterapia (MEASURE UP 1 E MEASURE UP 2) e con TCS concomitanti (AD UP)

Una percentuale significativamente più elevata di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg o 30 mg ha raggiunto un punteggio vIGA-AD pari a 0 o 1, EASI 75 o un miglioramento ≥ 4 punti del peggior prurito sulla scala NRS rispetto al gruppo placebo alla settimana 16. Sono stati inoltre ottenuti rapidi miglioramenti della clearance cutanea e del prurito (vedere Tabella 13).

La Figura 1 mostra la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta EASI 75 e la variazione percentuale media rispetto al basale del peggior prurito sulla scala NRS fino alla settimana 16, rispettivamente per gli studi MEASURE UP 1 e 2.

Tabella 13 Risultati di efficacia di upadacitinib

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Figura 1 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta EASI 75 e variazione percentuale media rispetto al basale del peggior prurito sulla scala NRS negli studi MEASURE UP 1 e MEASURE UP 2

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta EASI 75

Variazione percentuale media rispetto al basale del peggior prurito sulla scala NRS

Tasso di risposta (%) e intervallo di confidenza al 95%

Variazione percentuale rispetto al basale (%) e intervallo di confidenza al 95%

Settimane Settimane

Placebo Placebo

RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 15 mg QD

RINVOQ 30 mg QD RINVOQ 30 mg QD

*: p < 0,001 rispetto a placebo, senza controllo della molteplicità

**: statisticamente significativo rispetto a placebo con p < 0,001

Gli effetti del trattamento in diversi sottogruppi (peso, età, sesso, etnia e precedente trattamento sistemico con immunosoppressori) sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva dello studio.

I risultati alla settimana 16 sono stati mantenuti fino alla settimana 52 nei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg o 30 mg

Qualità della vita/esiti riportati dal paziente

Tabella 14 Risultati relativi agli esiti riportati dal paziente del trattamento con upadacitinib alla settimana 16

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Alopecia areata

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib 15 mg e 30 mg una volta al giorno sono state valutate in due studi identici di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, AA-1 (UP-AA-1) e AA-2 (UP-AA-2), in un totale di 1 399 pazienti di età compresa tra 12 e 64 anni (1 281 adulti e 118 adolescenti) con almeno il 50% di perdita di capelli (alopecia areata severa) misurata con il Severity of Alopecia Tool (SALT), inclusi pazienti con alopecia totale e alopecia universale. Non erano consentite terapie concomitanti per il trattamento dell’alopecia areata.

In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto una volta al giorno dosi di upadacitinib di 15 mg, 30 mg o placebo corrispondente per 24 settimane. I pazienti originariamente randomizzati a upadacitinib 15 mg o 30 mg hanno continuato a ricevere la stessa dose fino alla settimana 52. I pazienti originariamente randomizzati a placebo che non hanno raggiunto una risposta clinica

(punteggio SALT ≤ 20) alla settimana 24, sono stati nuovamente randomizzati a upadacitinib 15 mg o 30 mg; i pazienti originariamente randomizzati a placebo che hanno raggiunto un punteggio SALT

≤ 20 alla settimana 24 hanno continuato con il placebo fino alla settimana 52. Alla settimana 40, i pazienti che non hanno raggiunto un miglioramento di almeno il 30% nel punteggio SALT sono stati assegnati a upadacitinib 30 mg in aperto. Al completamento di questi studi della durata di

52 settimane, i pazienti erano eleggibili a proseguire in uno studio di estensione a lungo termine nel quale è stata studiata l’ottimizzazione della dose fino a 160 settimane.

L’endpoint primario degli studi è stato il raggiungimento di almeno l’80% di copertura del cuoio capelluto (punteggio SALT ≤ 20) alla settimana 24.

I principali endpoint secondari con controllo della molteplicità includevano il raggiungimento di almeno il 90% di copertura del cuoio capelluto (punteggio SALT ≤ 10), il raggiungimento della ricrescita completa dei capelli (punteggio SALT di 0), un miglioramento significativo delle misure di perdita dei peli delle sopracciglia e delle ciglia e i punteggi Skindex-16 AA dei domini delle emozioni e del funzionamento alla settimana 24.

