ABACAVIR MYLAN 300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Classe
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Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ABACAVIR 300 MG
Abacavir Mylan è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell’infezioneda Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La dimostrazione del beneficio di abacavir è principalmente basata sui risultati degli studi effettuati con un regime posologico di due volte al giorno, in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento (naïve) in terapia di associazione (vedere paragrafo 5.1).
Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per determinare la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato neipazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701.
Posologia
Abacavir Mylan deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.
Adulti, adolescenti e bambini (che pesano almeno 25 kg):
La dose raccomandata di abacavir è di 600 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 300 mg (una compressa) due volte al giorno che come 600 mg (due compresse) una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Bambini (che pesano meno di 25 kg):
Si raccomanda un dosaggio di abacavir in compresse basato sul peso corporeo.
Bambini che pesano da ≥ 20 kg a < 25 kg:
La dose raccomandata è 450 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg (mezza compressa) assunta al mattino e 300 mg (una compressa intera) assunta alla sera, sia come 450 mg (una compressa e mezza) assunti una volta al giorno.
Bambini che pesano da 14 kg a < 20 kg:
La dose raccomandata è 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg (mezza compressa) due volte al giorno, sia come 300 mg (una compressa intera) una volta al giorno.
Bambini di età inferiore a tre mesi:
L’esperienza clinica nei bambini di età inferiore a tre mesi è limitata ed insufficiente per proporre specifiche raccomandazioni di dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
Abacavir è disponibile anche in soluzione orale 20 mg/ml per l’uso nei bambini di età superiore a tre mesi e con un peso corporeo inferiore ai 14 kg e nei pazienti per i quali non sono adatte le compresse.
I pazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giorno al regime di dosaggio di una volta al giorno, devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l’ultima dose due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa ogni 24 ore. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l’ultima dose una volta al giorno.
Popolazioni speciali Danno renale
Non è necessario alcun aggiustamento posologico di abacavir in pazienti con disfunzione renale. Tuttavia, abacavir non è raccomandato nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose definitiva nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score 5-6). Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave non ci sono dati clinici disponibili, pertanto, l’uso di abacavir non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Se abacavir viene impiegato nei pazienti con compromissione epatica lieve, allora è richiesto uno stretto controllo, incluso, se fattibile, il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani
Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Abacavir Mylan può essere assunto con o senza cibo.
Al fine di garantire la somministrazione dell’intera dose, la compressa deve idealmente essere deglutita senza essere frantumata.
Ipersensibilità ad abacaviro ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Reazioni di ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.8)
Abacavirè associato ad un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) (vedere paragrafo 4.8)
caratterizzate dafebbre e/o eruzione cutanea con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organico. Le HSRsono state osservate con abacavir, alcune delle quali erano pericolose perlavitae in rari casi ad esito fatale, quando non gestitein maniera appropriata.
Il rischio che si verifichi una HSR ad abacavir è elevato nei pazienti con test positivo perla presenza dell’allele HLA-B*5701. Tuttavia, le HSR ad abacavirsono state riportate con una frequenzaminore nei pazienti che non possiedono questo allele.
Pertanto, deve sempreessere rispettato quanto segue:
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la presenzao meno dell’allele HLA-B*5701 deve essere sempre confermataprima di iniziare la terapia.
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Abacavir non deve mai essere iniziato nei pazienti con positivitàperlapresenza dell’allele HLA- B*5701, nemmeno nei pazienti con negatività perl’allele HLA-B*5701 che hanno avuto una sospetta HSR ad abacavirin un precedente regimeterapeutico contenente abacavir(ad esempio abacavir/lamivudina, abacavir/lamivudina/zidovudina, abacavir/ dolutegravir/ lamivudina).
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se si sospettauna HSR, abacavir deve essere interrotto immediatamente anche in assenzadi allele HLA-B*5701. Un ritardo nellasospensione del trattamento con abacavir dopo l’insorgenza di ipersensibilità può provocare unareazione pericolosa perla vita.
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dopo l’interruzione del trattamento con abacavir permotivi di sospetta HSR, Abacavir Mylan o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio abacavir/lamivudina, abacavir/lamivudina/zidovudina, abacavir/dolutegravir/lamivudina) non devono mai più essere ripresi.
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la riassunzione di medicinali contenenti abacavirdopo unasospetta HSRad abacavir può provocare un’immediataricomparsadei sintomientro poche ore. La ricomparsa dei sintomi è generalmente più grave della presentazione iniziale e può includere ipotensione pericolosa per lavitae morte.
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per evitare la riassunzionedi abacavir, i pazientiche vanno incontro ad unasospetta HSR devono essere istruiti ad eliminare le compresse rimanenti di abacavir.
Descrizione clinica di HSR ad abacavir
L’HSR ad abacavirè stata ben caratterizzata nel corso degli studi clinici e durante l’esposizione post marketing. I sintomi generalmente insorgevano entro le prime seisettimane(tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso dellaterapia.
Quasi tutte le HSR ad abacavir includono febbre e/o eruzione cutanea. Altri segnie sintomi che sono stati osservati come parte della HSR ad abacavirsono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.8, inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. E’ importante sottolineare che tali sintomi possono condurre ad una diagnosi errata di HSR come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite), o gastroenterite.
I sintomi correlati alla HSRpeggiorano con il proseguimento dellaterapiae possono essere pericolosi per lavita. Questi sintomigeneralmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.
