KAFTRIO 100 MG / 50 MG / 75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Altri preparati per il sistema respiratorio Altri preparati per il sistema respiratorio

Indicazioni

Posologia

Lista interazioni

127

Restrizioni

Informazioni sulla prescrizione

Classe

A – A TOTALE CARICO DEL SSN.

Tipo di ricetta

RRL - Soggetto a Prescrizione Medica Limitativa

Nota AIFA

Non ci sono limiti di prescrizione.

Regime SSN

Concedibile esente

Ulteriori informazioni

Nome del farmaco

KAFTRIO 100 MG / 50 MG / 75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Glutine / Lattosio

Glutine: Nessun dato
Lattosio: Nessun dato

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Produttore

VERTEX PHARMACEUTICALS (IRELAND)

Ultimo aggiornamento del RCP

26/08/2025

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RCP - KAFTRIO 100 MG / 50 MG / 75 MG

Indicazioni

Kaftrio compresse è indicato in un regime di associazione con ivacaftor per il trattamento della fibrosi cistica (FC) in pazienti di età pari o superiore a 6 anni che hanno almeno una mutazione del gene regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), non di Classe I (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Posologia

Kaftrio deve essere prescritto esclusivamente da operatori sanitari esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di almeno una mutazione CFTR, responsiva sulla base dei dati clinici e/o in vitro, deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (utilizzando un saggio di genotipizzazione) (vedere paragrafo 5.1). Kaftrio deve essere usato solamente in pazienti con diagnosi di FC. La diagnosi di FC deve basarsi sulle linee guida diagnostiche e sul giudizio clinico.

Esiste un limitato numero di pazienti che presentano mutazioni non elencate nella Tabella 5, che possono essere responsive a Kaftrio. In tali casi, Kaftrio può essere considerato quando il medico ritiene che i potenziali benefici superino i potenziali rischi e sotto stretta supervisione medica. Questo esclude i pazienti con due mutazioni di Classe I (null) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR), poiché non ci si aspetta che rispondano alla terapia con modulatori (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).

Prima di iniziare il trattamento, per tutti i pazienti, è raccomandato il monitoraggio delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale , ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e, successivamente, ogni anno. Per i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati, deve essere considerato un monitoraggio più frequente (vedere paragrafo 4.4)

Posologia

I pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 6 anni devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.

Tabella 1. Raccomandazioni posologiche per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni
Età	Peso	Dose della mattina	Dose della sera
Da 6 a < 12 anni	< 30 kg	Due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg	Una compressa di ivacaftor 75 mg
Da 6 a < 12 anni	≥ 30 kg	Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg	Una compressa di ivacaftor 150 mg
Età pari o superiore a 12 anni	-	Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg	Una compressa di ivacaftor 150 mg

La dose della mattina e quella della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza, con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).

Dimenticanza di una dose

Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose dimenticata della mattina o della sera, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare secondo l’orario originario. Se sono trascorse più di 6 ore:

dalla dose dimenticata della mattina, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile e non deve assumere la dose della sera. La dose successiva della mattina prevista deve essere assunta alla solita ora;

OPPURE
dalla dose dimenticata della sera, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. La dose successiva prevista della mattina deve essere assunta alla solita ora.

Le dosi della mattina e della sera non devono essere assunte nello stesso momento

Uso concomitante di inibitori del CYP3A

In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es., fluconazolo, eritromicina, verapamil) o con forti inibitori del CYP3A (ad es., ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere ridotta secondo la Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Tabella 2. Schema posologico per l’uso concomitante con inibitori del CYP3A, moderati e forti
Età	Peso	Moderati inibitori del CYP3A	Forti inibitori del CYP3A
Da 6 anni a < 12 anni	< 30 kg	Alternare ogni giorno: primo giorno: due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/ele xacaftor 50 mg giorno successivo: una compressa di ivacaftor 75 mg Nessuna dose della compressa di ivacaftor della sera.	Due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della compressa di ivacaftor della sera.
Da 6 anni a < 12 anni	≥ 30 kg	Alternare ogni giorno: primo giorno: due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexa caftor 100 mg giorno successivo: una compressa di ivacaftor 150 mg Nessuna dose della compressa di ivacaftor della sera.	Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della compressa di ivacaftor della sera.
Età pari o superiore a 12 anni	-	Alternare ogni giorno: primo giorno: due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexa caftor 100 mg giorno successivo: una compressa di ivacaftor 150 mg il Nessuna dose della compressa di ivacaftor della sera.	Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della compressa di ivacaftor della sera.

