NOXAFIL 300 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE ORALE
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - NOXAFIL 300 MG
Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è indicato per l’uso nel trattamento
delle seguenti infezioni fungine invasive nei pazienti pediatrici da 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):
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Aspergillosi invasiva;
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Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad amfotericina B;
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Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o nei pazienti intolleranti ad itraconazolo;
-
Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali.
La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un
trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.
Noxafil polvere gatroresistente e solvente per sospensione orale è indicato nella profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti pediatrici da 2 anni di età:
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Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
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Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil sospensione orale per l’uso
nella candidiasi orofaringea.
Non intercambiabilità tra Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale e Noxafil sospensione orale
La polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale non deve essere usata in modo intercambiabile con la sospensione orale a causa delle differenze nel dosaggio di ciascuna formulazione. Pertanto, si devono seguire le raccomandazioni specifiche sulla dose per ogni formulazione.
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto nei pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.
Posologia
Noxafil polvere gatroresistente e solvente per sospensione orale è indicato solo per la popolazione pediatrica (di età < 18 anni). Per i pazienti adulti di età ≥ 18 anni è disponibile un’altra formulazione (Noxafil sospensione orale).
Il dosaggio per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni è indicato nella Tabella 1.
Il volume massimo della dose che può essere somministrata con una siringa dosatrice da 10 mL è di 8 mL utilizzando una bustina in commercio di Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale, corrispondente a una dose massima di 240 mg (cioè la dose raccomandata per i pazienti di peso pari a 40 kg). Per i pazienti pediatrici di peso > 40 kg, si raccomanda di usare le compresse di posaconazolo se il paziente può deglutire le compresse intere. Fare riferimento al RCP delle compresse per ulteriori informazioni sul dosaggio.
Tabella 1. Dose raccomandata nei pazienti pediatrici (da 2 anni a meno di 18 anni di età) e di peso compreso tra 10 e 40 kg
| Peso (kg) | Dose (volume) |
| 10-< 12 kg | 90 mg (3 mL) |
| 12-< 17 kg | 120 mg (4 mL) |
| 17-< 21 kg | 150 mg (5 mL) |
| 21-< 26 kg | 180 mg (6 mL) |
| 26-< 36 kg | 210 mg (7 mL) |
| 36-40 kg | 240 mg (8 mL) |
Al Giorno 1, la dose raccomandata viene somministrata due volte.
Dopo il Giorno 1, la dose raccomandata viene somministrata una volta al giorno.
Durata della terapia
Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Nei pazienti con infezioni fungine invasive (invasive fungal infections, IFI) refrattarie o nei pazienti con IFI intolleranti alla terapia di prima linea, la durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica.
Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi delle infezioni fungine invasive con Noxafil deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosopressione.
Dose dimenticata
Se un paziente dimentica una dose, deve essere istruito ad assumerla il prima possibile, a meno che non sia quasi l’ora di assumere la dose successiva. Non si deve assumere una dose doppia di posaconazolo per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non è atteso un effetto di compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale dopo la ricostituzione.
La dose deve essere somministrata per via orale entro 30 minuti dalla miscelazione.
Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale deve essere somministrato con le siringhe con punta dentellata fornite.
Per i dettagli sulla preparazione e somministrazione della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale, vedere paragrafo 6.6 e le Istruzioni per l’uso.
Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Ipersensibilità
Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.
Disturbi epatobiliari
Reazioni epatiche (ad esempio, da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo.
L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica
I test della funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica.
Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2).
Prolungamento dell’intervallo QTc
Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali:
-
Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc
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Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca
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Bradicardia sinusale
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Aritmie sintomatiche preesistenti
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Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3).
I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Interazioni farmacologiche
Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine
A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es., midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità della vincristina
La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità di venetoclax
La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax.
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz
Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Disfunzione gastrointestinale
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa (quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti.
Reazione di fotosensibilità
Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF).
Eccipienti con effetti noti
Metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato
Questo medicinale contiene metile paraidrossibenzoato (E218) e propile paraidrossibenzoato. Possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Sorbitolo
Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo (E420) per mL.
Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.
