ASADROX 5MG/100MG CAPSULE RIGIDE

ASADROX è indicato per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari, come terapia di sostituzione nei pazienti adulti adeguatamente controllati con i componenti somministrati in concomitanza a dosi terapeutiche equivalenti.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di ASADROX è una capsula al giorno.

La combinazione fissa della dose non è adatta per la terapia iniziale.

Prima di passare a ASADROX, i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti allo stesso tempo. La dose di ASADROX deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del cambio.

Se è richiesta una modifica della posologia per uno qualsiasi dei principi attivi della combinazione fissa per una qualsiasi ragione (ad es. nuova diagnosi di malattia correlata, cambiamento della condizione del paziente o dovuta all'interazione tra farmaci), è necessario tornare ad utilizzare nuovamente i singoli componenti per determinare la posologia.

Pazienti anziani

Non sono richiesti adattamenti posologici.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose dei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. L’uso di ASADROX in pazienti con compromissione renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

L’uso di ASADROX in pazienti con compromissione epatica grave è controindicato a tutte le dosi

In soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. ASADROX è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Differenze etniche

Un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 5.2).

Polimorfismi genetici

I genotipi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA hanno dimostrato di essere associati a un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Per i pazienti di cui è noto il genotipo c.521CC o c.421AA, si raccomanda la metà della dose normalmente raccomandata e una dose massima una volta al giorno di 20 mg di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Dosaggio in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia

La rosuvastatina deve essere assunta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è aumentato quando rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina, ticagrelor e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In

situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere valutati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).

Dosi più elevate di acido acetilsalicilico diminuiscono gli effetti benefici della rosuvastatina, pertanto l’assunzione di dosi addizionali di acido acetilsalicilico deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di rosuvastatina/acido acetilsalicilico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Rosuvastatina/acido acetilsalicilico non è raccomandata per l’uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Le capsule di ASADROX possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata e devono essere assunte con il cibo. Le capsule devono essere inghiottite con abbondante liquido e non devono essere masticate.

Relativamente al componente rosuvastatina:

• Malattia epatica in fase attiva inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (LSN).

• Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

• Miopatia.

• In pazienti in trattamento concomitante con una combinazione di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5).

• Trattamenti contemporanei con ciclosporina.

• Gravidanza e allattamento, donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive.

• Ipersensibilità alla rosuvastatina.

  Relativamente al componente acido acetilsalicilico:

• Ipersensibilità all’acido acetilsalicilico. Ipersensibilità agli antinfiammatori non steroidei (FANS); pazienti con asma, rinite e polipi nasali; pazienti con pre-esistente mastocitosi, nei quali l’uso di acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni da ipersensibilità (incluso shock circolatorio con vampate, ipotensione, tachicardia e vomito).

• Ulcera peptica e/o emorragia gastrica/intestinale ricorrente attiva o pregressa, o altri tipi di emorragia quali emorragie cerebrovascolari.

• Diatesi emorragica, disturbi della coagulazione come emofilia e trombocitopenia.

• Grave compromissione epatica o renale.

• Grave insufficienza cardiaca non compensata.

• Metotrexato usato a dosi superiori a 15 mg/settimana (vedere paragrafo 4.5).

• Dosi di acido acetilsalicilico superiori a 100 mg al giorno nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

  Relativamente a ASADROX:

• Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

  ASADROX contiene soia. I pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono assumere questo medicinale.

Rosuvastatina

Effetti renali

In pazienti trattati con dosi più alte di rosuvastatina, in particolare 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test, che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). La frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione.

Dosaggio della creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xLSN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xLSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ASADROX, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi a causa della componente rosuvastatina.

Tali fattori includono:

• Compromissione renale

• Ipotiroidismo

• Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

• Storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati

• Abuso di alcol

• Età >70 anni

• Casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2)

• Uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xLSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di marcato aumento dei livelli di CK (> 5xLSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono < 5xLSN). La ripresa della terapia con rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi può essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune- Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un ridotto numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di ASADROX e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di ASADROX con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

ASADROX non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso si verifichi qualsiasi sintomo come debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’assunzione

dell’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è richiesto l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrare ASADROX e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

ASADROX non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad es. sepsi, ipotensione, intervento chirurgico maggiore, trauma, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici, o convulsioni non controllate).

