LUGAREXIA 5 MG/100 MG CAPSULE RIGIDE

LUGAREXIA è indicato per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari, come terapia di sostituzione nei pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli componenti somministrati in concomitanza a dosi terapeutiche equivalenti.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di LUGAREXIA è una capsula al giorno. L’associazione fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Prima di passare a LUGAREXIA, i pazienti devono essere ben controllati con una terapia a base di dosi stabili dei monocomponenti assunti contemporaneamente. La dose di LUGAREXIA deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del cambio.

Se è richiesta una modifica della posologia per uno qualsiasi dei principi attivi della combinazione fissa per qualsiasi ragione (ad es. nuova diagnosi di patologia correlata, cambiamento della condizione del paziente o interazione con altri farmaci), è necessario tornare ad utilizzare nuovamente i singoli componenti per determinare la posologia.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. L’uso di LUGAREXIA in pazienti con compromissione renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’uso di LUGAREXIA in pazienti con compromissione epatica grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

In soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica nei soggetti con punteggio Child- Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. LUGAREXIA è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Differenze etniche

Un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 5.2).

Polimorfismi genetici

È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti noti per avere tali tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP).

Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è aumentato quando rosuvastatina viene somministrata in

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concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con LUGAREXIA è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere valutati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).

Dosi più elevate di acido acetilsalicilico diminuiscono gli effetti terapeutici della rosuvastatina, pertanto l’assunzione di dosi addizionali di acido acetilsalicilico deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di rosuvastatina/acido acetilsalicilico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Pertanto, LUGAREXIA non è raccomandato per l’uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Le capsule di LUGAREXIA possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata, e devono essere

assunte con il cibo. Le capsule non devono essere masticate e devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.

Relativamente al componente rosuvastatina:

• Ipersensibilità alla rosuvastatina.

• Malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (LSN).

• Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

• Miopatia.

• In pazienti in trattamento concomitante con una combinazione di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5)

• Trattamento concomitante con ciclosporina.

• Gravidanza e allattamento, donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive.

  Relativamente al componente acido acetilsalicilico:

• Ipersensibilità all’acido acetilsalicilico e agli altri salicilati. Ipersensibilità agli antinfiammatori non steroidei (FANS); pazienti con asma, rinite e polipi nasali; pazienti con pre-esistente mastocitosi, nei quali l’uso di acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni di ipersensibilità (incluso shock circolatorio con vampate di calore, ipotensione, tachicardia e vomito).

• Ulcera peptica e/o emorragia gastrica/intestinale ricorrente attiva o pregressa, o altri tipi di

  sanguinamento quali emorragie cerebrovascolari.

• Diatesi emorragica, disturbi della coagulazione come emofilia e trombocitopenia.

• Grave compromissione epatica o renale.

• Grave insufficienza cardiaca non compensata.

• Metotrexato usato a dosi superiori a 15 mg/settimana (vedere paragrafo 4.5).

• Dosi di acido acetilsalicilico superiori a 150 mg al giorno nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

  Relativamente al medicinale LUGAREXIA:

  Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

  • LUGAREXIA contiene soia. I pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono assumere questo medicinale.

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Rosuvastatina

Effetti renali

In pazienti trattati con dosi più alte di rosuvastatina, in particolare 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test, che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). La frequenza degli eventi renali è più elevata con la dose di 40 mg.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare a dosi superiori a 20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione.

Dosaggio della creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xLSN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xLSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, LUGAREXIA deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi a causa del principio attivo rosuvastatina. Tali fattori includono:

• compromissione renale;

• ipotiroidismo;

• storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

• storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;

• abuso di alcool;

• età > 70 anni;

• casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2);

• uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto al valore basale (> 5xLSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di marcato aumento dei livelli di CK (> 5xLSN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xLSN). La ripresa della terapia con LUGAREXIA, o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico.

Nei pazienti asintomatici non è richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK.

Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.

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La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in studi clinici su un ridotto numero di pazienti, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina/acido acetilsalicilico e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di LUGAREXIA con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

LUGAREXIA non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (incluse alcuni fatali) in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso si manifestino sintomi come

debolezza muscolare, dolore o dolorabilità (vedere paragrafo 4.8).

La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario un trattamento prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrare LUGAREXIA e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

LUGAREXIA non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave, che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi ( ad es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici, o convulsioni non controllate).