I/Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (hereditary fructose intolerance, HFI) non devono assumere/deve essere somministrato questo medicinale.
Propilene glicole
Questo medicinale contiene 7 mg di propilene glicole (E1520) per mL.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza
sodio”.
Effetti di altri medicinali su posaconazolo
Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Flucloxacillina
Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4).
Rifabutina
Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Fosamprenavir
L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.
Fenitoina
Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica
Quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose delle compresse di posaconazolo quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica.
Effetti di posaconazolo su altri medicinali
Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti può essere un pò più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo.
L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente.
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4)
La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi derivati dalla segale cornuta
Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina)
Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Venetoclax
Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 volte e 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4
In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte), rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente.
Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.
A causa del rischio di sedazione prolungata, si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose di benzodiazepina metabolizzata da CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazolo viene somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4) e di fare anche riferimento al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4.
Alcaloidi della vinca
La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Rifabutina
Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
Sirolimus
La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante
la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
Ciclosporina
Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.
Tacrolimus
Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta).
Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.
Inibitori di HIV proteasi
Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per
7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte), rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)
Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
Digossina
La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Sulfoniluree
Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina
Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
Gravidanza
Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità
Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg
(3,4 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.
Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es., capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati sulla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione.
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate durante il trattamento sono state alanina aminotransferasi aumentata (2,6 %), aspartato aminotransferasi aumentata (3,5 %) ed eruzione cutanea (2,6 %).
Tabella delle reazioni avverse
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non
comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Reazioni avverse*
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | neutropenia | Comune |
| trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza | Non comune | |
| sindrome uremica emolitica, porpora tromboticatrombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia | Raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | reazione allergica | Non comune |
| reazione da ipersensibilità | Raro | |
| Patologie endocrine | insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica, pseudoaldosteronismo | Raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | squilibrio elettrolitico, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, ipomagnesiemia | Comune |
| iperglicemia, ipoglicemia | Non comune | |
| Disturbi psichiatrici | sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno | Non comune |
| disturbi psicotici, depressione | Raro | |
| Patologie del sistema nervoso | parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia | Comune |
| convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia | Non comune | |
| accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope | Raro | |
| Patologie dell’occhio | visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta | Non comune |
| diplopia, scotoma | Raro | |
| Patologie dell’orecchio edel labirinto | deficit dell’udito | Raro |
| Patologie cardiache | sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia | Non comune |
| torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio | Raro | |
| Patologie vascolari | ipertensione | Comune |
| ipotensione, vasculite | Non comune | |
| embolia polmonare, trombosi venosa profonda | Raro | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea | Non comune |
| ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite | Raro | |
| nausea | Molto comune |
| Classificazione per sistemi e organiPatologie gastrointestinali | Reazioni avverse | Frequenza |
| vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale | Comune | |
| pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca | Non comune | |
| emorragia gastrointestinale, ileo | Raro | |
| Patologie epatobiliari | test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) | Comune |
| danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale | Non comune | |
| insufficienza epatica§, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi | Raro | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea, prurito | Comune |
| ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie | Non comune | |
| sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare | Raro | |
| reazione di fotosensibilitৠ| Non nota | |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina sierica aumentata | Non comune |
| acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale | Raro | |
| Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella | disturbi mestruali | Non comune |
| dolore mammario | Raro | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | piressia (febbre), astenia, stanchezza | Comune |
| edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose | Non comune | |
| edema alla lingua, edema facciale | Raro | |
| Esami diagnostici | alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale | Non comune |
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale.
§ Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie epatobiliari
Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QTc
Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, posaconazolo compresse e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è stata studiata in 31 pazienti
pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni con una diagnosi di aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata. Il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva era coerente con il profilo di sicurezza noto di posaconazolo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale.
Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1 600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto
1 200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.
Proprietà farmacologiche - NOXAFIL 300 MG
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04.
Meccanismo d’azione
Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo.
Microbiologia
Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che il posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia, i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti.
Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3 000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90 % dei funghi non-Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC)
in vitro: Mucorales spp (n=81) di 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L;
Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L.