Popolazioni speciali

Anziani

Per la popolazione di pazienti anziani, non è raccomandato un adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), non è raccomandato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’uso di Kaftrio deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3).

In pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C), non sono stati condotti studi , tuttavia si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata. I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con Kaftrio.

Per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), non è raccomandato un adeguamento della dose (vedere Tabella 3) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Tabella 3. Raccomandazioni d’impiego nei pazienti con compromissione epatica, di età pari o superiore a 6 anni
Età	Peso	Lieve (Child-Pugh Classe A)	Moderata (Child-Pugh Classe B)	Severa (Child-Pugh Classe C)
Da 6 annia < 12 anni	< 30 kg	Nessun adeguamento della dose	Uso non raccomandato. Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. Se utilizzato, Kaftrio deve essere usato con cautela ad una dose ridotta, come di seguito indicato: Giorno 1: mattina: due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg Giorno 2: mattina: una compressa di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg Successivamente, continuare alternando la dose del Giorno 1 e del Giorno 2. La dose della sera della compressa di ivacaftor non deve essere assunta	Non deve essere utilizzato
Da 6 anni a < 12 anni	≥ 30 kg	Nessun adeguamento della dose	Uso non raccomandato. Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. Se utilizzato, Kaftrio deve essere usato con cautela a una dose ridotta, come di seguito indicato: Giorno 1: mattina: due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Giorno 2: mattina: una compressa di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Successivamente, continuare alternando la dose del Giorno 1 e del Giorno 2. La dose della sera della compressa di ivacaftor non deve essere assunta.	Non deve essere utilizzato
Età pari o superiore a 12 anni	-	Nessun adeguamento della dose	Uso non raccomandato. Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. Se utilizzato, Kaftrio deve essere usato con cautela a una dose ridotta, come di seguito indicato: Giorno 1: mattina: due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Giorno 2: mattina: una compressa di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Successivamente, continuare alternando la dose del Giorno 1 e del Giorno 2. La dose della sera della compressa di ivacaftor non deve essere assunta.	Non deve essere utilizzato

Compromissione renale

Per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata, non è raccomandato un adeguamento della dose. Non vi è esperienza in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kaftrio, in associazione con ivacaftor (IVA), nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite poiché, attualmente, non vi sono dati clinici disponibili a supporto di altri modi di somministrazione; non è raccomandato masticare o frantumare la compressa.

Kaftrio deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Esempi di pasti o spuntini contenenti grassi sono quelli preparati con burro o olio, o quelli contenenti uova, formaggi, frutta secca, latte intero o carni (vedere paragrafo 5.2).

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con Kaftrio (vedere paragrafo 4.5).

Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Avvertenze

Transaminasi aumentate e lesione epatica

Casi di insufficienza epatica con necessità di trapianto sono stati segnalati nei primi 6 mesi di trattamento in pazienti con e senza malattia epatica avanzata preesistente. Nei pazienti affetti da FC, un aumento delle transaminasi è comune. Negli studi clinici, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA un aumento delle transaminasi è stato osservato con maggiore frequenza, rispetto al placebo. Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, tali aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale. Per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e, successivamente, ogni anno (vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati, si deve considerare un monitoraggio più frequente.

Il trattamento deve essere interrotto e le transaminasi sieriche e la bilirubina totale devono essere tempestivamente misurate nel caso in cui il paziente sviluppi segni o sintomi clinici di lesione del fegato. La somministrazione deve essere interrotta in caso di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN, con bilirubina totale > 2 volte l’ULN. I risultati dei test di laboratorio devono essere attentamente monitorati fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione, devono essere considerati i benefici e i rischi della ripresa del trattamento. I pazienti che riprendono il trattamento dopo un’interruzione devono essere attentamente monitorati.

Nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente, IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA deve essere usato con cautela e solo se si prevede che i benefici superino i rischi (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Compromissione epatica

Il trattamento di pazienti con moderata compromissione epatica non è raccomandato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’uso di IVA/TEZ/ELX deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3).

I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con IVA/TEZ/ELX (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Depressione

In pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, è stata segnalata depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio) , con comparsa in genere entro tre mesi dall’inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato osservato dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere allertati circa la necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi, insolite alterazioni del comportamento, ansia o insonnia e, in presenza di tali sintomi, di rivolgersi immediatamente al medico.

Popolazione pediatrica

Nei bambini della prima infanzia (età 2-5 anni) trattati con IVA/TEZ/ELX sono state segnalate alterazioni del comportamento, che si sono manifestate in genere entro i primi due mesi dall’inizio del trattamento. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo l’interruzione del trattamento.

Compromissione renale

In pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale, non vi è esperienza, pertanto, si raccomanda cautela nell’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Mutazioni che prevedibilmente non rispondono alla terapia con modulatori

Non ci si aspetta che i pazienti con un genotipo costituito da due mutazioni CFTR, note per non produrre la proteina CFTR (ossia due mutazioni di Classe I), rispondano al trattamento con Kaftrio.

Studi clinici che confrontano IVA/TEZ/ELX con TEZ/IVA o IVA

In pazienti che non presentano le varianti F508del, non sono stati condotti studi clinici per il confronto diretto di IVA/TEZ/ELX con TEZ/IVA o IVA.

Pazienti sottoposti a trapianto di organo

IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto di organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il

paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori comunemente utilizzati. Eventi di eruzione cutanea

Gli eventi di eruzione cutanea si manifestano in genere durante il primo mese di terapia. Gli eventi sono stati perlopiù di severità da lieve a moderata e, in rari casi, l’eruzione cutanea è stata associata a ulteriori sintomi, quali febbre o tumefazione del viso. Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di IVA/TEZ/ELX è proseguita e l’eruzione cutanea si è risolta senza trattamento. I bambini hanno un tasso di incidenza più elevato rispetto agli adulti. L’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata inoltre superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso. Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA e contraccettivi ormonali. Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, senza contraccettivi ormonali, risulti appropriata. Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).

Anziani

Gli studi clinici condotti su IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA non includevano un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente per determinare se la risposta in tali pazienti sia diversa da quella degli adulti più giovani. Le raccomandazioni posologiche si basano sul profilo farmacocinetico e sulla conoscenza derivata da studi condotti con tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) in associazione con IVA e con IVA, in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Interazioni con medicinali

Induttori del CYP3A

Con l’uso concomitante di induttori del CYP3A, l’esposizione a IVA è significativamente ridotta ed è prevista una riduzione delle esposizioni a ELX e TEZ con conseguente potenziale riduzione

dell’efficacia di IVA/TEZ/ELX e IVA. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori del CYP3A

In caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A, le esposizioni a ELX, TEZ e IVA risultano aumentate. In caso di uso concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A, la dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere adeguata (vedere paragrafo 4.5 e Tabella 2 al paragrafo 4.2).

Cataratta

Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla visione, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con regimi contenenti IVA. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi, esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con IVA. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (vedere paragrafo 5.3).

Eccipienti con effetti noti

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Lista interazioni

127

Aggiungi alle interazioni

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ELX, TEZ e/o IVA

Induttori del CYP3A

ELX, TEZ e IVA sono substrati del CYP3A (IVA è un substrato sensibile del CYP3A). L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell’esposizione e quindi una riduzione dell’efficacia di IVA/TEZ/ELX. La somministrazione concomitante di IVA con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto l’area sotto la curva (AUC) di IVA dell’89%. Durante la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A, si prevede, inoltre, una riduzione dell’esposizione a ELX e TEZ. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Esempi di forti induttori del CYP3A comprendono:

rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l’AUC di ELX di 2,8 volte e l’AUC di TEZ di 4,0-4,5 volte. In caso di somministrazione concomitante con itraconazolo e ketoconazolo, l’AUC di IVA è aumentata, rispettivamente, di 15,6 volte e 8,5 volte. La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