Caratteristiche al basale

Negli studi, l’età media era di 36 anni, il 59% dei pazienti era di sesso femminile, il 62% era costituito da popolazione caucasica, il 30% asiatica e il 6% nera. Il punteggio SALT medio al basale è stato 84 (84% di perdita dei capelli) e il 51% dei pazienti presentava almeno il 95% di perdita di capelli. Al

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basale, il 66% dei pazienti presentava vuoti significativi o distribuzione non uniforme o perdita completa delle sopracciglia e analogamente il 55% presentava vuoti significativi o spaziatura non uniforme o perdita completa delle ciglia, come misurato dai Clinician-Reported Outcome (ClinRO) Measures con punteggi di 2 o 3 per sopracciglia e ciglia. La durata media dell’alopecia areata (AA) dalla diagnosi e la durata media dell’episodio attuale di perdita dei capelli erano rispettivamente di 10 e 3 anni. I pazienti eleggibili non avevano presentato ricrescita spontanea dei capelli negli ultimi

6 mesi e l’episodio attuale di alopecia areata durava da meno di 8 anni. Circa l’84% dei pazienti aveva ricevuto almeno un trattamento per l’AA in qualche momento prima di entrare negli studi e il 64% aveva ricevuto almeno un trattamento sistemico.

Risposta clinica

Negli studi AA-1 e AA-2, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg o 30 mg ha raggiunto, rispetto al placebo, un punteggio SALT ≤ 20 alla settimana 24. I risultati degli endpoint primari e dei principali endpoint secondari con controllo della molteplicità sono riportati nelle Tabelle 15 e 16. Sono state osservate differenze statisticamente

significative nel punteggio SALT ≤ 20 già alla settimana 8 con upadacitinib 15 mg e 30 mg rispetto al placebo (Figura 2).

Alla settimana 24 sono stati osservati miglioramenti nella ricrescita delle sopracciglia, delle ciglia e della barba (Tabella 15) tra i pazienti con perdita sostanziale di peli sul viso al basale.

Tabella 15. Risultati di efficacia degli studi con upadacitinib

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Figura 2. Risposta SALT ≤ 20 fino alla settimana 24

AA-1 AA-2

** statisticamente significativo rispetto al placebo con p ≤ 0,01

*** statisticamente significativo rispetto al placebo con p ≤ 0,001

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (sesso, peso, etnia, area geografica, durata dell’episodio attuale, severità della malattia e trattamento farmacologico precedente) in entrambi gli studi sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva dello studio. Gli effetti del trattamento alla settimana 24 negli adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva dello studio.

I risultati alla settimana 24 sono stati mantenuti o migliorati nei pazienti che hanno continuato il trattamento con upadacitinib 15 mg o 30 mg dopo la settimana 24.

Tabella 16. Risultati degli esiti riportati dal paziente negli studi con upadacitinib alla settimana 24

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Vitiligine

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib 15 mg una volta al giorno sono state valutate in due studi replicati di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo (VITI-UP-1 e VITI-UP-2) in un totale di 614 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (561 adulti e 53 adolescenti) affetti da vitiligine con un punteggio Facial Vitiligo Area Scoring Index (F-VASI) ≥ 0,5 al basale e un punteggio Total Vitiligo Area Scoring Index (T-VASI) ≥ 5 al basale.

In entrambi gli studi, l’estensione della malattia al basale variava da 0,5 a 3 per F-VASI e da 5 a 57,5 per T-VASI. L’età media era di 44,5 anni (l’8,6% dei pazienti era di età compresa tra 12 e 17 anni e il 9,0% era di età pari o superiore a 65 anni), il 50,0% dei pazienti era di sesso femminile, il 79,1% era di popolazione caucasica, il 3,8% era di popolazione nera e il 16,0% era di popolazione asiatica. I fototipi secondo Fitzpatrick includevano I (2,9%), II (25,9%), III (39,3%), IV (24,6%), V (5,9%) o VI (1,5%). Nel 62,2% dei pazienti era presente vitiligine in progressione attiva (definita da lesioni nuove o in espansione nei 6 mesi precedenti al basale o almeno 1 lesione di depigmentazione a confetti (confetti-like), vitiligine tricromica e/o fenomeno di Koebner di tipo 2B). Il tempo medio dalla diagnosi di vitiligine era di 16,2 anni prima dell’arruolamento dei pazienti negli studi.

In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto upadacitinib 15 mg una volta al giorno o placebo. Entrambi gli studi hanno incluso un periodo di trattamento in doppio cieco, controllato con placebo, di 48 settimane (Periodo A) e un periodo di estensione in aperto di 112 settimane (Periodo B).

Risposta clinica

Gli endpoint co-primari sono stati il raggiungimento di ≥ 75% di ripigmentazione della vitiligine sul viso (F-VASI 75) e ≥ 50% di ripigmentazione della vitiligine sull’intero corpo (T-VASI 50) dal basale alla settimana 48. I principali endpoint secondari con controllo della molteplicità hanno valutato soglie diverse di ripigmentazione basate su T-VASI e F-VASI e la stabilizzazione dell’estensione della malattia definita come assenza di aumento di T-VASI dal basale sia alla settimana 8 che alla

settimana 12 tra i pazienti con vitiligine in progressione attiva al basale.