Resistenza
Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale
meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.
Valutazione elettrocardiografica
Sono stati eseguiti ECG multipli sincronizzati nel tempo, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale.
Valori soglia dei test di suscettibilità
I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Efficacia e sicurezza clinica
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo (Noxafil compresse gastroresistenti; Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Noxafil concentrato per soluzione per infusione) sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni. L’uso di posaconazolo in questi gruppi di età è supportato da evidenze provenienti da studi adeguati e ben controllati su posaconazolo negli adulti e da dati di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia provenienti da studi pediatrici e da modelli farmacocinetici di popolazione (vedere paragrafo 5.2).
La farmacocinetica e la sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale sono state valutate in 115 soggetti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni in uno studio con aumento di dosaggio progressivo, non randomizzato, multicentrico, in aperto (Studio 097). I soggetti pediatrici immunocompromessi con neutropenia nota o attesa sono stati esposti a posaconazolo a 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg o 6,0 mg/kg al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). Tutti i 115 soggetti hanno ricevuto inizialmente posaconazolo concentrato per soluzione per infusione per almeno 7 giorni e 63 soggetti sono passati al trattamento con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata media complessiva del trattamento (posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale) di tutti i soggetti trattati è stata di 20,6 giorni (vedere paragrafo 5.2).
Lo Studio PN104 era uno studio in aperto nel quale sono stati arruolati 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata (in base alle definizioni EORTC/MSG), dei quali 9 con aspergillosi invasiva probabile o provata. I partecipanti sono stati distribuiti in due gruppi di età; l’età mediana per la coorte 1 (n=14) era di 8,0 anni (da 2 a 11 anni) e per la coorte 2 (n=17) era di 14,0 anni (da 12 a 17 anni).
Tutti i partecipanti inizialmente hanno ricevuto la formulazione endovenosa a 6 mg/kg due volte al giorno il primo giorno, e poi una volta al giorno. Dopo 7 giorni di trattamento continuativo una volta al giorno, i partecipanti potevano passare alla compressa (se il peso corporeo era > 40 kg, 300 mg una volta al giorno) o alla polvere per sospensione orale (dosaggio in base al peso corporeo per pazienti di peso ≤ 40 kg) per una durata del trattamento fino a 12 settimane. Dodici pazienti sono passati a posaconazolo compresse e 10 pazienti a posaconazolo in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata mediana complessiva del trattamento (range) è stata di 49 giorni (da
2 a 88 giorni).
Gli endpoint secondari di efficacia erano la risposta clinica globale (risposta parziale o completa) fino alla settimana 6 e alla settimana 12 (set di analisi completo, n=31) e la recidiva di aspergillosi invasiva fino a 28 giorni dopo il trattamento (popolazione responder, n=25). La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica globale favorevole entro la settimana 6 e la settimana 12 è stata rispettivamente di 67,7 %, IC 95 % [48,6; 83,3] e di 77,4% IC 95% [58,9; 90,4]. Non si sono verificate recidive nella popolazione responder entro 28 giorni dal trattamento.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Noxafil 300 mg concentrato per soluzione per infusione in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle infezioni fungine invasive. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è di circa l’83 %. La somministrazione di posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale dopo il consumo di un pasto ricco di grassi negli adulti non ha avuto effetti significativi sull’AUC e ha determinato una diminuzione moderata (dal 23 % al 41 %) della Cmax. Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, non è stato identificato alcun effetto significativo di un pasto sulla biodisponibilità di posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni. Pertanto, la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale possono essere somministrati indipendentemente dal cibo.
La somministrazione concomitante di posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale con medicinali che influiscono sul pH gastrico o sulla motilità gastrica non dovrebbe dimostrare alcun effetto significativo sull’esposizione farmacocinetica di posaconazolo in base alla somiglianza con le compresse gastroresistenti.
È stato condotto uno studio di dissoluzione in vitro per valutare l’impatto dell’alcol (5, 10, 20 e 40 %) sulla dissoluzione di Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. È stato riscontrato che posaconazolo viene rilasciato più velocemente da Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale in presenza di alcol in vitro, che può interferire con le sue caratteristiche di rilascio ritardato.