Miastenia gravis e miastenia oculare

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi LUGAREXIA deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Effetti a carico del fegato

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, LUGAREXIA deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o con storia di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire un test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con LUGAREXIA deve essere interrotto o la dose di rosuvastatina deve essere ridotta.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la terapia con LUGAREXIA deve essere iniziata solo dopo il trattamento di queste patologie.

Etnia

Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione a rosuvastatina nei soggetti asiatici rispetto ai soggetti caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori delle proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre prendere in considerazione sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, che la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia

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il trattamento con LUGAREXIA e se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con gli inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che non si adegui la dose di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva segnalata di diabete mellito è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L.

Popolazione pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), peso, BMI (indice di massa corporea), e delle caratteristiche secondarie di maturazione sessuale secondo stadio di Tanner nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni che prendevano rosuvastatina è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento in studio, non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita, peso, BMI o maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico di bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, aumenti di CK > 10xLSN e sintomi muscolari dopo un esercizio fisico o una maggiore attività fisica sono stati osservati più frequentemente rispetto alle osservazioni in studi clinici negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Gravi reazioni avverse cutanee

Sono state riportate con rosuvastatina gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, LUGAREXIA deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l’uso di LUGAREXIA, il trattamento con LUGAREXIA non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento.

Acido acetilsalicilico (ASA)

Il trattamento concomitante con anticoagulanti (derivati cumarinici, eparina) non è raccomandato e deve essere generalmente evitato. Se l’uso concomitante non può essere evitato, si raccomanda il frequente monitoraggio dell’International Normalized Ratio (INR) e i pazienti devono essere invitati a controllare i segni di sanguinamento, specialmente nel tratto gastrointestinale.

Si deve avere cautela in pazienti con ipersensibilità ad altri analgesici/antinfiammatori/antireumatici o altre sostanze allergeniche (vedere paragrafo 4.3). È necessario un attento monitoraggio medico anche nei pazienti con allergie pre-esistenti (ad es. allergie cutanee come prurito, orticaria), asma, febbre da fieno, rigonfiamento della mucosa nasale (polipi nasali) o malattia respiratoria cronica.

Pazienti con storia di ulcera gastrointestinale e/o emorragie gastrointestinali devono evitare l’uso di acido acetilsalicilico (che può causare irritazione e sanguinamento della mucosa gastrica).

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Si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica (poiché l’acido acetilsalicilico viene metabolizzato principalmente per via epatica, vedere paragrafo 5.2).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale o con circolazione cardiovascolare compromessa (ad es. malattia vascolare renale, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia, interventi chirurgici maggiori, sepsi o eventi emorragici maggiori), l’acido acetilsalicilico può ulteriormente incrementare il rischio di compromissione renale o di insufficienza renale acuta.

La somministrazione concomitante di questo principio attivo con agenti uricosurici come benzbromarone, probenecid, sulfinpirazone non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

ASA deve essere usato con cautela in caso di sanguinamento mestruale molto abbondante.

È preferibile sospendere l’uso di ASA prima di un intervento chirurgico (inclusa un’estrazione dentaria) a causa del rischio di un prolungato tempo di sanguinamento o di un aggravamento del sanguinamento. Il periodo di sospensione del trattamento deve essere determinato caso per caso, ma abitualmente è di una settimana.

Esiste una possibile correlazione tra ASA e la sindrome di Reye quando somministrato ai bambini. La sindrome di Reye è una malattia molto rara che colpisce il cervello e il fegato e può essere fatale. Per questo motivo, LUGAREXIA non deve essere somministrato a bambini o adolescenti con malattia febbrile tranne quando specificamente prescritto da un medico e solo se altre misure risultano inefficaci (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con grave deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l’acido acetilsalicilico può indurre emolisi o anemia emolitica. I fattori che possono aumentare il rischio di emolisi comprendono dosaggio elevato, febbre o infezioni acute.

L’alcol può aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali quando assunto con ASA. I pazienti devono essere avvisati del rischio di lesioni gastrointestinali e sanguinamento quando prendono rosuvastatina e acido acetilsalicilico con alcol, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o elevata.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni correlate a rosuvastatina

Effetto della co-somministrazione di altri medicinali sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto: rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore per la captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5-Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1).

Rosuvastatina è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio,

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in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata con un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell’AUC e della C^max di rosuvastatina allo steady-state. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5-Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C^max e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando vengono somministrati da soli.