Raramente pazienti che hanno interrotto abacavirperragioni diversedai sintomidell’HSR sono andati incontro a reazioni pericolose perlavitaentro qualche oradallaripresadella terapiacon abacavir (vedere paragrafo 4.8). La riassunzione di abacavir in tali pazientideve essere fatta in un ambiente dove siadisponibile un pronto intervento medico.
Disfunzione mitocondrialedopo esposizione in utero
Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzionemitocondrialealivelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosinae zidovudina. Ci sono state segnalazionidi disfunzione mitocondrialein neonati HIV negativi esposti,in utero e/o dopo lanascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni,comportamento anormale). Non è noto attualmentese tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione perqualsiasibambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presentamanifestazioni clinichegravi di eziologianon nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelledonne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Peri lipidi, in alcuni casi vi è evidenzadi un effetto del trattamento, mentre perl'aumento di peso non esisteun’evidenzaforte che lo correli aun trattamento particolare. Peril monitoraggio dei livelli deilipidi ematici e del glucosio si fariferimento alle linee guidastabilite peril trattamento
dell'HIV. I disturbi delmetabolismo lipidico devono esseregestiti in maniera clinicamente appropriata.
Pancreatite
È stata riportatapancreatite, maunarelazione causale con il trattamento con abacavirnon è certa.
Terapia con tre nucleosidi
Nei pazienti con altacarica virale (>100.000 copie/ml), la scelta di unatriplice combinazione con abacavir, lamivudinae zidovudina, necessita di adeguate considerazioni(vedereparagrafo 5.1).
Sono stati osservati casi di un’elevatafrequenzadi fallimento virologico e di comparsa di resistenzain fase precoce di trattamento quando abacavirvenivaassociato atenofovir disoproxilfumarato e lamivudina, somministrati unavolta al giorno.
Patologia epatica
La sicurezza e l’efficacia di abacavir non sono state stabilite neipazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti. Abacavir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderatao grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendentel’epatite cronica attiva, presentano una aumentatafrequenzadi anomaliedellafunzionalitàepatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo laprassi consueta.
Qualorasi evidenziun peggioramento dellapatologia epatica in tali pazienti,si deve prendere in considerazione l’interruzione o ladefinitiva sospensionedel trattamento.
Pazienti con infezioneconcomitante da virus dell’epatite cronica B o C
I pazienti con epatite cronica Bo C e trattati con unaterapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di gravi e potenzialmente fatali reazioniavverse epatiche. In caso di terapia antivirale concomitante perl’epatite Bo C si faccia riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali.
Patologia renale
Abacavir non deve esseresomministrato in pazienti con patologia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (antiretroviral combinationtherapy - CART), può insorgere unareazione infiammatoria apatogeni opportunisti asintomatici o residualie causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservateentro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempirilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus,le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focalie lapolmoniteda Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve esserevalutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni(come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttaviail tempo di insorgenzasegnalato è più variabile e questieventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosisoprattutto neipazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, doloree rigidità allearticolazioni, o difficoltà nel movimento.
Infezioniopportunistiche
I pazienti che ricevono abacavir od altre terapieantiretrovirali possono continuareasviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanzedell’infezioneda HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto strettaosservazione clinica daparte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.
Trasmissione
Sebbene un’efficace soppressioneviralecon la terapia antiretrovirale hadimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essereescluso. Si devono prendereprecauzioni perprevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
Infarto del miocardio
Studi osservazionalihanno mostrato un’associazionetral’infarto del miocardio e l’impiego di abacavir. Tali studi sono stati perla maggior parte condotti in pazienti già trattati con antiretrovirali. I dati provenienti dagli studiclinici hanno mostrato un numero limitato di infarto del miocardio e non si può escludere un piccolo aumento del rischio.
Complessivamente i dati disponibili dastudi osservazionalidi coorte e da studi clinici randomizzati mostrano alcune contraddizioni cosicché non si può né confermare né smentire una relazione causale tra il trattamento con abacavire il rischio di infarto miocardico. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico perspiegare un potenziale aumento delrischio.
Quando si prescrive abacavir, si devono intraprendere azioni per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l’ipertensione e l’iperlipidemia).
Sullabase dei risultati degli esperimenti in vitro e sui principali sistemimetabolici conosciuti di
abacavir, la possibilità che il P450 medi interazionidi abacavircon altri medicinali, è bassa. Il P450 non giocaun ruolo principale nelmetabolismo di abacavire abacavirnon inibisceil metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavirha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti. Neglistudi clinici non è stata osservatainduzione del metabolismo epatico. Pertanto vi sono scarse probabilità di interazioni con i PI antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e lamivudina.
Potenti induttori enzimatici come rifampicina, fenobarbital e fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l’UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.
Etanolo: il metabolismo di abacavirè alterato dallapresenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavirdi circa 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamentesignificativi.Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell’etanolo.
Metadone: in uno studio di farmacocinetica, lasomministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone hamostrato unariduzione del 35% della Cmax di abacavire un ritardo di un'ora nellat max mentrela AUC rimaneva immutata. I cambiamenti dellafarmacocinetica di abacavirnon sono stati considerati clinicamente rilevanti. In questo studio abacavirha aumentato la clearance
sistemica mediadel metadone del 22%. Non è pertanto possibileescludere l’induzione di enzimi metabolizzanti il medicinale. I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poichè talvoltapuò essere richiesto un riaggiustamento delladose del metadone.