Daptomicina

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi somministrati in concomitanza con la daptomicina. Deve essere usata cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, in quanto entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati da soli. Si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione temporanea di ASADROX nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CPK devono essere misurati più spesso di una volta alla settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero essere suggestivi di miopatia.

Reazioni avverse cutanee gravi

Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, ASADROX deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di ASADROX, il trattamento con ASADROX non dovrà mai più essere riavviato in questo paziente.

Effetti a carico del fegato

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ASADROX deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con ASADROX deve essere interrotto o la dose di rosuvastatina deve essere ridotta.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la terapia con ASADROX deve essere iniziata solo dopo il trattamento di queste patologie.

Differenze etniche

Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione a rosuvastatina nei soggetti asiatici rispetto ai soggetti caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori delle proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir.

Occorre prendere in considerazione sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, che la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia il trattamento con rosuvastatina e se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che non si adegui la dose di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato la malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva segnalata di diabete mellito è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l.

Popolazione pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), peso, BMI (indice di massa corporea), e delle caratteristiche secondarie di maturazione sessuale secondo stadio di Tanner nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni che prendevano rosuvastatina è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento in studio, non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita, peso, BMI o maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico di bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, aumenti di CK

> 10xLSN e sintomi muscolari dopo un esercizio fisico o una maggiore attività fisica sono stati osservati più frequentemente rispetto alle osservazioni in studi clinici negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Miastenia gravis o miastenia oculare

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi ASADROX deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Acido acetilsalicilico (ASA)

Il trattamento concomitante con anticoagulanti (derivati cumarinici, eparina) non è raccomandato e deve essere generalmente evitato. Se l’uso concomitante non può essere evitato, è indicato un frequente monitoraggio del International Normalization Ratio (INR) e i pazienti devono essere invitati a controllare i segni di sanguinamento, specialmente del tratto gastrointestinale.

Si deve avere cautela in pazienti con ipersensibilità ad altri analgesici / antinfiammatori / antireumatici o altre sostanze allergeniche (vedere paragrafo 4.3). Un attento monitoraggio medico è inoltre necessario nei pazienti con allergie preesistenti (ad es. allergie cutanee come prurito, orticaria), asma, febbre da fieno, rigonfiamento della mucosa nasale (polipi nasali) o malattia respiratoria cronica.

È necessario un attento controllo medico quando si assumono contemporaneamente alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come ibuprofene e naprossene. Questi possono indebolire l'effetto antipiastrinico dell'acido acetilsalicilico. Si deve consigliare ai pazienti di consultare il proprio medico se stanno assumendo acido acetilsalicilico e intendono assumere FANS (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con storia di ulcera gastrointestinale e/o emorragie gastrointestinali devono evitare di usare ASA (che può causare irritazione della mucosa gastrica e sanguinamento).

Si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica (poiché ASA viene metabolizzato principalmente per via epatica, vedere paragrafo 5.2).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale o con circolazione cardiovascolare compromessa (ad es. malattia vascolare renale, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia, chirurgia maggiore, sepsi o eventi emorragici maggiori): l’acido acetilsalicilico può ulteriormente incrementare il rischio di compromissione renale o di insufficienza renale acuta.

A basse dosi, l'acido acetilsalicilico riduce l'escrezione di acido urico. Questo può innescare attacchi di gotta in pazienti predisposti.

La somministrazione concomitante di questa sostanza attiva con agenti uricosurici come benzobromarone, probenecid, sulfinpirazone non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

ASA deve essere usato con cautela in casi di sanguinamento mestruale molto forte.

È preferibile sospendere l’uso di ASA prima di un intervento chirurgico (inclusa un’estrazione dentaria) a causa del rischio di un prolungato tempo di sanguinamento o di un aggravamento del sanguinamento. La durata dell’interruzione del trattamento deve essere determinata caso per caso, ma di solito sarà di una settimana.

Vi è una possibile associazione tra ASA e la sindrome di Reye quando somministrato ai bambini. La sindrome di Reye è una malattia molto rara che colpisce il cervello e il fegato e può essere fatale.