Negli studi VITI-UP-1 e VITI-UP-2, percentuali significativamente maggiori di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg rispetto al placebo hanno raggiunto F-VASI 75 e T-VASI 50 alla settimana 48 (Tabella 17). Negli studi VITI-UP-1 e VITI-UP-2, sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto al placebo già alla settimana 24 per quanto riguarda il raggiungimento di F-VASI 75 (Figura 3).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg rispetto al placebo ha raggiunto una ripigmentazione del viso completa o quasi completa, come valutato con F-VASI 90 alla settimana 48 (Tabella 17).

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Negli studi VITI-UP-1 e VITI-UP-2, gli effetti del trattamento nei sottogruppi (età, peso, sesso, etnia, fototipo secondo Fitzpatrick, estensione della malattia al basale, attività della malattia al basale, durata della malattia e terapia precedente) sono stati generalmente coerenti con i risultati complessivi. Gli effetti del trattamento alla settimana 48 negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva dello studio.

Nei pazienti con malattia in progressione attiva al basale, la stabilizzazione della malattia è stata valutata in base a T-VASI. In entrambi gli studi VITI-UP-1 e VITI-UP-2, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg, rispetto al placebo, non ha mostrato un aumento dell’estensione della malattia in base al raggiungimento di assenza di aumento di T-VASI dal basale sia alla settimana 8 che alla settimana 12 (Tabella 17).

Esiti riportati dai pazienti

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg ha raggiunto un miglioramento significativo nella scala Patient’s Global Impression of Change Vitiligo (PaGIC-V, “Molto migliorato”) e della scala Vitiligo Noticeability Scale (VNS, “Molto meno evidente” o “Non più evidente”).

Tabella 17 Risultati di efficacia in pazienti affetti da vitiligine non segmentale (studi VITI-UP-1 e VITI-UP-2)

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La Figura 3 mostra la percentuale di pazienti che hanno raggiunto F-VASI 75 e T-VASI 50 alla settimana 48.

Figura 3 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto F-VASI 75 e T-VASI 50 alla settimana 48 negli studi VITI-UP-1 e VITI-UP-2 combinati

F-VASI 75 T-VASI 50

Placebo RINVOQ 15 mg QD

+ valore p ≤ 0,05 rispetto al placebo

++ valore p ≤ 0,01 rispetto al placebo

+++ valore p ≤ 0,001 rispetto al placebo

*** statisticamente significativo rispetto al placebo con p ≤ 0,001

La Figura 4 mostra la variazione percentuale di F-VASI e T-VASI dal basale alla settimana 48.

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Figura 4 Variazione percentuale di F-VASI e T-VASI dal basale alla settimana 48 negli studi VITI-UP-1 e VITI-UP-2 combinati

Variazione percentuale di F-VASI rispetto al basale

Variazione percentuale di T-VASI rispetto al basale

Placebo RINVOQ 15 mg QD

++ valore p ≤ 0,01 rispetto al placebo

+++ valore p ≤ 0,001 rispetto al placebo

*** statisticamente significativo rispetto al placebo con p ≤ 0,001

Colite ulcerosa

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib sono state valutate in tre studi clinici di fase 3, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo: due studi di induzione replicati, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) e UC-2 (U-ACCOMPLISH) e uno studio di mantenimento, UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). In aggiunta, la sicurezza e l’efficacia di upadacitinib sono state valutate in uno studio di estensione a lungo termine, UC-4 (U-ACTIVATE).

L’attività di malattia era basata sul punteggio Mayo adattato (aMS, adapted Mayo Score, sistema di punteggio Mayo che esclude la valutazione globale del medico), che è compreso tra 0 e 9 e contiene tre sottopunteggi da 0 (normale) a 3 (più severa) ciascuno: sottopunteggio della frequenza di evacuazione (SFS, Stool Frequency Subscore), sottopunteggio del sanguinamento del retto (RBS, Rectal Bleeding Subscore) e un sottopunteggio di endoscopia (ES) valutato a livello centrale.

Studi di induzione (UC-1 e UC-2)

Negli studi UC-1 e UC-2, 988 pazienti (rispettivamente 473 e 515 pazienti) sono stati randomizzati a upadacitinib 45 mg una volta al giorno o placebo per 8 settimane, con un rapporto di assegnazione del trattamento di 2:1, e sono stati inclusi nell’analisi di efficacia. Tutti i pazienti arruolati

presentavano colite ulcerosa attiva da moderata a severa, definita da un aMS da 5 a 9 con un ES di 2 o 3, e avevano mostrato fallimento a un trattamento precedente, tra cui risposta inadeguata, perdita della risposta o intolleranza al trattamento precedente convenzionale e/o biologico. È stato osservato un fallimento di un trattamento precedente con almeno 1 terapia biologica (fallimento di biologico precedente) rispettivamente nel 52% (246/473) e nel 51% (262/515) dei pazienti. Il fallimento di un trattamento precedente con una terapia convenzionale, ma non con un biologico (senza fallimento

di biologico precedente), è stato osservato rispettivamente nel 48% (227/473) e nel 49% (253/515) dei pazienti.