Retinoidi: i composti retinoidisono eliminati attraverso l’alcool deidrogenasi. L’interazione con abacavirè possibilemanon è stata studiata.
Gravidanza
Come regolagenerale, quando si decidedi impiegareagenti antiretrovirali peril trattamento dell’infezioneda HIV nelle donnein gravidanzae conseguentemente perlariduzione del rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione sia i dati nell’animale così come l’esperienza clinica nelle donnein gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicitàperl’embrione e peril feto in sviluppo, nel ratto ma non nel coniglio (vedere paragrafo 5.3). Abacavirsi è dimostrato essere cancerogeno nei modelli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi dati nell’uomo non e nota. È stato dimostrato che nell’uomo si verifica un passaggio transplacentare di abacavire/o dei suoi metaboliticorrelati.
Nelle donnein gravidanza, più di 800 esiti dopo esposizionenel primo trimestre e più di 1000 esiti dopo esposizione nelsecondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto di abacavira livello di malformazione e fetale/neonatale. Sullabase di questi dati è improbabile il rischio di malformazioni nell’uomo.
Disfunzionemitocondriale
Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-
negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo lanascita(vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
Abacavire i suoi metabolitisono escretinel latte delle femmine di ratto che allattano. Abacavirè anche escreto nel latte materno umano. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir somministratoabambini di etàinferiore atre mesi. Si raccomanda che le donne con infezioneda HIV non allattino con latte materno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità
Studi su animali hanno dimostrato che abacavir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Permolte delle reazioniavverseriportate, non è chiaro se esse siano correlate aabacavir, all'ampia gammadi medicinali usati nel trattamento dell’infezione da HIV o come conseguenza dellamalattia stessa.
Molte delle reazioni avverse riportatenellatabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienticon ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasidi questi sintomidevono essere attentamente controllati perlapresenzadi tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson o necrolisi epidermica tossica senzapoterescludere un’ipersensibilitàad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavirdevono essere definitivamente sospesi.
Molte delle reazioni avverse non sono state considerate unalimitazione al trattamento. Le seguenti convenzioni sono state usate perlaloro classificazione: molto comune(> 1/10), comune (> 1/100 a < 1/10), non comune (> 1/1000 a < 1/100), raro (> 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000).
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione
Comune: anoressia
Molto raro: acidosi lattica
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea
Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito, diarrea Raro: pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea (senzasintomi sistemici)
Molto raro: eritemamultiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi epidermica tossica Patologie sistemiche e condizioni relative allasededi somministrazione
Comune: febbre, stato di torpore, affaticamento Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Reazioni di ipersensibilità ad abacavir
I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza post-marketing. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con
una reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto.
Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide) come parte della sindrome, tuttavia si sono manifestate reazioni senza eruzione cutanea o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di torpore e malessere.
Cute Eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide)
Tratto gastrointestinale Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della
bocca
Tratto respiratorio Dispnea, tosse, mal di gola, sindrome dadistress respiratorio
nell’adulto, insufficienza respiratoria
Varie Febbre, letargia, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi
Neurologia/psichiatria Cefalea, parestesia
Ematologia Linfopenia
Fegato/pancreas Alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica
Apparato muscoloscheletrico Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatinafosfochinasi elevata
Urologia Creatininaelevata, insufficienza renale
I sintomi correlati aquesta HSR peggiorano con il proseguimento dellaterapiae possono essere pericolosi perlavitae in rari casi sono stati ad esito fatale.
La riassunzione di abacavirdopo una HSR ad abacavirprovoca un’immediata ricomparsadei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dell’HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendereipotensionepericolosa perlavitae morte. Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavirnei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (vedere sopra) primadi interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state anche riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapiae che non avevano manifestato in precedenzasintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelliematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare
(vedere paragrafo 4.4).
Sindromeda riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoriaainfezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalatidisturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventipossono verificarsi molti mesi dopo l’inizio deltrattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi
Sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattuttoin pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattiada HIV in stadio avanzato e/o esposti perlungo tempo alla CART. La frequenzadi tali casi è sconosciuta(vedere paragrafo 4.4).
Variazioni nei parametri biochimici di laboratorio
Negli studi clinici controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio correlate al trattamento con abacavire la loro incidenza non era diversa nei pazienti trattati con abacavir ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo.
Popolazione pediatrica
1206 pazienti pediatrici con infezioneda HIV, di etàcompresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW(COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavire lamivudina una o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Rispetto agli adulti, nei soggetti pediatrici, sia che ricevessero il dosaggio di unavolta al giorno che di due volte al giorno, non è stato identificato nessun problemadi sicurezza aggiuntivo.
Segnalazionedellereazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioniavversesospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Aglioperatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversasospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
Negli studi clinici sono state somministrate apazientidosi singolefino a 1200 mg e dosi giornalieredi abacavirfino a 1800 mg. Non è stata riportataalcuna reazione avversa aggiuntiva rispetto aquelle riportate perle dosi normali. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti. Se si verificasovradosaggio, il paziente deve esserecontrollato perla comparsa di segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, se necessario, deve essersottoposto atrattamento standard di sostegno. Non è noto se abacavirpossa essere eliminato dalladialisi peritoneale o tramite emodialisi.