ASADROX non deve essere somministrato a bambini o adolescenti con malattia febbrile tranne quando specificamente prescritto da un medico e solo se altre misure risultano inefficaci (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con grave deficienza del glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, acido salicilico può indurre emolisi o anemia emolitica. I fattori che possono aumentare il rischio di emolisi comprendono dosaggio elevato, febbre o infezioni acute.

L’alcol può aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali quando assunto con ASA. I pazienti devono essere avvisati del rischio di lesioni gastrointestinali e sanguinamento quando prendono rosuvastatina e acido acetilsalicilico con alcol, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o elevata.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Relativamente al componente rosuvastatina

Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto: rosuvastatina è un substrato per determinate proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica

di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata con un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina allo stato stazionario. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli adeguamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ticagrelor: Ticagrelor inibisce il trasportatore BCRP, causando un aumento di 2,6 volte dell’AUC della rosuvastatina, che può comportare un aumento del rischio di miopatia. È necessario prendere in considerazione i benefici della prevenzione di eventi cardiovascolari avversi maggiori mediante l’uso di rosuvastatina e i rischi derivanti dall’aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina.

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente poiché possono originare miopatia anche quando somministrati da soli.

Ezetimibe: l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Tuttavia, un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra ASADROX ed ezetimibe non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Daptomicina: il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare a seguito dalla somministrazione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e della daptomicina. Si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione temporanea di ASADROX nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CPK devono essere misurati più spesso di una volta alla settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero essere suggestivi di miopatia. (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati 2 ore dopo ASADROX. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Questa interazione sembra essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo mostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono adeguamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose

giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se l’aumento atteso all'esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Se si osserva che il medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina meno di due volte, la dose iniziale non deve essere diminuita, ma occorre prestare attenzione se si aumenta la dose di rosuvastatina sopra i 20 mg.

I seguenti prodotti medicinali/associazioni non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull‘AUC ratio di rosuvastatina durante la co-somministrazione:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni di somministrazione; Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni di somministrazione; Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni di somministrazione;

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni di somministrazione; Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni di somministrazione;

Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni di somministrazione; Silimarina 140 mg TID, 5 giorni di somministrazione.

Effetto di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali

Antagonisti della vitamina K: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) possono provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha causato un aumento della AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.

Acido fusidico: non sono stati condotti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Ci sono state segnalazioni di casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che hanno assunto questa combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Relativamente al componente acido acetilsalicilico

L’uso di diversi inibitori dell’aggregazione piastrinica, ad es. ASA, FANS, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, aumenta il rischio di sanguinamento o potrebbe essere prolungato il tempo di sanguinamento, così come la loro combinazione con eparina e i suoi derivati (iruduna, fondaparinux),

anticoagulanti orali e trombolitici. I parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere monitorati regolarmente nei pazienti che stanno per ricevere la terapia trombolitica.

Combinazioni controindicate

Metotrexato (usato a dosi > 15 mg/settimana): la combinazione dei farmaci metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della clearance renale del metotrexato diminuita dall’ASA. Pertanto, l’uso concomitante di metotrexato con ASADROX è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Associazioni non raccomandate

• Agenti uricosurici (benzbromarone, probenecid e sulfinpirazone): ridotto effetto dell’escrezione dell’acido urico per competizione dell’eliminazione renale tubulare dell’acido urico. Pertanto, l’associazione di ASADROX ed agenti uricosurici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

• Acido valproico: aumentato rischio di eventi avversi a causa dello spiazzamento dei salicilati dal loro legame con le proteine plasmatiche.

• Inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina (SSRI): aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale a causa di effetti sinergici.

• Digossina: aumento delle concentrazioni plasmatiche.

• Antidiabetici come insulina, sulfoniluree in combinazione con l'acido acetilsalicilico in dosi più elevate: aumento del rischio di effetto ipoglicemico.

  Combinazioni che richiedono precauzione per l’uso

• Diuretici: rischio di insufficienza renale acuta a causa della diminuita filtrazione glomerulare, dovuta alla diminuita sintesi renale delle prostaglandine. Idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento. La diminuzione dell’effetto può essere causata dagli antagonisti dell’aldosterone (spironolattone e potassio canreonato) o dai diuretici dell’ansa (ad es. furosemide).

• Glucocorticosteroidi sistemici: la somministrazione concomitante di steroidi (eccetto idrocortisone usato come terapia sostitutiva nel morbo di Addison) aumenta il rischio di eventi avversi gastrointestinali.