Distribuzione
Posaconazolo ha un volume centrale di distribuzione di 112 L (RSE 5,2 %) sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione in soggetti pediatrici che ricevono formulazioni e.v. o PFS. Posaconazolo è altamente legato alle proteine (> 98 %), principalmente all’albumina sierica.
Biotrasformazione
Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Fra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti ossidativi osservati (CYP450 mediati). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17 % della dose radiomarcata somministrata.
Eliminazione
Posaconazolo viene eliminato lentamente con una clearance media di 4,7 L/h (RSE 3,9 %) e una corrispondente emivita (t½) di 24 ore sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione in soggetti pediatrici che ricevono e.v. o PFS. Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose marcata) con il principale componente presente come composto madre (66 % della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose radiomarcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose radiomarcata è composto madre). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro il Giorno 7 dopo somministrazione una volta al giorno (due volte al giorno al
Giorno 1) in soggetti pediatrici che ricevono PFS. Farmacocinetica in popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valuta la farmacocinetica di posaconazolo e prevede le esposizioni nei pazienti pediatrici dallo Studio 097, si raggiunge il target di
esposizione della concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario (Cavg) di circa 1 200 ng/mL e Cavg ≥ 500 ng/mL in circa il 90 % dei pazienti con la dose raccomandata di
posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. Le simulazioni, utilizzando il modello di farmacocinetica di popolazione, prevedono una Cavg ≥ 500 ng/mL nel 90 % dei pazienti pediatrici di peso pari ad almeno 40 kg dopo la somministrazione della dose per adulti di posaconazolo compresse gastroresistenti (300 mg due volte al giorno al Giorno 1 e 300 mg una volta al giorno a partire dal Giorno 2).
L’analisi della farmacocinetica di popolazione di posaconazolo nei pazienti pediatrici dallo Studio 097 suggerisce che età, genere, compromissione renale ed etnia non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di posaconazolo.
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
Nello Studio 104, sono stati determinati i parametri medi del modello di farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione di dosi multiple di posaconazolo compresse, posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni trattati con posaconazolo per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, come riportato nella Tabella 3. I pazienti sono stati arruolati in 2 gruppi di età (da 2 anni a meno di 12 anni; da 12 anni a meno di 18 anni).
Vedere paragrafo 5.1.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici della media geometrica allo stato stazionario (CV geometrica %)*
| Gruppo di età | Tipo di dose | N† | AUC0-24 ore(ng·ora/mL) | Cavg(ng/mL) | Cmax(ng/mL) | Cmin(ng/mL) | Tma §x(ora) | CL/F¶(L/ora) |
| Da 2 a | e.v. | 9 | 61 900 | 2 580 | 3 630 | 1 710 | 1,50 | 2,56 |
| < 12anni | (49,8) | (49,8) | (30,8) | (82,2) | (1,25- | (47,8) | ||
| e ≤ 40 kg | 1,77) | |||||||
| PFS | 6 | 45 200 | 1 880 | 2 220 | 1 370 | 7,00 | 3,25 | |
| (30,2) | (30,2) | (26,5) | (41,8) | (6,40- | (34,6) | |||
| 7,20) | ||||||||
| Da 12 a | e.v. | 13 | 60 800 | 2 530 | 3 510 | 1 740 | 1,50 | 4,41 |
| < 18 anni | (35,6) | (35,6) | (26,8) | (48,5) | (1,30- | (41,8) | ||
| e > 40 kg | 1,63) | |||||||
| Compressa | 10 | 47 800 | 1 990 | 2 250 | 1 580 | 7,15 | 6,27 | |
| (52,7) | (52,7) | (48,3) | (62,6) | (6,70- | (52,7) | |||
| 7,30) | ||||||||