Al basale degli studi UC-1 e UC-2, il 39% e il 37% dei pazienti erano trattati con corticosteroidi, l’1,1% e lo 0,6% dei pazienti erano trattati con metotrexato e il 68% e il 69% dei pazienti erano trattati con amminosalicilati. Durante gli studi non era ammesso l’uso concomitante di tiopurina. L’attività di malattia dei pazienti era moderata (aMS ≥ 5, ≤ 7) nel 61% e nel 60% dei pazienti e severa (aMS > 7) nel 39% e nel 40% dei pazienti.

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L’endpoint primario è stata la remissione clinica in base all’aMS alla settimana 8. Nella Tabella 18 sono mostrati l’endpoint primario e i principali endpoint secondari, tra cui la risposta clinica, la guarigione della mucosa, la guarigione istologica-endoscopica della mucosa e la guarigione profonda della mucosa.

Tabella 18 Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint primari e secondari principali di efficacia alla settimana 8 negli studi di induzione UC-1 e UC-2

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Attività e sintomi della malattia

Il punteggio Mayo adattato parziale (paMS, partial adapted Mayo Score) è suddiviso in SFS e RBS. La risposta sintomatica per paMS è definita come una riduzione di ≥ 1 punto e ≥ 30% dal basale e una diminuzione dell’RBS ≥ 1 o un RBS assoluto ≤ 1. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo per paMS già alla settimana 2 (UC-1: 60,1% vs 27,3% e UC-2: 63,3% vs 25,9%).

Induzione prolungata

Un totale di 125 pazienti negli studi UC-1 e UC-2, che non hanno raggiunto la risposta clinica dopo 8 settimane di trattamento con upadacitinib 45 mg una volta al giorno, hanno iniziato un periodo di induzione prolungata in aperto di 8 settimane. Dopo il trattamento di ulteriori 8 settimane

(16 settimane in totale) con upadacitinib 45 mg una volta al giorno, il 48,3% dei pazienti ha raggiunto una risposta clinica in base all’aMS. Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento di 16 settimane con upadacitinib 45 mg una volta al giorno, il 35,7% e il 66,7% dei pazienti hanno mantenuto la risposta clinica in base all’aMS e il 19,0% e il 33,3% dei pazienti hanno raggiunto la remissione clinica in base all’aMS alla settimana 52 rispettivamente con il trattamento di mantenimento con upadacitinib 15 mg e 30 mg una volta al giorno.

Studio di mantenimento (UC-3)

L’analisi di efficacia dello studio UC-3 è stata valutata in 451 pazienti che hanno raggiunto la risposta clinica in base all’aMS in 8 settimane di trattamento di induzione con upadacitinib 45 mg una volta al giorno. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere upadacitinib 15 mg, 30 mg o placebo una volta al giorno fino a un massimo di 52 settimane.

L’endpoint primario è stato la remissione clinica in base all’aMS alla settimana 52. Nella Tabella 19 sono mostrati i principali endpoint secondari tra cui il mantenimento della remissione clinica, la remissione clinica senza l’utilizzo di corticosteroidi, la guarigione della mucosa, la guarigione istologica-endoscopica della mucosa e la guarigione profonda della mucosa.

Tabella 19 Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint primari e secondari principali di efficacia alla settimana 52 nello studio di mantenimento UC-3

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Sintomi della malattia

Rispetto al placebo, un numero maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg una volta al giorno ha raggiunto nel tempo, fino alla settimana 52, la remissione sintomatica per paMS, definita come SFS ≤ 1 e RBS = 0 (Figura 5).

Figura 5 Percentuale di pazienti con remissione sintomatica in base al punteggio Mayo parziale adattato nel tempo nello studio di mantenimento UC-3

64,5

57,4

17,5

Placebo (N=149) UPA 15 mg QD (N=148) UPA 30 mg QD (N=154)

Valutazione endoscopica

La remissione endoscopica (normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa) è definita come ES pari a 0. Alla settimana 8, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati

con upadacitinib 45 mg una volta al giorno rispetto al placebo ha raggiunto la remissione endoscopica (UC-1: 13,7% vs 1,3%, UC-2: 18,2% vs 1,7%). Nello studio UC-3 una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg una volta al giorno ha raggiunto rispetto al placebo la remissione endoscopica alla settimana 52 (24,2% e 25,9% vs 5,6%). Il mantenimento della guarigione della mucosa alla settimana 52 (ES ≤ 1 senza friabilità) è stato osservato in una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg una volta al giorno rispetto al placebo (61,6% e 69,5% vs 19,2%) tra i pazienti che hanno raggiunto la guarigione della mucosa alla fine dell’induzione.

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Qualità della vita

I pazienti trattati con upadacitinib hanno dimostrato un miglioramento significativamente maggiore e clinicamente significativo della qualità della vita correlata alla salute misurata mediante il punteggio totale del questionario della malattia infiammatoria intestinale (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) rispetto al placebo. Sono stati osservati miglioramenti in tutti e 4 i punteggi dei domini: sintomi sistemici (inclusa la stanchezza), attività sociale, attività emotiva e sintomi intestinali (inclusi dolore addominale e urgenza dell’evacuazione). Le variazioni del punteggio totale IBDQ dal basale alla settimana 8 sono state rispettivamente di 55,3 e 21,7 in UC-1 e di 52,2 e 21,1 in UC-2 con upadacitinib 45 mg una volta al giorno rispetto al placebo. Le variazioni del punteggio totale IBDQ dal basale alla settimana 52 sono state di 49,2, 58,9 e 17,9 nei pazienti trattati rispettivamente con upadacitinib 15 mg, 30 mg una volta al giorno e con placebo.

Studio di estensione a lungo termine (UC-4)

I pazienti che avevano raggiunto la remissione clinica nello studio UC-3 in base all’aMS a 1 anno erano eleggibili a continuare il trattamento con la stessa dose nello studio di estensione (UC-4).

All’inizio dello studio UC-4, 96 e 146 pazienti trattati rispettivamente con upadacitinib 15 mg e 30 mg erano in remissione clinica e 49 e 82 pazienti trattati rispettivamente con upadacitinib 15 mg e 30 mg erano in remissione endoscopica. Questa popolazione si sovrappone parzialmente, ma non completamente, con la popolazione presentata nella tabella precedente che illustra la proporzione di pazienti che soddisfano gli endpoint alla settimana 52 dello studio di mantenimento UC-3. Tra i pazienti che avevano raggiunto la remissione nello studio UC-3 in base all’aMS a 1 anno e avevano a disposizione dati a 96 settimane, 55/70 (78,6%) e 75/89 (84,3%) avevano mantenuto la remissione clinica e 22/34 (64,7%) e 40/54 (74,1%) avevano mantenuto la remissione endoscopica dopo 96 settimane di trattamento aggiuntivo rispettivamente con upadacitinib 15 mg e 30 mg.

Nei pazienti inclusi nello studio di estensione a completamento dello studio UC-3 (1 anno) e dei quali si avevano a disposizione dati a 96 settimane, i miglioramenti dei punteggi totali IBDQ e dei punteggi dei domini IBDQ sono stati mantenuti fino alla settimana 96 dello studio UC-4.

Il profilo di sicurezza di upadacitinib nel trattamento a lungo termine era coerente con quello del periodo controllato con placebo.

Malattia di Crohn

L’efficacia e la sicurezza di upadacitinib sono state valutate in tre studi clinici di fase 3, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo: due studi di induzione CD-1 (U-EXCEED) e CD-2

(U-EXCEL), seguiti da uno studio con trattamento di mantenimento di 52 settimane e di estensione a lungo termine, CD-3 (U-ENDURE). Gli endpoint co-primari erano la remissione clinica e la risposta endoscopica alla settimana 12 per gli studi CD-1 e CD-2, e alla settimana 52 per lo studio CD-3.

I pazienti arruolati avevano un’età compresa tra 18 e 75 anni e presentavano malattia di Crohn (MC) attiva da moderata a severa, definita da una frequenza di evacuazione media giornaliera di feci molto morbide o liquide (SF, Stool Frequency) ≥ 4 e/o un punteggio medio giornaliero del dolore addominale (Abdominal Pain Score, APS) ≥ 2 e un punteggio di endoscopia semplice per la MC (Simple Endoscopy Score, SES-CD) valutato a livello centrale ≥ 6, o ≥ 4 per malattia ileale isolata, esclusa la componente stenosante. I pazienti con stenosi intestinali sintomatiche sono stati esclusi dagli studi sulla MC.

Studi di induzione (CD-1 e CD-2)

Negli studi CD-1 e CD-2, 1.021 pazienti (rispettivamente 495 e 526 pazienti) sono stati randomizzati a upadacitinib 45 mg una volta al giorno o placebo per 12 settimane, con un rapporto di assegnazione del trattamento di 2:1.