• Metotrexato usato a dosi minori di 15 mg/settimana: la combinazione dei farmaci metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della diminuzione della clearance renale del metotrexato causata dall’ASA. Devono essere eseguiti controlli settimanali della conta ematica durante le prime settimane dell’associazione. Aumentare il monitoraggio in presenza di compromissione renale anche lieve e così pure negli anziani.

• Metamizolopuò ridurre l'effetto dell'acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica, se assunto contemporaneamente. Pertanto, questa combinazione deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono acido acetilsalicilico a basse dosi per la cardioprotezione.

• Eparina usata a dosaggi terapeutici o in pazienti anziani: quando ASA è co-somministrato con eparina ad un dosaggio terapeutico o in pazienti anziani, vi è un aumentato rischio di sanguinamento. Si deve effettuare un attento monitoraggio di INR, aPTT e/o tempo di sanguinamento in caso di somministrazione concomitante di entrambi i farmaci.

• FANS: aumentato rischio di sanguinamento e di danno alla mucosa gastrointestinale e incremento del prolungamento del tempo di sanguinamento

  Combinazioni da tenere in considerazione

• Altri anticoagulanti: (derivati cumarinici, eparina a dosi preventive), l'acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di sanguinamento se somministrato prima della terapia trombolitica. I pazienti in procinto di ricevere la terapia trombolitica devono quindi essere attentamente

  monitorati per rilevare segni di emorragia esterna o interna (ad es. lividi).

• Altri antiaggreganti piastrinici e altri trombolitici (ad es. Ticlopidina, clopidogrel):

  aumentato rischio di sanguinamento a causa del prolungamento del tempo di coagulazione.

• FANS: la co-somministrazione (stesso giorno) di alcuni FANS (escluso l'acido acetilsalicilico), come l'ibuprofene e il naprossene, può attenuare l'effetto anti-piastrinico irreversibile dell'acido acetilsalicilico. La rilevanza clinica di questa interazione è sconosciuta. Il trattamento di pazienti con un aumentato rischio cardiovascolare con alcuni FANS, come l'ibuprofene o il naprossene, può limitare l'effetto cardioprotettivo dell'acido acetilsalicilico.

• Antipertensivi (in particolare ACE inibitori).

• Antiacidi: gli antiacidi possono aumentare l’escrezione renale di ASA alcalinizzando le urine.

• Alcol: Peggioramento del danno alla mucosa gastrointestinale ed aumentato prolungamento del tempo di sanguinamento.

Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene possa inibire l’effetto di una bassa dose di acido acetilsalicilico sull’aggregazione delle piastrine quando somministrato assieme all’acido salicilico. Tuttavia, le limitazioni di questi dati e l’incertezza relativa all’estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica, implica che non si possano trarre delle conclusioni definitive per un uso regolare dell’ibuprofene. Nessun effetto clinicamente rilevante è considerato probabile per l’uso occasionale dell’ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive idonee durante il trattamento con ASADROX (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

ASADROX è controindicato durante la gravidanza.

Se una paziente inizia una gravidanza durante l'uso di questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Rosuvastatina

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sugli animali forniscono una limitata evidenza di tossicità riproduttiva della rosuvastatina (veder paragrafo 5.3).

Acido acetilsalicilico

La sicurezza dell’acido acetilsalicilico nella gravidanza umana non è stata stabilita. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio-fetale.

I dati da studi epidemiologici suggeriscono che vi è un rischio aumentato di aborto spontaneo e malformazioni cardiache e gastroschisi a seguito dell’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza.

Dosi basse (fino a 100 mg/giorno):

Studi clinici indicano che dosi fino a 100 mg/giorno possono essere considerate sicure per uso ostetrico limitato, che richiede un monitoraggio specialistico.

Dosi superiori a 100 mg/giorno e fino a 500 mg/giorno:

L’esperienza clinica sull’uso di dosi superiori a 100 mg/giorno e fino a 500 mg/giorno è insufficiente. Pertanto, anche a questo intervallo di dosi si applicano le raccomandazioni riportate sotto, per dosi di 500 mg/giorno e superiori.