Proprietà farmacologiche - ABACAVIR 300 MG
Categoriafarmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e inibitori nucleosidici dellatrascrittasi inversa, codice ATC: J05AF06
Meccanismo d’azione
Abacavir è un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa (NRTI). È un potente inibitore selettivo del virus HIV-1 e HIV-2. Abacavirè metabolizzato a livello intracellulare nella forma
attiva carbovir 5’-trifosfato (TP). Gli studi in vitro hanno dimostrato che il suo meccanismo di azione in relazioneall’HIV consiste nella inibizione dell’enzima trascrittasi inversadell’HIV, che conduce alla terminazione dell’allungamento della catena ed alla interruzionedel ciclo di replicazione virale. L’attività antivirale di abacavirnelle colture cellulari non eraantagonizzata quando veniva combinato con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa(NRTI) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofoviro zidovudina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa(NNRTI) nevirapina o l’inibitore dellaproteasi(PI) amprenavir.
Resistenza
Resistenza in vitro
Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associatia specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone dellatrascrittasi inversa(TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F). La resistenzaviralead abacavirsi sviluppa in modo relativamente lento in vitro, poiché richiede mutazionimultiple perun aumento clinicamente rilevante nella EC50 sul virus selvaggio.
Resistenza in vivo (pazientinaïvealla terapia)
Isolati dallamaggior parte dei pazienti che vanno incontro afallimento virologico con un regime contenente abacavirnegli studi clinicipivotal hanno mostrato sianessun cambiamento relativo agli NRTI dal valore basale (45%) o lasola selezionedi mutazioni M184V o M184I (45%). La frequenza di selezione complessiva per M184V o M184I è risultata elevata(54%) e meno comune è risultata laselezione di mutazioni L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%). Si è scoperto che l’inclusionedella zidovudinanel regime terapeutico riduce la frequenza di selezione di L74V e K65R in presenzadi abacavir (con zidovudina: 0/40, senzazidovudina: 15/192, 8%).
| Terapia | Abacavir + associazione di lamivudina ezidovudina1 | Abacavir +lamivudina + NNRTI | Abacavir +lamivudina + PI (o PI/ritonavir) | Totale |
| Numero disoggetti | 282 | 1094 | 909 | 2285 |
| Numero difallimentivirologici | 43 | 90 | 158 | 291 |
| Numero digenotipi interapia | 40 (100%) | 51 (100%)2 | 141 (100%) | 232 (100%) |
| K65R | 0 | 1 (2%) | 2 (1%) | 3 (1%) |
| L74V | 0 | 9 (18%) | 3 (2%) | 12 (5%) |
| Y115F | 0 | 2 (4%) | 0 | 2 (1%) |
| M184V/I | 34 (85%) | 22 (43%) | 70 (50%) | 126 (54%) |
| TAMs3 | 3 (8%) | 2 (4%) | 4 (3%) | 9 (4%) |
1 Associazione adose fissa di lamivudina e zidovudina
2 Include tre fallimenti non virologici e quattro fallimenti virologici non confermati
3 Numero di soggetti con Thymidine Analogue Mutations (TAMs) ≥1.
Le mutazioni TAMpotrebbero essere selezionate quando analoghidellatimidina vengono associati ad abacavir. In una meta-analisi di sei studiclinici, le mutazioni TAMnon sono state selezionate da regimi terapeutici contenenti abacavirsenzazidovudina (0/127), mada regimi contenenti abacavire un analogo della timidina, la zidovudina(22/86, 26%).
Resistenza in vivo (pazientigià sottopostialla terapia)
Negli isolaticlinici di pazienti con replicazione virale non controllata che sono stati pre-trattati con altri analoghi nucleosidie ai quali sono resistenti, è statadimostratauna riduzione clinicamente significativa dellasensibilità ad abacavir. In una meta-analisi di 5 studi clinici dove abacavirè stato aggiunto ad una terapiadi intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppato M184V/I, 50 (30%) hanno sviluppato T215Y/F, 45 (27%) hanno sviluppato M41L, 30 (18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N. K65R eraassente e L74V e Y115F non erano frequenti (≤3%). Il modello di regressionelogistica del valorepredittivo del genotipo (aggiustato perla concentrazioneplasmatica al basale dell’HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e duratadelle precedentiterapieantiretrovirali) hamostrato che la presenzadi 3 o più mutazioni associateallaresistenza agli NRTI, eraassociataad una ridotta risposta alla 4° settimana(p=0,015) o a
4 o più mutazioni alla 24°settimana di media(p≤0,012). Inoltre, l’inserzionedell’amino acido nella posizione 69 o la mutazione Q151M, generalmente trovatain combinazione con A62V, V751, F77L e F116Y, provoca un alto livello di resistenza ad abacavir.
| Mutazioni nella Trascrittasi Inversa al basale | Settimana 4 (n = 166) | ||
| n | Cambiamento della mediana vRNA (log10 c/ml) | Percentuale con<400 copie/ml vRNA | |
| Nessuna | 15 | -0,96 | 40% |
| M184V sola | 75 | -0.74 | 64% |
| Qualsiasi altra mutazione NRTI | 82 | -0,72 | 65% |
| Altre due mutazioniNRTI associate | 22 | -0,82 | 32% |
| Altre tre mutazioni NRTIassociate | 19 | -0,30 | 5% |
| Quattro o più mutazioniNRTI associate | 28 | -0,07 | 11% |
Resistenza fenotipica e resistenza crociata
La resistenzafenotipica ad abacavirrichiede lamutazione MI84V con almeno un’altra mutazione selezionatada abacavir, o lamutazione M184V con mutazioni multiple TAMs. La resistenza fenotipica crociataad altri NRTI con la solamutazione M184V o M184I è limitata. Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovirmantengono le loro attività antiretrovirali contro tali varianti dell’HIV-1. Lapresenzadi M184V con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosinae lamivudina, e lapresenzadi M184V con L74V fa emergere resistenzacrociatatra abacavir, didanosinae lamivudina. Lapresenzadellamutazione M184V con Y115F fa emergere resistenza crociatatraabacavir e lamivudina. L’uso appropriato di abacavirpuò essere facilitato usando gliattuali algoritmi di resistenza raccomandati.
