ZEPATIER 50 MG/100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, antivirali per il trattamento delle infezioni da HCV, codice ATC: J05AP54.

Meccanismo d’azione

ZEPATIER combina due agenti antivirali ad azione diretta dotati di meccanismi d’azione distinti e di profili di resistenza non sovrapponibili allo scopo di agire sull’HCV a più livelli durante il ciclo di vita del virus.

Elbasvir è un inibitore dell’HCV NS5A, che è essenziale per la replicazione dell’RNA virale e l’assemblaggio del virione.

Grazoprevir è un inibitore della proteasi HCV NS3/4A che è necessaria per il clivaggio proteolitico della poliproteina codificata dall’HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) ed essenziale per la replicazione virale. In un saggio biochimico, grazoprevir ha inibito l’attività proteolitica degli enzimi proteasi NS3/4A ricombinanti dei genotipi HCV 1a, 1b, 3 e 4a con ^{valori IC}50 ^{compresi tra 4 e 690 pM.}

Attività antivirale

I valori di EC50 di elbasvir e grazoprevir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti

l’NS5A o sequenze NS3 da sequenze di riferimento e isolati clinici sono riportati nella Tabella 5.

Resistenza

In coltura cellulare

Repliconi HCV con ridotta sensibilità a elbasvir e grazoprevir sono stati selezionati in colture cellulari per i genotipi 1a, 1b e 4.

Per elbasvir, nei repliconi HCV di genotipo 1a, singole sostituzioni Q30D/E/H/R, L31M/V e Y93C/H/N nell’NS5A hanno ridotto l’attività antivirale di elbasvir da 6 a 2.000 volte. Nei repliconi di genotipo 1b, singole sostituzioni L31F e Y93H nell’NS5A hanno ridotto l’attività antivirale di elbasvir di 17 volte. Nei repliconi di genotipo 4, singole sostituzioni L30S, M31V e Y93H nell’NS5A hanno

ridotto l’attività antivirale di elbasvir da 3 a 23 volte. In generale, nei repliconi HCV di genotipo 1a, 1b o 4, le combinazioni di sostituzioni associate a resistenza a elbasvir hanno ridotto ulteriormente l’attività antivirale di elbasvir.

Per grazoprevir, nei repliconi HCV di genotipo 1a, singole sostituzioni D168A/E/G/S/V nell’NS3 hanno ridotto l’attività antivirale di grazoprevir da 2 a 81 volte. Nei repliconi di genotipo 1b, singole sostituzioni F43S, A156S/T/V e D168A/G/V nell’NS3 hanno ridotto l’attività antivirale di grazoprevir da 3 a 375 volte. Nei repliconi di genotipo 4, singole sostituzioni D168A/V nell’NS3 hanno ridotto

l’attività antivirale di grazoprevir da 110 a 320 volte. In generale, nei repliconi HCV di genotipo 1a, 1b o 4, le combinazioni di sostituzioni associate a resistenza a grazoprevir hanno ridotto ulteriormente l’attività antivirale di grazoprevir.

Negli studi clinici

In un’analisi aggregata su soggetti trattati con regimi a base di elbasvir/grazoprevir o elbasvir + grazoprevir con o senza ribavirina in studi clinici di fase 2 e 3 sono state condotte analisi di resistenza per 50 soggetti che avevano avuto un fallimento virologico e per i quali erano disponibili dati di sequenza (6 soggetti con fallimento virologico in corso di trattamento, 44 con recidiva

post-trattamento).

Le sostituzioni emerse con il trattamento e osservate nelle popolazioni virali di questi soggetti sulla

base dei genotipi sono illustrate nella Tabella 6. Le sostituzioni emerse con il trattamento sono state rilevate in entrambi i bersagli farmacologici per l’HCV in 23/37 (62 %) soggetti con genotipo 1a, 1/8 (13 %) soggetti con genotipo 1b e 2/5 (40 %) soggetti con genotipo 4.

*Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 28 sono M (genotipo 1a) e L (genotipo 1b e genotipo 4a e 4d).

†Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 31 sono L (genotipo 1a e genotipo 1b) e M

(genotipo 4a e 4d).

‡Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 58 sono H (genotipo 1a) e P (genotipo 1b e genotipo 4a e 4d).