Dosi di 500 mg/giorno e superiori:

Dalla ventesima settimana di gravidanza in poi, l’acido acetilsalicilico può causare oligoidramnios a seguito di insufficienza renale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento e di solito è reversibile al momento dell'interruzione. Inoltre, ci sono stati casi di costrizione del dotto arterioso dopo il trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo l’interruzione del trattamento.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a:

• tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso ed ipertensione polmonare);

• disfunzione renale (vedere sopra);

  la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può manifestarsi anche a dosi molto basse;

• inibizione delle contrazioni uterine, risultante nel ritardo o nel prolungamento del travaglio. Fertilità

Rosuvastatina

Non ci sono effetti noti sulla fertilità dopo l’uso di rosuvastatina.

Acido acetilsalicilico

In studi nell’animale è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate di acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

ASADROX è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

Rosuvastatina

Dati limitati provenienti da report pubblicati indicano che la rosuvastatina è presente nel latte umano. La rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. A causa del meccanismo d’azione della rosuvastatina, esiste un rischio potenziale di reazioni avverse nel neonato.

Acido acetilsalicilico

Piccole quantità di acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti passano nel latte materno.

ASADROX può avere un’influenza minore o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è comunque improbabile che rosuvastatina abbia effetti su tale capacità. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari occorre tenere in considerazione che si può verificare capogiro durante il trattamento.

L’acido acetilsalicilico non ha influenza sulla capacità di guidare o usare macchinari.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla classificazione per sistemi ed organi (SOC). Entro ogni classe le frequenze sono definite come:

• Molto comune (≥ 1/10)

  - Comune (≥ 1/100, < 1/10)

  - Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

  - Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

  - Molto rara (< 1/10.000)

• Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

  Tabella delle reazioni avverse

  Classificazione MEDRA per sistemi e organi	Effetti indesiderati	Frequenza
  		Rosuvastatina	Acido acetilsalicilico
  Patologie del sistema emolinfopoietico	Sanguinamento come sangue dal naso, sanguinamento gengivale, ecchimosi o sanguinamento del tratto urogenitale con possibile prolungamento del tempodi coagulazione (vedere paragrafo 4.4)		Comune
  	Sanguinamento intracranico, sangue nelle urine. Anemia da carenza di ferro a causa di perdite di sangue occulto dal tratto gastrointestinale può verificarsi dopo l'uso a lungo termine di acidoacetilsalicilico 100 mg		Non comune
  	Grave sanguinamento come emorragia cerebrale, particolarmente in pazienti con ipertensione non compensata e/o trattamento concomitante con anticoagulanti, che in casi singoli puòmettere a rischio la vita		Rara
  	Trombocitopenia	Rara
  	Emolisi ed anemia emolitica in pazienti con grave deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi		Non nota
  Disturbi del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità della cute, tratto respiratorio, tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare, specialmente in pazienti con asma. I possibili sintomi sono: ipotensione, attacchi di respirocorto, rinite, congestione nasale, shock anafilattico o edema di Quincke	-	Rara
  	Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema	Rara	-
  Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia	-	Molto rara
  	Ridotta escrezione di acido urico cheporta ad attacchi di gotta in pazienti suscettibili		Molto rara
  Patologie endocrine	Diabete mellito1	Comune	-
  Disturbi psichiatrici	Depressione	Non nota	-
  	Confusione mentale	-	Rara
  Patologie del sistema nervoso	Capogiro, cefalea	Comune	Rara
  	Polineuropatia, perdita della memoria	Molto rara	-
  	Neuropatia perifericaDisordini del sonno (insonnia, incubi)	Non nota
  	Miastenia gravis	Non nota	-
  Patologie dell’occhio	Miastenia oculare	Non nota	-
  Patologie dell’orecchio e del labirinto	Alterazione dell’udito o Tinnito	-	Rara

