RECARBRIO 500 MG / 500 MG / 250 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemi, codice ATC: J01DH56 Meccanismo d’azione

L’attività battericida di imipenem risulta dall’inibizione delle proteine leganti la penicillina (PBP) che determina l’inibizione della sintesi della parete cellulare del peptidoglicano.

La cilastatina limita il metabolismo renale di imipenem e non ha attività antibatterica.

Relebactam è un inibitore non beta lattamico di Ambler di classe A e delle beta-lattamasi di classe C, comprese le carbapenemasi Klebsiella pneumoniae (KPC) di classe A, le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) e le beta-lattamasi di classe C (tipo AmpC) compresa la cefalosporinasi derivata da Pseudomonas (PDC). Relebactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-beta-lattamasi) o le carbapenemasi di classe D. Relebactam non svolge attività antibatterica.

Resistenza

I meccanismi di resistenza nei batteri Gram-negativi che sono noti per influenzare imipenem/relebactam includono la produzione di metallo-beta-lattamasi o oxacillinasi con attività delle carbapenemasi.

L’espressione di alcuni alleli della beta-lattamasi di classe A Guiana Extended-Spectrum beta-lactamase (GES) e la sovraespressione di PDC insieme alla perdita della porina OprD di ingresso di imipenem possono conferire resistenza nei confronti di imipenem/relebactam in P. aeruginosa.

L’espressione delle pompe di efflusso in P. aeruginosa non influisce sull’attività di imipenem o

relebactam. I meccanismi di resistenza batterica che possono ridurre l’attività antibatterica di imipenem/relebactam nell’Enterobacterales comprendono mutazioni di porine che influenzano la permeabilità della membrana esterna.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici

Negli studi in-vitro non è stato dimostrato alcun antagonismo tra imipenem/relebactam e amikacina, azitromicina, aztreonam, colistina, gentamicina, levofloxacina, linezolid, tigeciclina, tobramicina o vancomicina.

Valori soglia dei test di suscettibilità

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per

imipenem-relebactam e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

È stato dimostrato che il tempo in cui le concentrazioni plasmatiche di imipenem libero superano la

concentrazione minima inibitoria di imipenem/relebactam (% fT > MIC) presenta la migliore correlazione con l’efficacia. È stato stabilito che il rapporto tra l’AUC plasmatica di relebactam libero nelle 24 ore e la MIC di imipenem/relebactam (fAUC / MIC) rappresenta l’indice che prevede meglio l’attività di relebactam.

Efficacia clinica contro patogeni specifici

L’efficacia è stata dimostrata in studi clinici nei confronti dei patogeni elencati sotto ogni indicazione

risultati sensibili a imipenem e relebactam in vitro:

Microrganismi Gram-negativi

• Escherichia coli

• Haemophilus influenzae

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

  Studi in vitro suggeriscono che i seguenti patogeni potrebbero essere sensibili a imipenem e relebactam in assenza di meccanismi acquisti di resistenza:

  Microrganismi aerobi Gram-negativi

• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex

• Citrobacter spp. (compresi C. freundii e C. koseri)

• Enterobacter spp. (compresi E. asburiae e E. cloacae)

• Escherichia coli

• Klebsiella spp. (comprese K. aerogenes, K. oxytoca e K. pneumoniae)

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

  Microrganismi anaerobi Gram-negativi

• Bacteroides spp. (compreso B. fragilis)

• Fusobacterium spp. (compresi F. nucleatum e F. necrophorum)

• Prevotella spp. (comprese P. melaninogenica, P. bivia e P. buccae)

  Microrganismi aerobi Gram-positivi

• Enterococcus faecalis

• Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina)

• Streptococchi del gruppo viridans (compresi S. anginosus e S. constellatus)

  Gli studi in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili a imipenem e relebactam: Microrganismo aerobi Gram-negativi

• Legionella spp.