Resistenza crociata

Elbasvir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS5A: M28V e Q30L per il genotipo 1a, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C per il genotipo 1b e M31V per il genotipo 4, che conferiscono resistenza ad altri inibitori di NS5A. In generale, altre sostituzioni nell’NS5A che conferiscono resistenza agli inibitori di NS5A possono anche conferire resistenza a elbasvir. Le sostituzioni

nell’NS5A che conferiscono resistenza a elbasvir possono ridurre l’attività antivirale di altri inibitori di NS5A.

Grazoprevir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS3 per il genotipo 1a che conferiscono resistenza ad altri inibitori della proteasi NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.

Grazoprevir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS3 per il genotipo 1b che

conferiscono resistenza ad altri inibitori della proteasi NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,

V170A/I/T. Alcune sostituzioni nell’NS3 a livello di A156 e D168 conferiscono una diminuita attività

antivirale a grazoprevir come ad altri inibitori della proteasi NS3/4A.

Le sostituzioni associate a resistenza agli inibitori di NS5B non influiscono sull’attività di elbasvir o grazoprevir.

Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza

La persistenza delle sostituzioni aminoacidiche nell’NS5A e nell’NS3 emerse con il trattamento con elbasvir e grazoprevir, rispettivamente, è stata valutata nell’ambito di studi di fase 2 e 3 in soggetti con infezione di genotipo 1 i cui virus avevano una sostituzione associata a resistenza emersa con il

trattamento a livello del bersaglio farmacologico e per i quali si disponeva di dati almeno fino alla settimana 24 post-trattamento usando il sequenziamento di popolazione (o Sanger).

Le popolazioni virali con sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza emerse con il trattamento sono state generalmente più persistenti rispetto alle sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza. Nei soggetti

con infezione di genotipo 1a, le sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 12 di follow-up nel 95 % (35/37) dei soggetti e nel 100 % (9/9) dei soggetti per i quali erano disponibili dati alla settimana 24 di follow-up. Nei soggetti con infezione di

genotipo 1b, le sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili nel 100 %

(7/7) dei soggetti alla settimana 12 di follow-up e nel 100 % (3/3) dei soggetti per i quali erano disponibili dati alla settimana 24 di follow-up.

Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, le sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 24 di follow-up nel 31 % (4/13) dei soggetti. Nei soggetti con infezione di genotipo 1b, le sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 24 di follow-up nel 50 % (1/2) dei soggetti.

A causa del numero limitato di soggetti con infezione di genotipo 4 con sostituzioni nell’NS5A e nell’NS3 associate a resistenza emerse con il trattamento, in questo genotipo non è stato possibile stabilire le tendenze di persistenza delle sostituzioni emerse con il trattamento.

L’impatto clinico a lungo termine dell’emergenza o della persistenza di virus contenenti sostituzioni associate a resistenza a ZEPATIER non è noto.

Effetto dei polimorfismi di HCV al basale sulla risposta al trattamento

In analisi aggregate su soggetti che avevano ottenuto una SVR12 o che presentavano i criteri di fallimento virologico, sono state valutate la prevalenza e l’impatto di polimorfismi di NS5A (inclusi

M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N) e di polimorfismi di NS3 (sostituzioni nelle posizioni 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175) che conferiscono una

riduzione superiore a 5 volte dell’attività antivirale in vitro rispettivamente di elbasvir e grazoprevir.

Le differenze osservate nella risposta al trattamento per regime di trattamento in specifiche popolazioni di pazienti in presenza o in assenza di polimorfismi di NS5A o di NS3 al basale sono riassunte nella Tabella 7.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir (co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR/GZR) o elbasvir + grazoprevir (co-somministrati come agenti singoli; EBR + GZR) sono state valutate in 8 studi clinici in adulti e 1 studio clinico pediatrico su circa 2.000 soggetti (vedere Tabella 8).

• EBR/GZR* per 12 settimane (N=316)

• Placebo per 12 settimane (N=105)

• EBR/GZR per 12 settimane (N=218)

• EBR* + GZR* per 12 settimane (N=122)

• Placebo per 12 settimane (N=113)

• EBR* + GZR* per 8, 12 o 18 settimane

• EBR* + GZR* +

• EBR* + GZR* per 12 settimane (N=14)

• EBR* + GZR* +

• EBR/GZR per 12 o 16 settimane

• EBR/GZR + RBV†

• EBR* + GZR* +

• EBR/GZR per 12 settimane (N=201)

• Placebo per 12 settimane (N=100)

• EBR/GZR per 12 settimane (N=22)

GT = genotipo

TN = naïve al trattamento

TE = con esperienza di trattamento (fallimento di trattamento precedente con interferone [IFN] o peginterferone alfa [peg-IFN] con o senza ribavirina (RBV) o intolleranti a terapia pregressa)

*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR + GZR = co-somministrati come agenti singoli separati

† RBV è stata somministrata a una dose quotidiana totale di 800-1.400 mg in base al peso (vedere paragrafo 4.2)

‡ Fallimento di trattamento precedente con boceprevir, telaprevir o simeprevir in associazione a peg-IFN + RBV

L’endpoint primario in tutti gli studi consisteva nella risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), intesa come valori di HCV RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ: HCV RNA di 15 UI/mL eccetto negli studi C-WORTHY e C-SCAPE [HCV RNA di

25 UI/mL]) a 12 settimane dopo la fine del trattamento (SVR12).

Negli altri soggetti con infezione di genotipo 1b/1, l’età mediana era di 55 anni (range: da 22 a 82); il 61 % era di sesso maschile; il 60 % era di razza bianca; il 20 % era di razza nera o afroamericana; il 6 % era di razza ispanica o latina; l’82 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 18 % era

costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 26 kg/m²;

il 64 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22 % era affetto da cirrosi; il 71 % aveva alleli IL28B non-C/C (CT o TT); il 18 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 1b trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane sono riportati nella Tabella 9.

†Include quattro soggetti con infezione di genotipo 1 di sottotipi diversi da 1a o 1b.

¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY e C-SURFER.

*Include soggetti con breakthrough virologico.

‡Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi.

Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, l’età mediana era di 54 anni (range: da 19 a 76); il 71 % era di sesso maschile; il 71 % era di razza bianca; il 22 % era di razza nera o afroamericana; il 9 % era di razza ispanica o latina; il 74 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 26% era costituito da

soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 27 kg/m²; il 75 %

aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 23 % era affetto da cirrosi; il 72 % aveva alleli IL28B non-C/C (CT o TT); il 30 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 1a trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 10.

¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY e C-SURFER.

*Include soggetti con breakthrough virologico.

‡Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi.

†Include soggetti con dati di sequenziamento al basale e che avevano ottenuto una SVR12 o che presentavano i

criteri di fallimento virologico.

§Polimorfismi GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N.

Nei soggetti con infezione di genotipo 4, l’età mediana era di 51 anni (range: da 28 a 75); il 66 % era di sesso maschile; l’88 % era di razza bianca; l’8 % era di razza nera o afroamericana; l’11 % era di razza ispanica o latina; il 77 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 23 % era costituito da

soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 25 kg/m²; il 56 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22 % era affetto da cirrosi; il 73 % aveva alleli IL28B non-C/C (CT o TT); il 40 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 4 trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 11.

¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE e C-SCAPE.

*Include soggetti con breakthrough virologico.

†Entrambi i soggetti con recidiva avevano al basale livelli di HCV RNA > 800.000 UI/mL.

^‡Entrambi i soggetti che non avevano ottenuto una SVR per ragioni diverse dal fallimento virologico avevano al basale livelli di HCV RNA ≤ 800.000 UI/mL.

^§Include 1 soggetto con stato cirrotico “non noto” nel C-SCAPE.

Studio clinico in soggetti con malattia renale cronica in stadio avanzato con infezione da CHC di genotipo 1

Nello studio C-SURFER, una SVR complessiva è stata ottenuta nel 94 % (115/122) dei soggetti trattati con EBR + GZR per 12 settimane.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di ZEPATIER è stata valutata in uno studio clinico in aperto condotto su 22 soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e meno di 18 anni che hanno ricevuto ZEPATIER per 12 settimane. I soggetti con infezione da HCV GT1a con una o più sostituzioni associate a resistenza di NS5A al basale sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

In questo studio, i soggetti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni naïve al trattamento o con

esperienza di trattamento con CHC di genotipo 1 o 4, senza cirrosi, sono stati trattati con ZEPATIER per 12 settimane. L’età mediana era di 13,5 anni (range: da 12 a 17); il 50 % era di sesso femminile; il 95 % era di razza bianca; il range del peso era da 28,1 kg a 96,5 kg; il 95,5% aveva genotipo 1 e il

4,5 % aveva genotipo 4; il 63,6% era costituito da soggetti naïve al trattamento, il 36,4 % costituito da soggetti con esperienza di trattamento; il 45,5 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a

800.000 UI/mL. La percentuale complessiva di SVR12 è stata del 100% (22/22). La sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia osservate in questo studio sono state comparabili a quelle osservate negli studi su adulti.

Assorbimento

A seguito della somministrazione di elbasvir/grazoprevir a soggetti con infezione da HCV, le concentrazioni plasmatiche di picco di elbasvir sono raggiunte a un Tmax mediano di 3 ore (range da 3

a 6 ore); le concentrazioni plasmatiche di picco di grazoprevir sono raggiunte a un Tmax mediano di

2 ore (range da 30 minuti a 3 ore). Si stima che la biodisponibilità assoluta di elbasvir sia del 32 %. La biodisponibilità assoluta di grazoprevir era compresa nel range 15 – 27 % dopo una dose singola da 200 mg, e nel range 20 – 40 % dopo dosi multiple da 200 mg.

Rispetto a quanto osservato in condizioni di digiuno, la somministrazione di una dose singola di elbasvir/grazoprevir con un pasto ad elevato contenuto lipidico (900 kcal, 500 kcal da lipidi) in

soggetti sani ha determinato ^{una riduzione dell’AUC}0-infe della Cmax di elbasvir rispettivamente

^dell’11 % e del 15 % circa, e un aumento dell^’AUC0-infe della Cmax di grazoprevir rispettivamente di circa 1,5 volte e 2,8 volte. Tali differenze nell’esposizione a elbasvir e a grazoprevir non sono clinicamente rilevanti, pertanto elbasvir/grazoprevir può essere assunto con o senza cibo.

La farmacocinetica di elbasvir è simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HCV. Nei soggetti con infezione da HCV, le esposizioni a grazoprevir per via orale sono approssimativamente 2 volte superiori rispetto a quelle che si hanno nei soggetti sani. Sulla base di modelli di farmacocinetica di popolazione in soggetti non cirrotici con infezione da HCV, la media geometrica

^dell’AUC0-24 ^{e della C}max ^{allo stato stazionario per elbasvir 50 mg è stata rispettivamente di}

2.180 ^{nM•h e} 137 ^{nM e la media geometrica dell’AUC}0-24 e della Cmax allo stato stazionario per grazoprevir 100 mg è stata rispettivamente di 1.860 nM•h e 220 nM. A seguito della somministrazione di elbasvir/grazoprevir una volta al giorno a soggetti con infezione da HCV, elbasvir e grazoprevir

hanno raggiunto lo stato stazionario approssimativamente entro 6 giorni. Distribuzione

Elbasvir e grazoprevir sono legati in modo considerevole (> 99,9 % e 98,8 % rispettivamente) alle proteine plasmatiche umane. Elbasvir e grazoprevir si legano entrambi all’albumina sierica umana e all’α1-glicoproteina acida. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o renale.

Eliminazione

La media geometrica dell’emivita terminale apparente (media geometrica percentuale del coefficiente di variazione) è di circa 24 (24 %) ore con 50 mg di elbasvir e di circa 31 (34 %) ore con 100 mg di grazoprevir nei soggetti con infezione da HCV.

Metabolismo

Elbasvir e grazoprevir sono parzialmente eliminati mediante metabolismo ossidativo, principalmente tramite il CYP3A. Non sono stati rilevati metaboliti circolanti di elbasvir o grazoprevir nel plasma umano.

Escrezione

La principale via di eliminazione di elbasvir e grazoprevir è quella fecale; la quasi totalità (> 90 %) della dose radiomarcata è stata rinvenuta nelle feci rispetto a < 1 % nelle urine.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di elbasvir è risultata approssimativamente proporzionale alla dose nel range 5-100 mg in monosomministrazione giornaliera. La farmacocinetica di grazoprevir è aumentata in

maniera più che proporzionale alla dose nel range 10-800 mg in monosomministrazione giornaliera nei soggetti con infezione da HCV.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Compromissione renale

In soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²) che non erano in dialisi, i valori dell’AUC di elbasvir e grazoprevir erano aumentati rispettivamente

dell’86 % e del 65 % rispetto ai soggetti senza infezione da HCV con una funzione renale nella norma (eGFR > 80 mL/min/1,73 m²). Nei soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale severa dialisi-dipendente, i valori dell’AUC di elbasvir e grazoprevir erano immodificati rispetto ai soggetti con una funzione renale nella norma. Le concentrazioni di elbasvir non erano quantificabili

nei campioni di dializzato. Meno dello 0,5 % di grazoprevir è stato rinvenuto nel dializzato durante una sessione di dialisi di 4 ore.

Nell’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti con infezione da HCV, le AUC di elbasvir e grazoprevir sono risultate più elevate nei pazienti dipendenti da dialisi nella misura del 25 % e del 10 %, rispettivamente, e nei pazienti non dipendenti da dialisi con compromissione renale severa

nella misura del 46 % e del 40 %, rispettivamente, rispetto all’AUC di elbasvir e grazoprevir nei

pazienti senza compromissione renale severa.

Compromissione epatica

In soggetti senza infezione da HCV con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A [CP-A], punteggio 5-6), ^l’AUC0-inf di elbasvir era ridotta del 40 % e ^l’AUC0-24 di grazoprevir allo stato stazionario risultava aumentata del 70 % rispetto ai soggetti sani abbinati.

In soggetti senza infezione da HCV con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B [CP-B], punteggio 7-9) e con compromissione epatica severa (Child-Pugh C [CP-C], punteggio 10-15), l’AUC

di elbasvir era ridotta rispettivamente del 28 % e del 12 %, mentre ^l’AUC0-24 di grazoprevir allo stato stazionario risultava aumentata rispettivamente di 5 volte e di 12 volte rispetto ai soggetti sani abbinati

(vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Le analisi di farmacocinetica di popolazione sui pazienti con infezione da HCV negli studi di fase 2 e ^{3hanno dimostrato che l’AUC}0-24 ^{di grazoprevir allo stato stazionario aumentava del 65 % circa nei} pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata (tutti con CP-A) rispetto ai pazienti con infezione da HCV non cirrotici, mentre l’AUC di elbasvir allo stato stazionario era simile (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le farmacocinetiche di elbasvir e grazoprevir sono state valutate in 22 soggetti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni che hanno ricevuto una dose giornaliera di ZEPATIER (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir). Le esposizioni a elbasvir e grazoprevir nei soggetti pediatrici sono state comparabili a quelle osservate negli adulti.

Nei soggetti prediatrici di età pari o superiore a 12 anni, ^{la media geometrica dell’AUC}0-24 e della Cmax allo stato stazionario per elbasvir 50 mg è stata, rispettivamente, di 2.410 nM•h e 190 nM e la media geometrica dell^’AUC0-24 e della Cmax allo stato stazionario per grazoprevir 100 mg è stata, rispettivamente, di 1.450 nM•h e 246 nM.

Anziani

Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 16% e del 45% nei soggetti di età ≥ 65 anni rispetto ai soggetti di età inferiore a 65 anni. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base all’età (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 50 % e del 30 % nei soggetti di sesso femminile rispetto a

quelli di sesso maschile. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base al sesso (vedere paragrafo 4.4).

Peso/BMI

Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso non ha influito sulla farmacocinetica di elbasvir. Si stima che l’AUC di grazoprevir sia più elevata nella misura del 15 % in un soggetto di

53 kg rispetto a un soggetto di 77 kg. Tale variazione non risulta clinicamente rilevante per grazoprevir. Non è pertanto raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir sulla base del peso/BMI (vedere paragrafo 4.4).

Razza/etnia

Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 15 % e del 50 % nei soggetti asiatici rispetto a quelli di

razza bianca. Le stime relative all’esposizione a elbasvir e grazoprevir sulla base della farmacocinetica

di popolazione sono risultate comparabili nei soggetti di razza bianca e nei soggetti di razza nera/afroamericana. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base alla razza/etnia (vedere paragrafo 4.4).

Nucleo della compressa Sodio laurilsolfato

Vitamina E polietilenglicole succinato Copovidone

Ipromellosa

Cellulosa microcristallina Mannitolo (E421) Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Sodio cloruro

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento con film Lattosio monoidrato Ipromellosa

Biossido di titanio Triacetina

Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Cera carnauba

Non pertinente.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale fino al momento dell’uso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Le compresse sono confezionate in una scatola contenente due (2) cartoncini pieghevoli, ciascuno contenente due (2) blister in alluminio da 7 compresse, per un totale di 28 compresse.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.