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Nello studio CD-1, tutti i pazienti avevano avuto una risposta inadeguata o erano risultati intolleranti al trattamento con una o più terapie biologiche (fallimento di biologico precedente). Di questi pazienti, il 61% (301/495) aveva avuto una risposta inadeguata o era risultato intollerante a due o più terapie biologiche.

Nello studio CD-2, il 45% (239/526) dei pazienti aveva avuto una risposta inadeguata o era risultato intollerante al trattamento con una o più terapie biologiche (fallimento di biologico precedente) e il 55% (287/526) aveva avuto una risposta inadeguata o era risultato intollerante al trattamento con terapie convenzionali ma non alla terapia biologica (senza fallimento di biologico precedente).

Al basale degli studi CD-1 e CD-2, il 34% e il 36% dei pazienti erano trattati con corticosteroidi, il 7% e il 3% dei pazienti erano trattati con immunomodulatori e il 15% e il 25% dei pazienti erano trattati con amminosalicilati.

In entrambi gli studi, i pazienti trattati con corticosteroidi al basale hanno iniziato un regime di riduzione graduale dei corticosteroidi a partire dalla settimana 4.

Entrambi gli studi comprendevano un periodo di trattamento esteso di 12 settimane con upadacitinib 30 mg una volta al giorno per i pazienti trattati con upadacitinib 45 mg una volta al giorno e che non avevano raggiunto una risposta clinica in base all’SF/APS (riduzione ≥ 30% della SF media giornaliera di feci molto morbide o liquide e/o riduzione ≥ 30% dell’APS medio giornaliero e nessuno dei due superiore al basale) alla settimana 12.

Attività clinica e sintomi della malattia

Negli studi CD-1 e CD-2, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 45 mg ha raggiunto l’endpoint co-primario di remissione clinica alla settimana 12 rispetto al placebo (Tabella 20). L’insorgenza di efficacia è stata rapida ed è stata raggiunta già alla

settimana 2 (Tabella 20).

In entrambi gli studi, i pazienti trattati con upadacitinib 45 mg hanno riportato un miglioramento significativamente maggiore dal basale nella stanchezza rispetto al placebo, come misurato dal punteggio FACIT-F alla settimana 12.

Valutazione endoscopica

Negli studi CD-1 e CD-2, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 45 mg ha raggiunto l’endpoint co-primario di risposta endoscopica alla settimana 12 rispetto al placebo (Tabella 20). Negli studi CD-1 e CD-2, una percentuale maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 45 mg (rispettivamente 14% e 19%) ha ottenuto un punteggio SES-CD 0-2 rispetto al placebo (rispettivamente 0% e 5%).

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Tabella 20 Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint primari e aggiuntivi di efficacia negli studi di induzione CD-1 e CD-2

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Studio di mantenimento (CD-3)

L’analisi di efficacia dello studio CD-3 ha valutato 502 pazienti che hanno raggiunto la risposta clinica in base all’SF/APS in 12 settimane di trattamento di induzione con upadacitinib 45 mg una volta al giorno. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati a ricevere un regime di mantenimento di upadacitinib 15 mg o 30 mg una volta al giorno o placebo per 52 settimane.

Attività clinica e sintomi della malattia

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg ha raggiunto l’endpoint co-primario di remissione clinica alla settimana 52 rispetto al placebo (Figura 6, Tabella 21).

Figura 6 Percentuale di pazienti che ha raggiunto la remissione clinica nello studio di mantenimento CD-3

Placebo (N=165) UPA 15 mg QD (N=169) UPA 30 mg QD (N=168)

I pazienti trattati con upadacitinib 30 mg hanno riportato un miglioramento significativamente maggiore dal basale nella stanchezza rispetto a placebo, come misurato dal punteggio FACIT-F alla settimana 52.

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Tabella 21 Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint primari e aggiuntivi di efficacia alla settimana 52 nello studio di mantenimento CD-3

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I pazienti che non presentavano risposta clinica in base all’SF/APS al trattamento di induzione con upadacitinib alla settimana 12 negli studi CD-1 e CD-2 (122 pazienti) sono stati trattati con upadacitinib 30 mg una volta al giorno per ulteriori 12 settimane. Di questi pazienti, il 53% ha raggiunto la risposta clinica alla settimana 24. Dei pazienti che hanno risposto al periodo di trattamento esteso e hanno continuato a ricevere il trattamento di mantenimento con upadacitinib 30 mg, il 25% ha raggiunto la remissione clinica e il 22% ha raggiunto la risposta endoscopica alla settimana 52.