• Stenotrophomonas maltophilia

Popolazione pediatrica

Recarbrio è stato valutato in uno studio clinico di Fase 2/3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, su 115 partecipanti pediatrici dalla nascita (a termine) fino a meno di 18 anni di età con HAP/VAP (n=6), cUTI (n=55) o cIAI (n=54), che includeva un totale di 85 pazienti trattati con imipenem/cilastatina/relebactam e 28 pazienti trattati con controllo attivo. La durata minima del trattamento antibiotico è stata di 5 giorni per cIAI e cUTI o 7 giorni per HAP/VAP, fino a un massimo di 14 giorni. Per i partecipanti con cUTI o cIAI nel braccio imipenem/cilastatina/relebactam, era

consentito un passaggio ad una terapia orale facoltativa di riduzione della dose dopo aver ricevuto almeno 3 giorni di trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam per via endovenosa. L’obiettivo primario era la sicurezza e la tollerabilità e tutte le analisi statistiche erano descrittive. L’efficacia nella

popolazione pediatrica è stata stabilita sulla base del raggiungimento di esposizioni sistemiche simili a quelle degli adulti.

Alla visita di follow-up precoce (early follow-up, EFU), da 7 a 14 giorni dopo la fine della terapia, il 70,6% (60/85) dei partecipanti pediatrici nel braccio imipenem/cilastatina/relebactam ha ottenuto una risposta clinica favorevole (guarigione o guarigione prolungata), rispetto al 75% (21/28) nel braccio di confronto (popolazione Intention-To-Treat (ITT) modificata). Alla visita di follow-up tardivo (late follow-up, LFU), da 7 a 14 giorni dopo la visita di EFU, è stata ottenuta una risposta clinica favorevole rispettivamente dal 69,4% (59/85) e dal 75,0% (21/28) dei partecipanti.

Nella Tabella 5 sono riassunti i parametri farmacocinetici allo stato stazionario di imipenem, cilastatina e relebactam in adulti sani con funzione renale nella norma (CrCl 90 mL/min o superiore)

dopo infusioni endovenose multiple nell’arco di 30 minuti contenenti 500 mg di imipenem/500 mg di

cilastatina + 250 mg di relebactam somministrati ogni 6 ore. I parametri farmacocinetici allo stato

stazionario di imipenem e relebactam in pazienti con cIAI o cUTI e HAP o VAP con funzione renale nella norma (90 mL/min ≤ CrCl < 150 mL/min) dopo infusioni endovenose multiple nell’arco di

30 minuti contenenti 500 mg di imipenem/500 mg di cilastatina + 250 mg di relebactam somministrati

ogni 6 ore sono riassunti, rispettivamente, nelle Tabelle 6 e 7. I parametri farmacocinetici erano simili per la somministrazione di dosi singole e multiple a causa dell’accumulo minimo.

La C max e l^’AUC di imipenem, cilastatina e relebactam aumentano in maniera proporzionale alla dose. Le emivite di eliminazione (t ½) di imipenem, cilastatina e relebactam sono indipendenti dalla dose.

Distribuzione

Il legame di imipenem e cilastatina alle proteine plasmatiche umane è rispettivamente del 20 % e del 40 % circa. Il legame di relebactam alle proteine plasmatiche umane è del 22 % circa ed è indipendente dalla concentrazione.

Nei soggetti che hanno ricevuto la somministrazione di dosi multiple mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 ore, il volume di distribuzione allo stato stazionario di imipenem, cilastatina e relebactam è rispettivamente di 24,3 L, 13,8 L e 19,0 L.

La penetrazione nel liquido del rivestimento epiteliale polmonare (epithelial lining fluid, ELF) espressa come rapporto dell’esposizione plasmatica tra ELF totale e ELF non legato è stata rispettivamente del 55 % e del 54 % per imipenem e relebactam.

Biotrasformazione

Quando somministrato da solo, imipenem viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I, con conseguenti bassi livelli di imipenem (media del 15-20 % della dose) rilevati nelle urine umane. La cilastatina, un inibitore di questo enzima, impedisce efficacemente il metabolismo renale, pertanto

quando imipenem e cilastatina sono somministrati in concomitanza, si raggiungono livelli adeguati di imipenem (70 % circa della dose) nelle urine per consentire l’attività antibatterica.

La cilastatina viene eliminata principalmente nelle urine come medicinale immodificato (70-80 % circa della dose) e il 10 % della dose si ritrova come metabolita N-acetil, che possiede un’attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi-I paragonabile a quella del medicinale immodificato.

Relebactam viene eliminato principalmente tramite escrezione renale come farmaco immodificato (più del 90% della dose) ed è metabolizzato in quantità minima. Il relebactam immodificato è stato l’unico componente correlato al farmaco a essere rilevato nel plasma umano.

Eliminazione

Imipenem, cilastatina e relebactam sono escreti principalmente per via renale.