| e.v. = posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; PFS = posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Compressa = posaconazolo compresse gastroresistenti AUC0-24 ore = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 24 ore; Cavg = concentrazione media nel tempo (cioè, AUC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrazione massima osservata; Cmin = concentrazione plasmatica minima osservata;Tmax = tempo di massima concentrazione osservata; CL/F = clearance corporea totale apparente* Stime dei parametri riportate solo per N > 2 (esclude un singolo paziente di età compresa tra ≥ 2 anni e < 12 anni che riceve compresse e 2 pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e < 18 anni che ricevono PFS)† Alcuni pazienti avevano 2 valori (1 per il dosaggio e.v. e 1 per il dosaggio per via orale)§ Mediana (minimo-massimo)¶ Clearance (CL per e.v. e CL/F per PFS o Compresse) | ||||||||
Informazioni farmaceutiche - NOXAFIL 300 MG
Polvere
Ipromellosa acetato succinato
Solvente
acqua purificata glicerolo (E422)
metile paraidrossibenzoato (E218) propile paraidrossibenzoato
sodio diidrogeno fosfato monoidrato acido citrico anidro (E330)
gomma xantana (E415) sodio citrato (E331) saccarina sodica (E954) cellulosa microcristallina carmellosa sodica
carragenina calcio solfato fosfato trisodico (E407) soluzione di sorbitolo (E420)
sorbato di potassio (E202)
aroma dolce di bacche di agrumi contenente propilene glicole (E1520), acqua, aroma naturale e artificiale
emulsione antischiuma Af contenente glicole polietilene (E1521), ottametilciclotetrasilossano, decametilciclopentasilossano e poli(ossi-1,2-etanodiile), alfa-(1-ossoottadecil)-omega-idrossi
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è fornito in una confezione che contiene:
Confezione 1: Il kit contiene 8 bustine monouso a prova di bambino (PET/alluminio/LLDPE), due siringhe con punta dentellata da 3 mL (verdi), due siringhe con punta dentellata da 10 mL (blu), due contenitori per la miscelazione, un flacone di solvente da 473 mL (HDPE) con chiusura in polipropilene (PP) con un rivestimento sigillante a induzione in lamina e un adattatore per flacone per il flacone di solvente.
Confezione 2: Una scatola di sei siringhe con punta dentellata da 3 mL (verdi) e sei siringhe con punta dentellata da 10 mL (blu).
I dettagli completi sulla preparazione e somministrazione della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale si trovano nell’opuscolo di istruzioni per l’uso che è incluso nel kit. I genitori e/o coloro che si prendono cura del bambino devono essere informati di leggere l’opuscolo di istruzioni
per l’uso prima di preparare e somministrare Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale.
Ogni bustina monouso contiene 300 mg di posaconazolo che deve essere sospeso in 9 mL di solvente per ottenere 10 mL totali di sospensione con una concentrazione finale di circa 30 mg per mL.
Nota: Per preparare Noxafil deve essere utilizzato SOLO il solvente incluso nel kit.
Nota: Per garantire l’erogazione della dose corretta, devono essere utilizzate SOLO le siringhe con punta dentellata fornite per la preparazione e la somministrazione. Il disegno della siringa con punta dentellata impedisce l’aggregazione della sospensione durante la preparazione e la somministrazione.
La siringa con punta dentellata fornita nel kit deve essere utilizzata per somministrare Noxafil con il sondino per alimentazione enterale. La dimensione del sondino per alimentazione enterale deve essere selezionata in base alle caratteristiche del paziente. Utilizzare un sondino per alimentazione enterale adatto in base al materiale del sondino secondo la seguente tabella.
| Tipo | Materiale del sondino | Dimensione del sondino |
| Sondino gastrico | Poliuretano | 16 Fr o superiore |
| Silicone | 14 Fr o superiore | |
| Sondino nasogastrico | PVC* | 12 Fr o superiore |
| Poliuretano | 12 Fr o superiore |
*PVC – polivinilcloruro
Il sondino deve essere lavato di nuovo con almeno 10 mL di acqua per garantire la somministrazione di Noxafil e per pulire il sondino.
Dopo la somministrazione del volume richiesto, la sospensione rimanente nel contenitore per la miscelazione non può essere riutilizzata e deve essere eliminata.
La dose deve essere somministrata per via orale entro 30 minuti dalla miscelazione.
Il medicinale non utilizzato, il solvente e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.