Valutazione endoscopica

Nello studio CD-3, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg ha raggiunto l’endpoint co-primario di risposta endoscopica alla settimana 52 rispetto al placebo (Tabella 21). In aggiunta agli endpoint endoscopici descritti nella Tabella 21, una percentuale maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg (rispettivamente 11% e 21%) ha ottenuto un punteggio SES-CD 0-2 rispetto al placebo (3%) alla settimana 52. La remissione endoscopica libera da corticosteroidi tra i pazienti trattati con steroidi al basale è stata raggiunta in una percentuale maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg (rispettivamente 17% e 25%) rispetto al placebo (3%) alla settimana 52.

Risoluzione delle manifestazioni extra-intestinali

La risoluzione delle manifestazioni extra-intestinali è stata osservata in una percentuale maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg (25%) e in una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 30 mg (36%) rispetto al placebo (15%) alla settimana 52.

Trattamento di salvataggio

Nello studio CD-3, i pazienti che dimostravano una risposta inadeguata o una perdita della risposta durante il mantenimento erano idonei a ricevere un trattamento di salvataggio con upadacitinib 30 mg. Dei pazienti randomizzati al gruppo upadacitinib 15 mg e che hanno ricevuto il trattamento di salvataggio con upadacitinib 30 mg per almeno 12 settimane, l’84% (76/90) ha raggiunto la risposta clinica in base all’SF/APS e il 48% (43/90) ha raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo l’inizio del trattamento di salvataggio.

Esiti di qualità della vita correlata alla salute

I pazienti trattati con upadacitinib hanno ottenuto un miglioramento maggiore della qualità della vita correlata alla salute (HRQOL, health-related quality of life) misurata mediante il punteggio totale del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) rispetto al placebo. Sono stati osservati miglioramenti in tutti e 4 i punteggi dei domini: sintomi sistemici (inclusa la stanchezza) e sintomi intestinali (inclusi dolore addominale e urgenza dell’evacuazione), nonché attività sociale e attività emotiva. Le variazioni del punteggio totale IBDQ dal basale alla settimana 12 sono state rispettivamente di 46,0 e 21,6 in CD-1 e di 46,3 e 24,4 in CD-2 con upadacitinib 45 mg una volta al giorno rispetto al placebo. Le variazioni del punteggio totale

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IBDQ dal basale alla settimana 52 sono state rispettivamente di 59,3, 64,5 e 46,4 nei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg, 30 mg una volta al giorno e con placebo.

Popolazione pediatrica

Dermatite atopica

Un totale di 542 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica da moderata a severa è stato randomizzato attraverso i tre studi di fase 3 a livello globale, di cui 344 sono stati valutati nelle analisi primarie. Gli adolescenti nelle analisi primarie sono stati randomizzati a ricevere 15 mg (N=114) o 30 mg (N=114) di upadacitinib o placebo corrispondente (N=116), in monoterapia o in associazione con corticosteroidi topici. L'efficacia è risultata coerente tra gli adolescenti e gli adulti. Il profilo di sicurezza negli adolescenti è stato generalmente simile a quello degli adulti, con aumenti dose-dipendenti nel tasso di alcuni eventi avversi, tra cui neutropenia e herpes zoster. A entrambe le dosi, il tasso di neutropenia è stato lievemente maggiore negli adolescenti rispetto agli adulti. A entrambe le dosi, il tasso di herpes zoster è stato più alto negli adulti rispetto a quello negli adolescenti.

Tabella 22 Risultati di efficacia di upadacitinib negli adolescenti alla settimana 16

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con RINVOQ in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite idiopatica cronica (comprese artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite e artrite idiopatica giovanile), dermatite atopica, alopecia areata, vitiligine, colite ulcerosa e malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2

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per informazioni sull’uso pediatrico).

Le esposizioni plasmatiche di upadacitinib sono proporzionali alla dose nell’intervallo di dosaggio terapeutico. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro 4 giorni con accumulo minimo dopo somministrazioni multiple una volta al giorno.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di upadacitinib formulazione a rilascio prolungato, upadacitinib viene assorbito con una Tmax mediana da 2 a 4 ore. La co-somministrazione di upadacitinib con un pasto

ad alto contenuto di grassi non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulle esposizioni di upadacitinib ^{(aumento di AUC del 29% e C}max ^{del 39% fino al 60%). Negli studi clinici, upadacitinib è stato} somministrato indipendentemente dai pasti (vedere paragrafo 4.2). In vitro, upadacitinib è un substrato per i trasportatori di efflusso P-gp e BCRP.

Distribuzione

Upadacitinib è legato per il 52% alle proteine plasmatiche. Upadacitinib si distribuisce in modo simile tra le componenti plasmatiche e cellulari del sangue, come indicato dal rapporto sangue/plasma di 1,0.