In seguito alla somministrazione di dosi multiple contenenti 500 mg di imipenem, 500 mg di cilastatina e 250 mg di relebactam in soggetti sani di genere maschile, circa il 63 % della dose

somministrata di imipenem e il 77 % della dose somministrata di cilastatina sono rilevati in forma immodificata nelle urine. L’escrezione renale di imipenem e cilastatina implica sia la filtrazione glomerulare sia la secrezione tubulare attiva. Più del 90 % della dose somministrata di relebactam è

stata escreta nelle urine umane in forma immodificata. La clearance renale media per relebactam è di 135 mL/min, prossima alla clearance plasmatica (148 mL/min), indicando la quasi completa eliminazione di relebactam per via renale. La clearance renale per relebactam libero è superiore alla velocità di filtrazione glomerulare, per cui oltre alla filtrazione glomerulare anche la secrezione

tubulare attiva è coinvolta nell’eliminazione renale (~30 % della clearance totale).

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di relebactam risulta lineare per l’intervallo posologico da 25 a 1 150 mg preso in esame per una somministrazione endovenosa singola, e per l’intervallo posologico da 50 a 625 mg

preso in esame per la somministrazione endovenosa multipla ogni 6 ore fino a un massimo di 7 giorni. È stato osservato un accumulo minimo di imipenem, cilastatina o relebactam in seguito a infusioni endovenose multiple da 30 minuti di relebactam (50-625 mg) somministrato in concomitanza con

500 mg di imipenem/500 mg di cilastatina ogni 6 ore fino a un massimo di 7 giorni in adulti sani di genere maschile con funzione renale nella norma.

Enzimi che metabolizzano farmaci

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale di interazione di imipenem o cilastatina con gli enzimi del CYP450.

Relebactam a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 in vitro nei microsomi epatici umani. Poiché non ha dimostrato un potenziale di induzione in vitro di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 negli epatociti umani, è improbabile che relebactam causi interazioni farmacologiche cliniche attraverso le vie mediate da CYP.

Imipenem, cilastatina e relebactam vengono tutti eliminati principalmente tramite escrezione renale in forma immodificata; il metabolismo è una via di eliminazione minore. Pertanto, è improbabile che Recarbrio sia oggetto di interazioni farmacologiche quando somministrato in concomitanza con inibitori o induttori di CYP.

Trasportatori di membrana

Relebactam a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce in vitro i seguenti trasportatori epatici e renali: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K o BSEP.

Relebactam viene secreto attivamente nelle urine. Non è un substrato dei trasportatori OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 o MRP4, ma è un substrato dei trasportatori OAT3, OAT4, MATE1 e MATE2K. La secrezione tubulare attiva rappresenta solo il 30 % circa della clearance totale di relebactam,

pertanto, l’entità dell’interazione farmacologica dovuta all’inibizione dei trasportatori tubulari

dovrebbe avere una significatività clinica minima, circostanza confermata da uno studio clinico sulle interazioni farmacologiche condotto con probenecid e Recarbrio (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

In uno studio clinico di farmacocinetica e nell’analisi di farmacocinetica di popolazione, sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione (AUC) per imipenem, cilastatina e relebactam in base all’entità della compromissione renale.

In uno studio clinico sugli adulti, la media geometrica delle AUC di imipenem è aumentata rispettivamente fino a 1,4 volte, 1,5 volte e 2,5 volte nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai soggetti sani con funzione renale nella norma. La rispettiva media geometrica delle AUC di cilastatina è aumentata fino a 1,6 volte, 1,9 volte e 5,6 volte. La media geometrica delle AUC di relebactam è aumentata rispettivamente fino a 1,6 volte, 2,2 volte e 4,9 volte nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai soggetti sani con funzione renale nella norma. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi, imipenem, cilastatina e relebactam sono stati eliminati in maniera efficace tramite emodialisi.

Per mantenere esposizioni sistemiche simili a quelle dei pazienti con funzione renale nella norma, è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. I pazienti ESRD in emodialisi devono ricevere Recarbrio dopo la seduta di emodialisi (vedere paragrafo 4.2)

Compromissione epatica

Imipenem, cilastatina e relebactam vengono eliminati principalmente per via renale; pertanto, è improbabile che la compromissione epatica influisca sull’esposizione a Recarbrio (vedere paragrafo 4.2).

Anziani/genere

In uno studio sugli anziani e sul genere e in un’analisi di farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione (AUC) per imipenem, cilastatina e relebactam in base all’età o al genere, ad eccezione dell’effetto relativo alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2).

Etnia

Solo un numero limitato di pazienti di etnia non bianca è stato incluso negli studi clinici, ma non si prevede alcun effetto significativo dell’etnia sulla farmacocinetica di imipenem, cilastatina e relebactam.

Popolazione pediatrica

Nella Tabella 8 sono riassunti i parametri di farmacocinetica allo stato stazionario di imipenem e relebactam in pazienti pediatrici (dalla nascita fino a meno di 18 anni di età) con HAP/VAP, cUTI o cIAI, dopo la somministrazione dei regimi di dosaggio pediatrici raccomandati.

Le analisi di farmacocinetica di popolazione e le simulazioni del raggiungimento degli obiettivi in pazienti pediatrici con HAP/VAP, cUTI o cIAI hanno dimostrato che i regimi di dosaggio pediatrici raccomandati per i pazienti dalla nascita fino a meno di 18 anni di età con funzione renale nella norma

hanno determinato esposizioni sistemiche generalmente simili a quelle degli adulti con funzione renale

nella norma trattati con 1,25 g di imipenem/cilastatina/relebactam. Queste analisi che includono l’assunzione di effetti proporzionali della compromissione renale negli adulti e nei pazienti pediatrici, prevedono anche che gli aggiustamenti della dose raccomandata per i pazienti di peso corporeo di

almeno 30 kg con eGFR inferiore a 90 mL/min/1,73 m² determinino esposizioni sistemiche simili a quelle dei pazienti adulti (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomandano aggiustamenti della dose nei pazienti pediatrici dalla nascita fino a meno di 18 anni di età di peso corporeo di almeno 30 kg con eGFR inferiore a 90 mL/min/1,73 m² (vedere

paragrafo 4.2). Non vi sono informazioni sufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore a 30 kg con compromissione renale.

Bicarbonato di sodio

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Polvere secca

30 mesi.

Dopo ricostituzione e diluizione

Le soluzioni diluite devono essere usate immediatamente. L’intervallo di tempo compreso tra l’inizio della ricostituzione e la fine dell’infusione endovenosa non deve superare le due ore.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino in vetro da 20 mL, con tappo da 20 mm in gomma e sigillo di alluminio. Il medicinale è fornito in confezioni da 25 flaconcini.

Recarbrio è fornito sotto forma di polvere secca in un flaconcino monodose che deve essere ricostituito e ulteriormente diluito usando una tecnica asettica prima dell’infusione endovenosa, seguendo le indicazioni riportate di seguito:

Pazienti adulti

Per preparare la soluzione per l’infusione, il contenuto del flaconcino deve essere trasferito in 100 mL di una soluzione per infusione appropriata (vedere paragrafi 6.2 e 6.3): sodio cloruro 9 mg/mL

(0,9 %). In circostanze eccezionali, se per motivi clinici non è possibile usare sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %), in sostituzione può essere utilizzato glucosio al 5 %. Notare che le sacche per infusione preriempite sono sovrariempite e, per ottenere una concentrazione corretta, è importante assicurarsi che in questa fase vengano utilizzati esattamente 100 mL di diluente quando viene somministrata solo una parte del contenuto della sacca per infusione (ad esempio, nel caso di dosaggio pediatrico basato sul peso).

• Prelevare 20 mL (10 mL in 2 volte) di diluente dalla sacca per infusione appropriata e

  ricostituire il flaconcino con 10 mL di diluente. La sospensione ricostituita non deve essere somministrata tramite infusione endovenosa diretta.

• Dopo la ricostituzione, agitare bene il flaconcino e trasferire la sospensione ottenuta nei

  restanti 80 mL della sacca per infusione.

• Aggiungere gli ulteriori 10 mL di diluente per infusione nel flaconcino e agitare bene per assicurare il completo trasferimento del contenuto del flaconcino; prima della somministrazione, ripetere il trasferimento della sospensione ottenuta nella soluzione per infusione. La miscela ottenuta deve essere agitata fino a quando non diventa trasparente.

  Pazienti adulti con compromissione renale e pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 30 kg con compromissione renale

  Sarà somministrata una dose ridotta di Recarbrio in base alla CrCl o eGFR del paziente, come indicato nella Tabella 9

• Preparare 100 mL di soluzione per infusione seguendo le indicazioni riportate sopra per i

  pazienti adulti.

• Determinare il volume (mL) della soluzione per infusione finale necessario per la dose appropriata di Recarbrio, come mostrato nella Tabella 9.

  Pazienti pediatrici di peso corporeo da 2 kg a meno di 30 kg con funzione renale nella norma

• Preparare 100 mL di soluzione per infusione seguendo le indicazioni riportate sopra per i pazienti adulti.

• Il volume di soluzione per infusione finale (con una concentrazione di 12,5 mg/mL) da somministrare viene calcolato sulla base del peso corporeo del paziente come segue:

  • Volume di infusione (mL) = (Peso corporeo (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/mL

  • Nota: Non sarà necessario l’intero volume della sacca per infusione (100 mL).

• Trasferire il volume di infusione calcolato dalla soluzione preparata da 100 mL in una sacca per infusione di dimensioni adeguate o in una siringa per infusione.

• Il volume di infusione verrà somministrato nell’arco di 60 minuti tramite infusione o infusione

  tramite pompa a siringa.

  Tabella 9: Preparazione della soluzione di Recarbrio per infusione endovenosa nei pazienti adulti e pediatrici (di peso corporeo di almeno 30 kg)

  Funzionalità renalestimata (CrCl [mL/min]* o eGFR [mL/min/1,73 m2]†)	Dose di Recarbrio (imipenem/cilastatina/relebactam) (mg)	Volume (mL) di soluzione da rimuovere ed eliminare dallapreparazione	Volume (mL) della soluzione per infusione finale necessariaper la dose
  Superiore o uguale a 90	500/500/250	N/A	100
  Da inferiore a 90 a superiore o uguale a 60	400/400/200	20	80
  Da inferiore a 60 a superiore o uguale a 30	300/300/150	40	60
  Da inferiore a 30 a superioreo uguale a 15o ESRD in emodialisi	200/200/100	60	40
  *CrCl calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault per i pazienti adulti
  †eGFR calcolata utilizzando la formula bedside Schwartz per i pazienti pediatrici di peso corporeo ≥ 30 kg

  Le soluzioni ricostituite di Recarbrio sono da incolore a giallo. Le variazioni di colore all’interno di questo intervallo non influenzano la potenza del medicinale. I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per accertare l’eventuale presenza di particelle e variazioni di colore prima della somministrazione, quando la soluzione e il contenitore lo consentono. In caso di variazioni

  di colore o presenza di particelle, il medicinale deve essere eliminato.

  Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

  Medicinali compatibili

  La compatibilità fisica di Recarbrio con determinati medicinali iniettabili è stata valutata in due diluenti comunemente disponibili in un sito infusionale a Y. Di seguito sono elencati i medicinali compatibili con il corrispettivo diluente compatibile (cioè destrosio iniettabile al 5 % o sodio cloruro iniettabile allo 0,9 %). Recarbrio non deve essere co-somministrato nella stessa linea endovenosa (o cannula) con altri medicinali non elencati di seguito, poiché non sono disponibili dati in merito alla compatibilità. Consultare le rispettive informazioni sulla prescrizione di medicinali somministrati in concomitanza per confermare la compatibilità della co-somministrazione contemporanea. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati di seguito.

  Elenco dei medicinali iniettabili compatibili per l’uso con destrosio iniettabile al 5% o sodio cloruro iniettabile allo 0,9% come diluenti

• dexmedetomidina

• dopamina

• epinefrina

• fentanil

• eparina

• midazolam

• norepinefrina

• fenilefrina

  Materiali delle sacche per somministrazione endovenosa e dei set per infusione compatibili

  Recarbrio è compatibile con i materiali delle seguenti sacche per somministrazione endovenosa e set per infusione. Tutti i materiali delle sacche per somministrazione endovenosa e dei set per infusione non elencati di seguito non devono essere utilizzati.

  Materiali delle sacche per somministrazione endovenosa

  Polivinilcloruro (PVC) e poliolefine (polipropilene e polietilene)

  Materiali dei set per infusione (con tubo)

  PVC + Di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) e PVC rivestito di polietilene (PE) Medicinali incompatibili

  Recarbrio soluzione per infusione è incompatibile dal punto di vista fisico con propofol in destrosio al 5 % (chiamato anche glucosio) o sodio cloruro allo 0,9 %.