Ezetimibe: l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha provocato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Tuttavia, un’interazione farmacodinamica tra LUGAREXIA ed ezetimibe, in termini di effetti indesiderati, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax di rosuvastatina del 30%. Tale interazione sembra essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo mostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor: Ticagrelor può causare insufficienza renale o può influenzare l’escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. In alcuni casi, la co-somministrazione di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato una diminuzione della funzionalità renale, un aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. La funzionalità renale e il controllo della CPK sono raccomandati durante l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina.

Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se l’aumento atteso all'esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Se si osserva che il medicinale causa un aumento < 2 volte della AUC della rosuvastatina, la dose iniziale non deve essere ridotta ma occorre prestare attenzione nel caso in cui si aumenti la dose di rosuvastatina al di sopra di 20 mg.

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Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati

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Effetti di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali

Antagonisti della vitamina K: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori dell’INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha causato un aumento della AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS, e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.

Acido Fusidico: non sono stati condotti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica e statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che hanno assunto questa combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere

sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Interazioni correlate ad acido acetilsalicilico

L’uso dei vari inibitori dell’aggregazione piastrinica, quali ad es. ASA, FANS, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban ed eptifibatide aumenta il rischio di sanguinamento, così come il loro uso combinato con eparina e i suoi derivati (irudina, fondaparinux), anticoagulanti orali e trombolitici. I parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere regolarmente monitorati nei pazienti che stanno per ricevere la terapia trombolitica.

Combinazioni controindicate

Metotrexato (usato a dosi ≥ 15 mg/settimana): l’associazione di metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato causata da ASA. Pertanto, l’uso concomitante di metotrexato con LUGAREXIA è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Associazioni non raccomandate

Agenti uricosurici (benzbromarone, probenecid e sulfinpirazone): effetto ridotto dell’escrezione dell’acido urico per competizione dell’eliminazione renale tubulare dell’acido urico. Pertanto, l’uso concomitante di LUGAREXIA con agenti uricosurici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Acido valproico: aumentato rischio di eventi avversi a causa dello spiazzamento dei salicilati dal loro legame con le proteine plasmatiche.

Inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina (SSRI): aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale a causa di effetti sinergici.

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Digossina: aumento delle concentrazioni plasmatiche.

Antidiabetici: aumentato rischio di un effetto ipoglicemico.

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Diuretici: comportano un rischio di insufficienza renale acuta a causa di una ridotta filtrazione glomerulare dovuta ad una diminuita sintesi delle prostaglandine. Si raccomanda di monitorare la corretta idratazione e funzionalità renale del paziente all’inizio del trattamento. La diminuzione dell’effetto può essere causata dagli antagonisti dell’aldosterone (spironolattone e potassio canrenoato) o dai diuretici dell’ansa (ad es. furosemide).

Glucocorticosteroidi sistemici: la somministrazione concomitante di steroidi (eccetto idrocortisone usato come terapia sostitutiva nel morbo di Addison) aumenta il rischio di eventi avversi gastrointestinali.

Metotrexato usato a dosi minori di 15 mg/settimana: l’associazione di metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della diminuzione della clearance renale del metotrexato causata dall’ASA. Devono essere eseguiti controlli settimanali dell’emocromo durante le prime settimane di trattamento e un monitoraggio più attento in presenza di compromissione renale anche lieve, così come negli anziani.

Metamizolo: il metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica se assunto contemporaneamente. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono aspirina a basse dosi per la cardioprotezione.

Eparina usata a dosi terapeutiche o nei pazienti anziani: quando ASA è co-somministrata con eparina ad un dosaggio terapeutico o in pazienti anziani, esiste un aumentato rischio di sanguinamento. In caso di somministrazione concomitante di entrambi i medicinali, deve essere effettuato un attento monitoraggio di INR, aPTT e/o del tempo di sanguinamento.

Associazioni da prendere in considerazione

Altri anticoagulanti (derivati cumarinici, eparina a dosaggi preventivi)

Altri antiaggreganti piastrinici e altri trombolitici: aumentato rischio di sanguinamento

FANS: aumentato rischio di sanguinamento e di danno alla mucosa gastrointestinale e incremento del prolungamento del tempo di sanguinamento

Antiacidi: possono aumentare l’eliminazione renale di ASA mediante alcalinizzazione delle urine

Alcol: peggioramento del danno alla mucosa gastrointestinale e aumentato prolungamento del tempo di sanguinamento.

Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene possa inibire l’effetto di una bassa dose di acido acetilsalicilico sull’aggregazione delle piastrine quando somministrato assieme all’acido salicilico. Tuttavia le limitazioni di questi dati e l’incertezza relativa all’estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica, implica che non si possano trarre delle conclusioni definitive per un uso regolare dell’ibuprofene. Nessun effetto clinicamente rilevante è considerato probabile per l’uso occasionale dell’ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).

LUGAREXIA è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza

Rosuvastatina

Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza.

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Gli studi sugli animali hanno fornito una limitata evidenza di tossicità riproduttiva dovuta alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.3).

Se una paziente in terapia con LUGAREXIA risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Acido acetilsalicilico

La sicurezza di acido acetilsalicilico durante la gravidanza non è stata stabilita. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o lo sviluppo embriofetale.

I dati da studi epidemiologici suggeriscono che vi è un rischio aumentato di aborto spontaneo e malformazioni

cardiache e gastroschisi, a seguito dell’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza.

Precedenti esperienze sull’uso di ASA in donne in gravidanza a dosi giornaliere da 50 a 150 mg durante il secondo e terzo trimestre non mostrano evidenza di tocolisi, aumentata tendenza al sanguinamento o a prematura chiusura del dotto arterioso.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi elevate di acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

L’allattamento al seno è controindicato durante la somministrazione di LUGAREXIA.

Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non sono disponibili dati sull’escrezione del medicinale nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Piccole quantità di acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti passano nel latte materno.

LUGAREXIA altera in modo trascurabile o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina possa avere effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari occorre tenere in considerazione che durante il trattamento si possono verificare capogiri.

L’acido acetilsalicilico non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC).

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella delle reazioni avverse

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¹La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina.

Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti, talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg.

Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

È stata osservata ematuria in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi > 20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xLSN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:

• disfunzioni sessuali;

• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è

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importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

Rosuvastatina

Ad oggi c’è un’esperienza limitata con il sovradosaggio di rosuvastatina e non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere accuratamente monitorati. È improbabile che l’emodialisi possa essere di beneficio.

Acido acetilsalicilico

È improbabile che si verifichi sovradosaggio a causa del basso contenuto di ASA in LUGAREXIA.

Tuttavia, si può manifestare intossicazione (sovradosaggio accidentale) nei bambini o sovradosaggio terapeutico negli anziani, con i seguenti sintomi. In caso di intossicazione lieve: capogiri, cefalea, tinnito, confusione e disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore gastrico); in caso di intossicazione acuta si verifica una grave alterazione dell’equilibrio acido-base. L’iperventilazione iniziale provoca alcalosi respiratoria. Successivamente si verifica acidosi respiratoria come risultato di un effetto soppressivo sul sistema respiratorio. A causa della presenza di salicilati insorge anche acidosi metabolica. Considerato che nei bambini, infanti e neonati l’intossicazione viene riscontrata in una fase tardiva, generalmente questi soggetti hanno già raggiunto lo stadio di acidosi.

I seguenti sintomi possono inoltre insorgere: ipertermia e sudorazione, che conduce a disidratazione, agitazione, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso può provocare coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio. La dose letale di ASA è 25-30 grammi. Una concentrazione plasmatica di salicilati oltre 300 mg/l (1,67 mmol/l) suggerisce un’intossicazione.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento con LUGAREXIA deve essere interrotto e deve essere instaurata una terapia sintomatica e di supporto.

Se è stata ingerita una dose tossica, è necessario il ricovero ospedaliero. Nei casi di lieve intossicazione si può tentare di indurre il vomito e in caso di fallimento, è indicata la lavanda gastrica.

Vengono quindi somministrati carbone attivo (assorbente) e solfato di sodio (lassativo).

Il valore di pH delle urine deve essere basico, per aumentare il grado di ionizzazione dell’acido salicilico e, di conseguenza, ridurre il riassorbimento tubulare. È indicata l’alcalinizzazione delle urine (250 mmol NaHCO3 per 3 ore) mentre si monitora il pH. È fortemente raccomandato il controllo dei parametri ematochimici (valore di pH, PCO², bicarbonato, potassio), della funzionalità epatica e dei livelli di CK.

In caso di intossicazione grave il trattamento preferibile è l’emodialisi.