Metabolismo

Il metabolismo di upadacitinib è mediato dal CYP3A4 con un potenziale contributo minore dal CYP2D6. L’attività farmacologica di upadacitinib è attribuita alla molecola madre. In uno studio umano con radiomarcatura, upadacitinib immodificato ha rappresentato il 79% della radioattività plasmatica totale, mentre il principale metabolita (prodotto della mono-ossidazione seguita dalla glucuronidazione) ha rappresentato il 13% della radioattività plasmatica totale. Non sono stati identificati metaboliti attivi per upadacitinib.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una singola dose di soluzione a rilascio immediato [¹⁴C]-upadacitinib, upadacitinib è stato eliminato principalmente come sostanza immodificata nelle urine (24%) e nelle feci (38%). Circa il 34% della dose di upadacitinib è stato escreto come metaboliti. L’emivita media di eliminazione terminale di upadacitinib variava da 9 a 14 ore.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

L’AUC di upadacitinib è risultata maggiore del 18%, 33% e 44% rispettivamente nei soggetti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 60 a 89 mL/min/1,73 m²), moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 30 a 59 mL/min/1,73 m²) e severa (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 15 a 29 mL/min/1,73 m²), rispetto ai soggetti con funzionalità ^{renale normale. La C}max ^{di upadacitinib è risultata simile nei soggetti con funzionalità renale normale}

e compromessa. Una compromissione renale lieve o moderata non ha un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di upadacitinib (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

La compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e moderata (Child-Pugh B) non ha effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione di upadacitinib. L’AUC di upadacitinib è risultata più alta del 28% e del 24% rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata, in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale. La Cmax di upadacitinib è rimasta invariata nei soggetti con compromissione epatica lieve ed è risultata maggiore del 43% nei soggetti con

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compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Upadacitinib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di upadacitinib non è stata ancora valutata in pazienti pediatrici con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, colite ulcerosa e malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica e le concentrazioni allo stato stazionario di upadacitinib negli adulti e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica, alopecia areata e vitiligine sono simili.

La posologia nei pazienti adolescenti di peso compreso tra 30 kg e < 40 kg con dermatite atopica è stata determinata sulla base di modelli di popolazione farmacocinetica e di simulazione. Non sono disponibili dati sull'esposizione clinica negli adolescenti di peso < 40 kg con dermatite atopica.

La farmacocinetica di upadacitinib nei pazienti pediatrici (età < 12 anni) con dermatite atopica, alopecia areata o vitiligine non è stata stabilita.

Fattori intrinseci

Età, sesso, peso corporeo, popolazione ed etnia non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione di upadacitinib. La farmacocinetica di upadacitinib è coerente tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, arterite a cellule giganti, dermatite atopica, alopecia areata, vitiligine, colite ulcerosa e malattia di Crohn.

Contenuto della compressa

Cellulosa microcristallina Ipromellosa

Mannitolo Acido tartarico

Silice, colloidale anidra Magnesio stearato

Film di rivestimento

Alcol polivinilico Macrogol

Talco

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro nero (E172) (solamente per il dosaggio di 15 mg) Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172) (solamente per il dosaggio di 45 mg)

Non pertinente.

RINVOQ 15 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse a rilascio prolungato in blister: 2 anni Compresse a rilascio prolungato in flaconi: 3 anni

RINVOQ 30 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse a rilascio prolungato in blister: 2 anni Compresse a rilascio prolungato in flaconi: 3 anni

RINVOQ 45 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse a rilascio prolungato in blister: 2 anni Compresse a rilascio prolungato in flaconi: 3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nel blister o nel flacone originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

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RINVOQ 15 mg compresse a rilascio prolungato

Blister calendario in polivinilcloruro/polietilene/policlorotrifluoroetilene - alluminio in confezioni contenenti 28 o 98 compresse a rilascio prolungato o confezioni multiple contenenti 84 (3 confezioni da 28) compresse a rilascio prolungato.

Flaconi in HDPE con essiccante e tappo in polipropilene in scatola contenente 30 compresse a rilascio prolungato.

Dimensioni della confezione: 1 flacone (30 compresse a rilascio prolungato) o 3 flaconi (90 compresse a rilascio prolungato).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. RINVOQ 30 mg compresse a rilascio prolungato

Blister calendario in polivinilcloruro/polietilene/policlorotrifluoroetilene - alluminio in confezioni contenenti 28 o 98 compresse a rilascio prolungato.

Flaconi in HDPE con essiccante e tappo in polipropilene in scatola contenente 30 compresse a rilascio prolungato.

Dimensioni della confezione: 1 flacone (30 compresse a rilascio prolungato) o 3 flaconi (90 compresse a rilascio prolungato).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. RINVOQ 45 mg compresse a rilascio prolungato

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