E’ improbabilelaresistenzacrociatafraabacavire antiretrovirali appartenenti ad altre classi (ad esempio i PI o gli NNRTI).
Efficaciae sicurezza clinica
La dimostrazione del beneficio di abacavirè basatasoprattutto sui risultati di studicondotti nei pazienti adulti naïve al trattamento al regime posologico di abacavir 300 mg due volte al giorno in combinazione con zidovudinae lamivudina.
Somministrazioneduevoltealgiorno (300 mg)
-
Adulti naïvealla terapia
Negli adulti trattati con abacavir in associazione con lamivudinae zidovudina, lapercentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml) eraapprossimativamente del 70% (analisi intention to treat a 48 settimane) con un corrispondente aumentodelle cellule CD4.
Uno studio clinico negli adulti, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudinacon l'associazionedi indinavir, lamivudina e zidovudina. A causa dell'altaproporzionedi sospensioni premature(42% di pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48a settimana) non può essere tratta nessunaconclusionedefinitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana. Benché siastato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi contenenti abacavired indinavir, in terminidi proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intention to treat (ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% perle associazioni abacavire indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la combinazione con indinavirin particolarenel gruppo di pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml all'inizio del trattamento; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% perabacavir e indinavirrispettivamente).
In uno studio controllato, multicentrico, in doppio cieco (CNA30024), 654 pazienti con infezione da HIV, naïve alla terapia antiretrovirale sono stati randomizzati perricevere abacavir 300 mg due volte al giorno oppure zidovudina 300 mg due volte al giorno, entrambi in combinazione a lamivudina 150 mg due volte al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno. La durata del trattamento in doppio cieco è statadi almeno 48 settimane. Nella popolazione intent-to-treat (ITT) il 70 % dei pazienti del gruppo in trattamento con abacavir, confrontato con il 69% dei pazienti del gruppo in trattamento con zidovudina, haottenuto una risposta virologicaentro la 48a settimana, misurata come HIV-1 RNA plasmatico <a 50 copie/ml (stimapuntuale delladifferenzadei trattamenti: 0,8, 95% IC-6,3, 7,9). Nell’analisi as treated (AT) la differenza traentrambi i gruppi di trattamento è risultata più visibile(88% dei pazienti del gruppo di abacavir in confronto al 95% dei pazienti nelgruppo di zidovudina (stimapuntuale delladifferenza dei trattamenti: -6,8, 95% IC -11,8; - 1,7). Tuttavia entrambe le analisi sono risultate compatibili con una conclusionedi non inferiorità traentrambi i gruppi di trattamento.
ACTG5095 è stato uno studio randomizzato (1:1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 1147 pazienti con infezione da HIV mai trattati con terapia antiretrovirale che confrontavatre regimi: zidovudina (ZDV), lamivudina(3TC), abacavir(ABC), efavirenz (EFV) verso ZDV/3TC/EFV, verso ZDV/3TC/ABC. Dopo un follow-up mediano di 32 settimane, la triplice terapia con tre nucleosidi ZDV/3TC/ABC hamostrato di essere inferiore dal punto di vistavirologico rispetto agli altri due gruppi, a prescinderedalla carica virale all’inizio del trattamento (inferiore o superiorea 100.000 copie/ml) con il 26 % dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC, il 16% nel gruppo ZDV/3TC/EFV e il 13% nel gruppo trattato con 4 medicinali identificati come aventi un fallimento virologico (HIV RNA >200 copie/ml). Alla 48a settimana la percentuale di soggetti con HIV RNA < 50 copie/ml risultavapari al 63 %, 80 % e 86% rispettivamente peri gruppi ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV e ZDV/3TC/ABC/EFV. Lo study Data Safety Monitoring Board ha interrotto il braccio ZDV/3TC/ABC in quel momento a causa di un maggior numero di pazienti con fallimento virologico. I gruppi rimanenti hanno continuato in cieco. Dopo un follow-up mediano di 144 settimane, il 25 % dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC/EFV ed il 26% dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/EFV venivano identificati come aventi un fallimento virologico. Non vi è stataalcuna differenza significativa nel tempo di comparsa del primo fallimento virologico (p=0,73, log-rank test) tra i due gruppi di trattamento. In questo studio l’aggiunta di abacaviral gruppo ZDV/3TC/EFV non ha migliorato
l’efficacia in maniera significativa.
ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV Fallimento virologico (HIV RNA >200 copie/ml) 32 settimane 26% 16% 13% 144 settimane - 26% 25% Successo virologico (48 settimane HIV RNA< 50 copie/ml) 63% 80% 86% -
Adulti già sottopostialla terapia
Negli adulti esposti in maniera moderataallaterapia antiretrovirale, l’aggiunta di abacaviralla terapia antiretrovirale di associazione hafornito un modesto beneficio nellariduzione della carica virale (cambiamento mediano 0,44 log10 copie/ml a 16 settimane).
In pazienti pesantemente pre-trattati con NRTI, l’efficacia di abacavirè molto bassa. Il grado di beneficio come parte di un nuovo regime di associazione, dipenderàdallanaturae dalla durata della precedenteterapia che potrebbeaverselezionato alcune varianti dell’HIV-1 con una resistenzacrociata all’abacavir.
Somministrazioneuna volta algiorno (600 mg)
-
Adulti naïvealla terapia
Il regime posologico unavolta al giorno di abacavirè supportato dauno studio controllato (CNA30021), multicentrico, in doppio cieco delladuratadi 48 settimane condotto su 770 pazienti adulti con infezione da HIV, naïve alla terapia. Questierano, perlamaggior parte, pazienti asintomatici con infezioneda HIV - Centro per il controllo e laprevenzione della malattia(Centre for Disease Controland Prevention CDC) stadio A. I pazienti sono stati randomizzati perricevere abacavir 600 mg una voltaal giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione con efavirenz e lamivudina somministrati unavolta al giorno. Per entrambi i regimi di trattamento è stato osservato un successo clinico (stima puntuale della differenza dei trattamenti –1,7, 95 % IC –8,4, 4,9) simile. Daquesti risultati, con un intervallo di confidenza del 95%, si può concludere che ladifferenza reale non è maggiore dell’8,4 % in favore del regime due volteal giorno. Questapotenziale differenza è sufficientemente piccola percondurre ad una conclusione finaledi non inferioritàdel regime abacavir una volta al giorno rispetto al regime abacavirdue volte al giorno.
L’incidenzadel fallimento virologico (carica virale > 50 copie/ml) è risultatabassae, nel complesso, simile in entrambii gruppi di trattamento, al regime posologico unavoltaal giorno e due volte al giorno (10 % e 8 % rispettivamente). In un campione di piccole dimensioniper l’analisi genotipica, è emersaunatendenzaverso un tasso maggiore di mutazioni associate agli NRTI nel gruppo abacaviral regime unavoltaal giorno, rispetto al gruppo abacavir al regime due volte al giorno. Non può essere tratta alcuna conclusione definitiva, dal momento che i dati provenientidaquesto studio sono limitati. I dati a lungo termine con abacavirimpiegato al regime posologico di unavolta al giorno (oltre le
48 settimane) sono al momento limitati.
-
Adulti già sottopostialla terapia
Nello studio CAL30001, 182 pazienti giàsottoposti al trattamento, in fallimento virologico, sono stati randomizzati e ricevevano, in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI per 48 settimane, un trattamento o con la combinazione adose fissadi abacavir/lamivudina (FDC) una voltaal giorno o con abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno. I risultati indicano che il gruppo di trattamento con FDC era non inferiore al gruppo di trattamento con abacavirdue volte al giorno, sullabase di riduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA misurati come area mediasotto la curvameno il basale (AAUCMB, -1,65 log10 copie/ml versus -1,83 log10 copie/ml rispettivamente, 95 % IC -0,13, 0,38). Anche le percentuali con
HIV-1 RNA < 50 copie/ml (50 % versus 47 %) e < 400 copie/ml (54 % versus 57 %) erano simili in ciascun gruppo (popolazione ITT). Tuttaviadal momento che in questo studio sono stati inclusi pazienti solo moderatamente trattati in precedenzacon uno squilibrio tra i gruppi nella carica virale al basale, questi risultati devono essere interpretaticon cautela.
Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressionevirologica in prima linea di terapia con un regime contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati al dosaggio di due volte al giorno e un PI o un NNRTI, sono stati randomizzati per continuare questo regime di trattamento o a passare al regime contenenteabacavir/lamivudina FDC più un PI o un NNRTI per
48 settimane.
I risultati mostrano che il gruppo contenente FDC haottenuto un risultato virologico simile (non inferiore) al gruppo trattato con abacavirpiù lamivudina, sullabase dellapercentuale di soggetti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (90 % e 85 % rispettivamente, 95 % IC–2,7, 13,5).
Ulteriori informazioni:
La sicurezza e l’efficacia di abacavirin diversi regimi di differenti associazioni di più farmaci, non sono state ancora completamente stabilite (in particolare nella combinazione con NNRTI). Abacavirpenetra nel liquido cefalorachidiano (vedereparagrafo 5.2) e ha mostrato di ridurre i livelli diHIV-1 RNA nel liquor. Tuttavianon si è visto alcun effetto sulleprestazioni neuropsicologiche quando esso venivasomministrato in pazienti con dementia complex da AIDS.
Popolazione pediatrica
Un confronto randomizzato di un regime di trattamento che comprendeva il dosaggio di una voltaal giorno rispetto aquello di due volte al giorno di abacavire lamivudinaè stato condotto all’interno di uno studio randomizzato, multicentrico, controllato, di pazienti pediatrici con infezione da HIV. 1206 pazienti pediatrici di etàcompresa tra 3 mesi e 17 anni sono stati arruolati nello studio clinico ARROW(COL105677) e il dosaggio è stato stabilito secondo le raccomandazioni di dosaggio per fascia di peso delle linee guidadi trattamento dell’Organizzazione Mondiale Della Sanità (Antiretroviraltherapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane di un regime che comprendeva abacavire lamivudina due volte al giorno, 669 soggetti eleggibili sono stati randomizzatiacontinuare laposologiadi due volte al giorno o a passare ad abacavire lamivudinauna voltaal giorno, peralmeno 96 settimane. Danotare, daquesto studio non sono disponibili dati clinici peri bambini al di sotto di un anno d’età. I risultati sono riassunti nellatabella di seguito.
Risposta virologica basata sull’HIV-1 RNA plasmatico inferiore a 80 copie/ml alla settimana 48 e alla settimana 96 nella randomizzazione una volta al giorno versus due volte al giorno di abacavir + lamivudina dello studio ARROW (Analisi Osservata)
| Due volte al giorno N (%) | Una volta al giorno N (%) | |
| Settimana 0 (Dopo ≥36 settimane di trattamento) | ||
| HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml | 250/331 (76) | 237/335 (71) |
| Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno) | -4,8% (95% IC da-11,5% a +1,9%), p=0,16 | |
| Settimana 48 | ||
| HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml | 242/331 (73) | 236/330 (72) |
| Differenza di rischio (una volta algiorno-due volte al giorno) | -1,6% (95% IC da-8,4% a +5,2%), p=0,65 | |
| Settimana 96 | ||
| HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml | 234/326 (72) | 230/331 (69) |
| Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno) | -2,3% (95% IC da-9,3% a +4,7%), p=0,52 |
Il gruppo in trattamento con abacavir+ lamivudina unavoltaal giorno ha dimostrato di essere non inferiore al gruppo due volte al giorno in base al margine di non inferiorità pre-specificato del 12% per l’endpoint primario di <80 c/ml alla settimana 48, così come allasettimana 96 (endpoint secondario) e per tutti gli altri valori soglia testati (<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), tutti ricaduti ben all’interno di questo margine di non inferiorità. Le analisi di sottogruppo per testare l’eterogeneità del regime di una voltaal giorno rispetto aquello di due volte al giorno, non hanno dimostrato alcun effetto significativo peril sesso, perl’ etào perla carica virale alla randomizzazione. Le conclusionisupportano lanon inferiorità aprescinderedal metodo di analisi.
In uno studio separato che confrontavale combinazioni in aperto di NRTI (con o senza nelfinavirin cieco) nei bambini, unapercentuale maggiore di soggetti trattati con abacavire lamivudina (71%) o abacavir e zidovudina(60%) aveva HIV-1 RNA ≤400 copie/ml a 48 settimane, rispetto aquelli trattati con lamivudinae zidovudina(47%)[ p=0,09, analisi intention to treat]. Allo stesso modo, una percentuale maggiore di bambini trattati con combinazioni contenenti abacaviraveva HIV-1 RNA ≤50 copie/ml a 48 settimane (rispettivamente 53%, 42% e 28%, p=0,07).
In uno studio di farmacocinetica (PENTA 15), quattro soggetti, controllatidal punto di vista virologico, di etàinferiorea 12 mesi sono passati dal regime abacavirpiù lamivudinasoluzione orale due volte al giorno al regime unavoltaal giorno. Tre soggetti hanno avuto unacarica virale non rilevabile e uno ha avuto valori di HIV-RNA plasmatici pari a 900 copie/ml alla settimana 48. In questi soggetti non è stato osservato alcun problemadi sicurezza.
Assorbimento
Abacavirè ben assorbito ed in maniera rapida dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assolutadell’abacavirorale negli adulti è di circa l’83%. Dopo somministrazione orale, il tempo medio (tmax) peril raggiungimento dellaconcentrazione massimanel siero di abacavirè di circa 1,5 ore per la formulazione in compresse e di circa 1 ora per la formulazionein soluzione.
Ai dosaggi terapeutici di 300 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo steady state della Cmax e della Cmin di abacavirsono state di circa 3,00 µg/ml (30%) e 0,01 µg/ml (99%) rispettivamente. La media(CV) dell’AUC in un intervallo posologico di 12 ore è statadi 6,02 µg.ora/ml (29%), equivalente ad una AUC giornalieradi circa 12,0 µg.ora/ml. Il valore di Cmax dellasoluzione orale è leggermente più elevato di quello delle compresse. Dopo una dose di una compressa da 600 mg la media(CV) della Cmax di abacavirè stata di circa 4,26 µg/ml (28
%) e la media(CV) dell’AUC∞ è statadi 11,95 µg.ora/ml (21%).
Il cibo ha ritardato l’assorbimento e diminuito la Cmax di abacavir manon ha influenzato le concentrazioni plasmatiche globali (AUC). Pertanto abacavirpuò essereassunto con o senza cibo.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il volumeapparentedi distribuzioneè risultato circa 0,8 l/kg, ad indicare che abacavirpenetraliberamente nei tessuti corporei.
Studi su pazienti con infezione da HIV hanno dimostrato labuonapenetrazione dell’abacavir nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%. Quando abacavirè somministrato alladose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazionidi picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 µg/ml o 0,26 µM.
Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavirhaun legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche aconcentrazioni terapeutiche. Ciò indica una bassaprobabilitàdi interazioni daspiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche con altri medicinali.
Biotrasformazione
Abacavirè principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% delladose somministrataescretadal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell’uomo sono rappresentatedall’alcool deidrogenasi e dallaglucuronidazione con produzione di acido 5’- carbossilico e del 5’-glucuronide, che ammontano acirca il 66% della dose somministrata. I metaboliti sono escreti nelleurine.
Eliminazione
L’emivitamediadi abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L’eliminazione di abacaviravviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione deimetaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e l’abacavirimmodificato ammontano nelle urine acirca l’83% delladose di abacavir somministrata. Larestante porzioneè eliminatanellefeci.
Farmacocineticaintracellulare
In uno studio su 20 pazienti con infezioneda HIV, trattati con abacavir 300 mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del periodo di prelievo, lamedia geometrica dell’emivita terminaledel carbovir-TP intracellulare allo steady-stateè statadi 20,6 ore rispetto allamedia geometricadell’emivita plasmatica di abacavirin questo studio di 2,6 ore. In uno studio crossoversu 27 pazienti con infezione da HIV, le esposizioniacarbovir-TP-intracellulare sono state maggiori con il regime terapeutico di abacavir 600 mg unavolta al giorno (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % e Ctrough + 18 %) rispetto al regime terapeutico di abacavir 300 mg due volte al giorno. Complessivamente questi dati supportano l’impiego di abacavir 600 mg una volta al giorno peril trattamento dei pazienti con infezione da HIV. Inoltre, l’efficacia e la sicurezzadi abacavirsomministrato unavolta al giorno, è stata dimostratain uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedere paragrafo 5.1).
Popolazionispeciali di pazienti
Compromissione epatica
Abacavirè metabolizzato principalmente dal fegato. Lafarmacocinetica di abacavirè stata studiatanei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh score 5-6) trattati con una singoladose di 600 mg, la mediana (intervallo) dei valori di AUC è statadi 24,1 (da 10,4 a 54,8) ug.ora/ml. I risultati mostravano che vi eraun aumento medio (90% CI) di 1,89 volte [1,32; 2,70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1,22; 2,04] nell’emivita di eliminazione. Non è possibilealcuna raccomandazione definitiva sulla riduzionedelladose nei pazienti con compromissione epatica lieve acausadellaconsiderevolevariabilità dell’esposizione ad abacavir. Abacavirnon è raccomandato nei pazienti con compromissioneepaticamoderatao grave.
Danno renale
Abacavirè metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir
escreto nelle urine immodificato. Lafarmacocinetica di abacavirin pazienti con malattiarenale all’ultimo stadio è simile aquelladei pazienti con funzionalitàrenale normale. Pertanto nessuna riduzione della dose è richiesta in pazienti con danno renale. Sullabase di unalimitata esperienza, abacavirdeve essere evitato nei pazienti con malattia renaleall’ultimo stadio.
Popolazionepediatrica
Secondo studi clinici condottinei bambini, abacavir è rapidamente e ben assorbitoquando somministrato sottoforma di compresse. I bambini trattati con le compresse di abacavirpervia orale secondo il regime posologico raccomandato, ottengono un’esposizione plasmatica di abacavirmaggiore rispetto ai bambini trattati con la soluzione orale poiché dosi maggiori mg/kg vengono somministrate con la formulazione in compresse.
Non ci sono dati di sicurezza sufficienti perraccomandare l’uso di abacavirnei bambini di età inferiore ai tre mesi.
I dati di farmacocinetica derivano da 3 studi di farmacocinetica (PENTA 13, PENTA 15 e ARROW PK sub studio) che hanno arruolato bambini al di sotto dei 12 anni di età. I dati sono riportati nella tabella di seguito.
Riassunto Steady-State dell’AUC (0-24) (µg.ora/ml) plasmatica di abacavir e confronto statistico per la somministrazione orale del regime Una volta al giorno e Due volte al giorno negli studi
| Studio | Gruppo di età | Abacavir16 mg/kg dosaggio una volta al giorno Media geometrica (95% Cl) | Abacavir8 mg/kg dosaggio due volte al giorno Media geometrica (95% Cl) | Confronto Una volta al giorno-due volte al giornoGLS Mean Ratio (90% Cl) |
| ARROW PKSub studioParte 1 | da 3 a 12 anni (N=36) | 15,3 (13,3-17,5) | 15,6 (13,7-17,8) | 0,98 (0,89, 1,08) |
| PENTA 13 | da 2 a 12 anni | 13,4 | 9,91 | 1,35 |
| (N=14) | (11,8-15,2) | (8,3-11,9) | (1,19-1,54) | |
| PENTA 15 | da 3 a 36 mesi | 11,6 | 10,9 | 1,07 |
| (N=18) | (9,89-13,5) | (8,9-13,2) | (0,92-1,23) |
Nello studio PENTA 15, lamediageometrica di AUC (0-24) (95% IC) plasmatica di abacavirperi quattro soggetti di etàinferiore a 12 mesi che sono passati da un regime di due volte al giorno ad un regime di unavoltaal giorno (vedere paragrafo 5.1) è di 15,9 (8,86, 28,5) µg.ora/ml nel dosaggio di una volta al giorno e di 12,7 (6,52, 24,6) µg.ora/ml nel dosaggio di due volte al giorno.
Anziani
La farmacocinetica di abacavirnon è stata studiatanei pazientidi etàsuperiore a 65 anni.
Informazioni farmaceutiche - ABACAVIR 300 MG
Nucleo della compressa: Cellulosamicrocristallina Magnesio stearato
Silice colloidale anidra Sodio amido glicolato
Rivestimento della compressa: Ipromellosa
Titanio biossido Triacetina
Ossido di ferro giallo (E 172) Polisorbato 80
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Blister bianchi opachi in PVC/alluminio contenenti 60 compresse rivestite con film e blister a dosi unitarie di 60 x 1 compresse rivestite con film.
Confezioni blister in alluminio/alluminio contenenti 60 compresse rivestite con film e blister a dosi unitarie di 60 x 1 compresse rivestite con film.
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