  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse, dispnea	Non nota	-
  Patologie gastrointestinali	Bruciore di stomaco	-	Comune
  	Vomito		Comune
  	Dolore addominale	Comune	Comune
  	Nausea	Comune	Comune
  	Perdita di sangue minore dal tratto gastrointestinale (micro-sanguinamento)		Comune
  	Stipsi	Comune	-
  	Pancreatite	Rara	-
  	Diarrea	Non nota	Comune
  	Ulcera gastrointestinale, che in casi molto rari può portare a perforazione		Non comune
  	Sanguinamento gastrointestinale.		Non comune
  	Infiammazione gastrointestinale		Non comune
  	Nel caso di precedenti danni alla mucosa intestinale, più membrane possono formarsi nel lume intestinale con potenziale stenosi successiva		Non nota
  Patologie epatobiliari	Epatite	Molto rara	-
  	Ittero	Molto rara	-
  	Aumento delle transaminasi epatiche	Rara	-
  	Elevati valori di funzionalità epatica		Molto rara
  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee		Non comune
  	Eruzione	Non comune	-
  	Prurito	Non comune	-
  	Orticaria	Non comune	-
  	Sindrome di Stevens-Johnson	Non nota	-
  	Eritema multiforme		Molto rara
  	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	Non nota	-
  Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Comune	-
  	Miopatia (inclusa miosite), Rabdomiolisi, sindrome tipo lupus,rottura dei muscoli	Rara	-
  	Artralgia	Molto rara	-
  	Miopatia necrotizzante immuno-mediata	Non nota	-
  	Patologie dei tendini, a volte complicate da rottura	Non nota	-
  Patologie renali e urinarie	Funzionalità renale compromessa e insufficienza renale acuta	-	Molto rara
  	Ematuria	Molto rara	-
  Patologie dell’apparato riproduttivo e dellamammella	Ginecomastia	Molto rara	-
  Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Comune	-
  	Edema	Non nota	-

  1 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 2: 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, trigliceridi aumentati, storia di ipertensione).

  Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

  Descrizione di reazioni avverse selezionate associate a rosuvastatina

  Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing non è stato identificato ad oggi alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

  È stata osservata ematuria in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

  Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

  Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di elevati livelli di CK (> 5xLSN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

  Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

  Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

  • disfunzione sessuale

  • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

  La frequenza di segnalazione di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.

  Popolazione pediatrica: Incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad attività fisica o aumento dell'attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto in bambini ed adolescenti rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti.

  Segnalazione delle reazioni avverse sospette

  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

Rosuvastatina

Ad oggi c’è un’esperienza limitata relativa al sovradosaggio di rosuvastatina e non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere accuratamente monitorati. È improbabile che l’emodialisi possa essere di beneficio.

Acido acetilsalicilico

Il sovradosaggio è improbabile a causa del basso dosaggio di ASA in ASADROX. Tuttavia l’intossicazione (sovradosaggio accidentale) in bambini molto piccoli o il sovradosaggio terapeutico negli anziani può presentarsi come segue:

• con un’intossicazione moderata: capogiro, cefalea, tinnito, confusione, ipoglicemia, eruzioni cutanee, iperventilazione, problemi alla vista e all'udito e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, dolore gastrico e sanguinamento gatrointestinale);

• con un’intossicazione grave compaiono gravi disturbi dell’equilibrio acido-base.

L’iperventilazione iniziale porta ad alcalosi respiratoria. Successivamente subentra un’acidosi respiratoria dovuta alla soppressione del centro respiratorio. In aggiunta, si verifica un’acidosi metabolica come risultato della presenza di salicilati. Dato che bambini, infanti e neonati spesso sono visitati solo in una fase avanzata di intossicazione, solitamente hanno già raggiunto la fase acidosica.

Si possono inoltre manifestare i seguenti sintomi in caso di grave avvelenamento: ipertermia e sudorazione, che portano disidratazione, irrequietezza, delirio, convulsioni, respirazione superficiale e allucinazioni. La depressione del sistema nervoso può portare a coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio. La dose letale di ASA è 25-30 grammi. Una concentrazione plasmatica di salicilati oltre 300 mg/l (1,67 mmol/l) suggerisce un’intossicazione.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento con ASADROX deve essere interrotto e si deve instaurare un trattamento sintomatico e di supporto.

Se è stata ingerita una dose tossica allora è necessario il ricovero in ospedale. Con intossicazione moderata può essere fatto un tentativo di indurre vomito; se questo fallisce è indicato il lavaggio gastrico. Vanno quindi somministrati carbone attivo (assorbente) e sodio solfato (lassativo). Durante il monitoraggio del pH delle urine è indicata l’alcalinizzazione delle urine (250 mmol di NaHCO3 per 3 ore). L’emodialisi è il trattamento preferito per l’intossicazione grave.

La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati.