LYTGOBI 4 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Lytgobi in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico, con fusione o riarrangiamento del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2), che hanno manifestato una progressione dopo almeno una linea di terapia sistemica.

La terapia con Lytgobi deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con tumore del tratto biliare.

La presenza di fusioni del gene FGFR2 o riarrangiamenti genici deve essere confermata da un test diagnostico appropriato prima dell’avvio della terapia con Lytgobi.

Posologia

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg di futibatinib assunto per via orale una volta al giorno.

Se viene saltata una dose di futibatinib per più di 12 ore o in caso di vomito dopo l’assunzione di una dose, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva, e l’assunzione deve essere ripresa con la successiva dose programmata.

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile.

In tutti i pazienti, restrizioni della dieta che limitano l’assunzione di fosfati sono raccomandate come parte della gestione dell’iperfosfatemia. Una terapia di riduzione dei fosfati deve essere avviata quando il livello sierico di fosfato è ≥ 5,5 mg/dL. Se il livello sierico di fosfato è > 7 mg/dL, la dose di

futibatinib deve essere modificata in base alla durata e alla gravità dell’iperfosfatemia (vedere Tabella 2). L’iperfosfatemia prolungata può provocare la mineralizzazione dei tessuti molli, tra cui calcificazione cutanea, calcificazione vascolare e calcificazione miocardica (vedere paragrafo 4.4).

Se il trattamento con Lytgobi viene interrotto o il livello sierico di fosfato scende al di sotto della norma, la terapia di riduzione dei fosfati e la dieta devono essere interrotte. Può manifestarsi ipofosfatemia grave con confusione, attacchi epilettici, reperti neurologici focali, scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisi e anemia emolitica.

Aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche

Uso concomitante di futibatinib con forti inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di futibatinib con forti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se ciò non è possibile, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità, deve essere considerata una riduzione della dose di futibatinib al successivo livello inferiore.

Uso concomitante di futibatinib con forti o moderati induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di futibatinib con forti o moderati induttori del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se ciò non è possibile, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità, deve essere considerato l’aumento graduale della dose di futibatinib.

Gestione delle tossicità

Le modifiche della dose o l’interruzione della somministrazione devono essere prese in considerazione per la gestione delle tossicità. I livelli di riduzione della dose raccomandati sono forniti nella Tabella 1.

Tabella 1: Livelli di riduzione della dose di futibatinib raccomandati

Qualora il paziente non sia in grado di tollerare 12 mg di futibatinib una volta al giorno, il trattamento deve essere sospeso definitivamente.

Le modifiche della dose per l’iperfosfatemia sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Modifiche della dose per iperfosfatemia

• Avviare la terapia di riduzione dei fosfati e monitorare il fosfato sierico settimanalmente

• Il trattamento con futibatinib deve essere continuato alla dose attuale

• Avviare/intensificare la terapia di riduzione dei fosfati e monitorare il fosfato sierico settimanalmente E

• Ridurre la dose di futibatinib alla dose successiva più bassa

  • Se il fosfato sierico si risolve a ≤ 7,0 mg/dL entro 2 settimane dopo la riduzione della dose, continuare con questa dose ridotta

  • Se il fosfato sierico non è ≤ 7,0 mg/dL entro 2 settimane, ridurre ulteriormente futibatinib alla dose successiva più bassa

  • Se il fosfato sierico non è ≤ 7,0 mg/dL entro 2 settimane dopo la seconda riduzione della dose, sospendere

• Avviare/intensificare la terapia di riduzione dei fosfati e monitorare il fosfato sierico settimanalmente E

• Sospendere futibatinib fino a quando il fosfato è ≤ 7,0 mg/dL e riprendere futibatinib alla dose successiva più bassa

• Interrompere in modo permanente futibatinib se il fosfato sierico non ritorna a ≤ 7,0 mg/dL entro 2 settimane dopo 2 riduzioni della dose

Le modifiche della dose per il distacco sieroso della retina sono fornite nella Tabella 3.

Tabella 3: Modifiche della dose per distacco sieroso della retina

• Continuare futibatinib alla dose attuale. Il monitoraggio deve essere effettuato come

• Sospendere futibatinib. In caso di miglioramento all’esame successivo, futibatinib deve essere riavviato al livello di dose successiva più basso.

• In caso di recidiva, persistenza dei sintomi o mancato miglioramento all’esame, occorre considerare la sospensione permanente di futibatinib sulla base dello stato clinico.

• Sospendere futibatinib fino alla risoluzione. In caso di miglioramento all’esame successivo, futibatinib può essere riavviato a 2 livelli di dose più bassi.

• In caso di recidiva, persistenza dei sintomi o mancato miglioramento all’esame, occorre considerare la sospensione permanente di

• L’interruzione permanente di futibatinib deve essere considerata sulla base dello stato clinico.

Le modifiche della dose per altre reazioni avverse sono fornite nella Tabella 4.

Tabella 4: Modifiche della dose per altre reazioni avverse

• Sospendere futibatinib fino alla risoluzione della tossicità al Grado 1 o ai livelli del basale, quindi avviare nuovamente futibatinib

  • per le tossicità ematologiche che si risolvono entro 1 settimana, alla dose precedente la sospensione;

  • per altre reazioni avverse, alla dose immediatamente inferiore.

a Gravità definita in base ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versione 4.03).

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono necessari specifici aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina [CLcr] da 30 a 89 mL/min stimata mediante Cockcroft-Gault). Non vi sono dati in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 mL/min) o in pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi intermittente e, pertanto non può essere effettuata alcuna raccomandazione sulla somministrazione (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si somministra futibatinib ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh). Tuttavia, non vi sono dati di sicurezza in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di futibatinib nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Lytgobi è per uso orale. Le compresse devono essere assunte con o senza cibo, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. Le compresse devono essere ingerite intere per garantire che venga somministrata l’intera dose.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Iperfosfatemia

L’iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico previsto con la somministrazione di futibatinib (vedere paragrafo 5.1). L’iperfosfatemia prolungata può provocare la mineralizzazione dei tessuti molli, tra cui calcificazione cutanea, calcificazione vascolare e calcificazione miocardica, anemia, iperparatiroidismo e ipocalcemia che possono causare crampi muscolari, prolungamento dell’intervallo QT e aritmia (vedere paragrafo 4.2).

Tra le raccomandazioni per la gestione dell’iperfosfatemia vi sono la limitazione dei fosfati nella dieta, la somministrazione di una terapia per la riduzione dei fosfati e la modifica della dose quando necessario (vedere paragrafo 4.2).

La terapia per la riduzione dei fosfati è stata utilizzata dall’83,4% dei pazienti durante il trattamento con futibatinib (vedere paragrafo 4.8).

Distacco sieroso della retina

Futibatinib può causare reazioni di distacco sieroso della retina, che può manifestarsi con sintomi quali offuscamento della vista, corpi mobili nel campo visivo o fotopsie (vedere paragrafo 4.8). Ciò può influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7)

L’esame oftalmologico deve essere eseguito prima dell’inizio della terapia, 6 settimane dopo e urgentemente in qualsiasi momento se si manifestano sintomi visivi. Per le reazioni di distacco sieroso della retina, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafo 4.2).

Durante la conduzione dello studio clinico, non vi è stato alcun monitoraggio di routine, inclusa la tomografia a coerenza ottica (OCT), per rilevare il distacco sieroso della retina; pertanto l’incidenza del distacco sieroso della retina asintomatico con futibatinib non è nota.

Particolare attenzione deve essere esercitata con pazienti che presentano patologie dell’occhio clinicamente significative quali disturbi della retina, inclusi a solo titolo esemplificativo retinopatia

sierosa centrale, degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica e precedente distacco della retina.

Secchezza oculare

Futibatinib può causare secchezza oculare (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono usare demulcenti oculari al fine di prevenire o trattare la secchezza oculare, secondo necessità.

Tossicità embrio-fetale

In base al meccanismo d’azione e ai risultati di uno studio sulla riproduzione animale (vedere paragrafo 5.3), futibatinib può causare danno fetale se somministrato a una donna in stato di gravidanza. Le donne in stato di gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Un metodo di contraccezione efficace deve essere usato nelle donne in età fertile e negli uomini con partner femminili in età fertile durante il trattamento con Lybtgobi e per 1 settimana dopo il completamento della terapia, per evitare la gravidanza, devono essere applicati contraccettivi di barriera come secondo metodo di contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Prima di iniziare il trattamento deve essere eseguito un test di gravidanza al fine di escludere la gravidanza.

Associazione con forti inibitori del CYP3A

L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A deve essere evitato perché può aumentare la concentrazione plasmatica di futibatinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Associazione con forti o moderati induttori del CYP3A

L’uso concomitante di forti o moderati induttori del CYP3A deve essere evitato in quanto può ridurre la concentrazione plasmatica di futibatinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Lattosio

Lytgobi contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Lytgobi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Effetti di altri medicinali su futibatinib

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di dosi multiple di 200 mg di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la Cmax di futibatinib del 51% e l’AUC del 41% dopo una singola dose orale di 20 mg di futibatinib. Pertanto, l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (per es., claritromicina, itraconazolo) può aumentare la concentrazione plasmatica di futibatinib e deve essere evitato. Se ciò non è possibile, deve essere considerata una riduzione della dose di futibatinib al livello di dose successivo più basso, in base alla tollerabilità osservata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di dosi multiple di 600 mg di rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha ridotto la Cmax di futibatinib del 53% e l’AUC del 64% dopo una singola dose orale di 20 mg di futibatinib. Pertanto, l’uso concomitante di forti o moderati induttori del CYP3A (per es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, rifampicina) può ridurre la concentrazione plasmatica di futibatinib e deve essere evitato. Se ciò non è possibile, deve essere considerato l’aumento graduale della dose di futibatinib sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Inibitori della P-gp

La somministrazione concomitante di dosi multiple di 200 mg di chinidina, un inibitore della P-gp, ha aumentato la Cmax di futibatinib dell’8% e l’AUCinf del 17% dopo una singola dose orale di 20 mg di

futibatinib. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di inibitori della P-gp abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a futibatinib.

Inibitori della pompa protonica

I rapporti delle medie geometriche per Cmax e AUC di futibatinib erano 108% e 105% rispettivamente, quando somministrato in soggetti sani in concomitanza con lansoprazolo (un inibitore della pompa protonica) rispetto a futibatinib in monoterapia. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a futibatinib.

Effetti di futibatinib su altri medicinali

Effetto di futibatinib sul substrato del CYP3A

I rapporti delle medie geometriche per la Cmax e l’AUC di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) sono stati del 95% e del 91% rispettivamente, quando somministrato in soggetti sani in concomitanza con futibatinib rispetto a midazolam in monoterapia. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di futibatinib abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a substrati del CYP3A.

Effetto di futibatinib sui substrati della P-gp

I rapporti delle medie geometriche per la Cmax e l’AUCinf di digossina (un substrato sensibile della P-gp) sono stati del 95% e del 100% rispettivamente, quando somministrata in soggetti sani in concomitanza con futibatinib rispetto a digossina in monoterapia. Pertanto, è improbabile che la

somministrazione concomitante di futibatinib abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a substrati della P-gp.

Effetto di futibatinib sui substrati della BCRP

I rapporti delle medie geometriche per la Cmax e l’AUCinf di rosuvastatina (un substrato sensibile della BCRP) sono stati del 110% e del 113% rispettivamente, quando somministrata in soggetti sani in concomitanza con futibatinib rispetto a rosuvastatina in monoterapia. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di futibatinib abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a substrati della BCRP.

Effetto di futibatinib sui substrati del CYP1A2

Studi in vitro indicano che futibatinib presenta un potenziale di induzione del CYP1A2. La somministrazione concomitante di futibatinib con substrati sensibili del CYP1A2 (per es., olanzapina, teofillina) può diminuire la loro esposizione e pertanto può influenzarne l’attività.

Contraccettivi ormonali

Attualmente non è noto se futibatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali che agiscono a livello sistemico. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali che agiscono a livello sistemico devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con Lytgobi e per almeno 1 settimana dopo la somministrazione dell’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Donne in età fertile/Misure contraccettive nell’uomo e nella donna

Un metodo di contraccezione efficace deve essere usato nelle donne in età fertile e negli uomini con partner femminili in età fertile durante il trattamento con Lytgobi e per 1 settimana dopo il completamento della terapia. Dal momento che l’effetto di futibatinib sul metabolismo e l’efficacia dei contraccettivi non sono stati studiati, per evitare la gravidanza devono essere applicati metodi contraccettivi di barriera come secondo metodo di contraccezione.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di futibatinib in donne in gravidanza non sono disponibili. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). Lytgobi non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la donna giustifichi il potenziale rischio

per il feto.

Allattamento

Non è noto se futibatinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/bambini allattati con latte materno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Lytgobi e per 1 settimana dopo la dose finale.

Fertilità

Non esiste alcun dato relativo all’effetto di futibatinib sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali con futibatinib (vedere paragrafo 5.3). Sulla base della farmacologia di futibatinib, non si può escludere la compromissione della fertilità maschile e femminile.

Futibatinib altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari nel caso in cui dovessero manifestare affaticamento o disturbi visivi durante il trattamento con Lytgobi (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state iperfosfatemia (89,7%), disturbi delle unghie (44,1%), stipsi (37,2%), alopecia (35,2%), diarrea (33,8%), bocca secca (31,0%), affaticamento

(31,0%), nausea (28,3%), pelle secca (27,6%), aumento dell’AST (26,9%), dolore addominale

(24,8%), stomatite (24,8%), vomito (23,4%), sindrome dell’eritrodisestesia palmo-plantare (22,8%),

artralgia (21,4%) e riduzione dell’appetito (20,0%).

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state ostruzione intestinale (1,4%) ed emicrania (1,4%).

L’interruzione permanente a causa di reazioni avverse è stata riportata nel 7,6% dei pazienti; la reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione della dose è stata la stomatite (1,4%), tutte le altre reazioni avverse sono state a singola manifestazione.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 5 riassume le reazioni avverse verificatesi in 145 pazienti trattati nella popolazione indicata dello studio TAS-120-101. La durata mediana dell’esposizione a futibatinib è stata di 8,87 mesi (min: 0,5, max: 31,7). Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC). Le categorie della frequenza sono molto comune (≥1/10) e comune (≥1/100, <1/10).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 5: Reazioni avverse osservate nella popolazione indicata nello studio TAS-120-101 (N=145) – frequenza riportata per incidenza di eventi emergenti dal trattamento

^a Include distacco sieroso della retina, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, fluido sottoretinico, corioretinopatia, edema maculare e maculopatia. Vedere sotto “Distacco sieroso della retina”.

b Include tossicità ungueale, sensibilità del letto ungueale, disturbi a carico delle unghie, scolorimento delle unghie, distrofia ungueale, ipertrofia ungueale, infezione delle unghie, pigmentazione delle unghie, onicalgia, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, onicomicosi e paronichia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Iperfosfatemia

L’iperfosfatemia è stata riportata nell’89,7% dei pazienti trattati con futibatinib e il 27,6% dei pazienti ha manifestato eventi di Grado 3, definito come livelli sierici di fosfato > 7 mg/dL e ≤ 10 mg/dL a prescindere dai sintomi clinici. Il tempo mediano di insorgenza dell’iperfosfatemia di qualunque grado è stato 6,0 giorni (intervallo: da 3,0 a 117,0 giorni).

Nessuna delle reazioni ha raggiunto una severità di Grado 4 o 5, è stata grave o ha portato alla sospensione di futibatinib. L’interruzione della dose si è verificata nel 18,6% dei pazienti e la riduzione nel 17,9% dei pazienti. L’iperfosfatemia è stata gestibile con limitazione dei fosfati nella dieta e/o somministrazione di una terapia per la riduzione dei fosfati e/o modifica della dose.

Le raccomandazioni per la gestione dell’iperfosfatemia sono descritte nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Distacco sieroso della retina

Il distacco sieroso della retina si è verificato nel 6,2% di tutti i pazienti trattati con futibatinib. Le reazioni presentavano tutte una severità di Grado 1 o 2. L’interruzione della dose si è verificata nel 2,1% dei pazienti e la riduzione nel 2,1% dei pazienti. Nessuna delle reazioni ha portato alla sospensione di futibatinib. Il distacco sieroso della retina è stato generalmente gestibile.

Le raccomandazioni per la gestione del distacco sieroso della retina sono descritte nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di futibatinib.