Esempi di forti inibitori del CYP3A comprendono:
ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo
telitromicina e claritromicina

Le simulazioni hanno indicato che la somministrazione concomitante con gli inibitori moderati del CYP3A, fluconazolo, eritromicina e verapamil, può aumentare l’AUC di ELX e TEZ di circa

1,9-2,3 volte. La somministrazione concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell’AUC

di IVA di 2,9 volte. La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

Esempi di inibitori moderati del CYP3A comprendono:
fluconazolo
eritromicina

La somministrazione concomitante con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ELX, TEZ e IVA. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con IVA/TEZ/ELX e IVA (vedere paragrafo 4.2).

Potenziale interazione con trasportatori

Studi in vitro hanno mostrato che ELX è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp e proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), ma non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3. Non si prevede che l’esposizione a ELX sia significativamente influenzata dall’uso concomitante di inibitori della P-gp o della BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata.

Studi in vitro hanno mostrato che TEZ è un substrato del trasportatore di captazione OATP1B1 e dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP. TEZ non è un substrato per OATP1B3. Non si prevede che l’esposizione a TEZ sia significativamente influenzata dalla concomitante somministrazione di inibitori di OATP1B1, P-gp o BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata. Tuttavia, l’esposizione a M2-TEZ (un metabolita di TEZ) può essere aumentata dagli inibitori della P-gp. Pertanto, si deve usare cautela in caso di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp (ad es., ciclosporina) e IVA/TEZ/ELX.

Studi in vitro hanno mostrato che IVA non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3 o P-gp. IVA e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a IVA e M1-IVA, mentre non si prevede che qualunque potenziale variazione delle esposizioni a M6-IVA sia clinicamente rilevante.

Medicinali influenzati da ELX, TEZ e/o IVA

Substrati del CYP2C9

IVA può inibire il CYP2C9; pertanto, durante la somministrazione concomitante di warfarin con IVA/TEZ/ELX e IVA, si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.

Potenziale interazione con trasportatori

La somministrazione concomitante di IVA o TEZ/IVA con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’AUC di digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di IVA. La somministrazione di IVA/TEZ/ELX e IVA può aumentare l’esposizione

sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio.

ELX e M23-ELX, in vitro, inibiscono la captazione da parte di OATP1B1 e OATP1B3. TEZ/IVA hanno aumentato di 1,2 volte l’AUC di pitavastatina, un substrato di OATP1B1. La somministrazione concomitante con IVA/TEZ/ELX, in associazione con IVA, può aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati di questi trasportatori, quali statine, gliburide, nateglinide e repaglinide. In caso di impiego concomitante con substrati di OATP1B1 o OATP1B3, si deve usare cautela e istituire un adeguato monitoraggio. La bilirubina è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. Nello

studio 445-102 sono stati osservati lievi aumenti della bilirubina totale media (variazione fino a

4,0 µmol/L, rispetto al basale). Questo risultato è coerente con l’inibizione, in vitro, da parte di ELX e M23-ELX dei trasportatori della bilirubina OATP1B1 e OATP1B3.

ELX e IVA sono inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di IVA/TEZ/ELX e IVA può aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati della BCRP, come rosuvastatina. In caso di impiego concomitante con substrati della BCRP, si deve istituire un adeguato monitoraggio.

Contraccettivi ormonali

IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA è stato studiato con etinilestradiolo/levonorgestrel e non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione al contraccettivo orale. Non si prevede che IVA/TEZ/ELX e IVA influiscano sull’efficacia dei contraccettivi orali.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Gravidanza

Un moderato numero di dati raccolti in donne in gravidanza (tra 300 e 1 000 gravidanze esposte) indica che ELX, TEZ o IVA non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di IVA/TEZ/ELX durante la gravidanza.

Allattamento

Dati limitati mostrano che ELX, TEZ e IVA sono escreti nel latte materno e sono stati quantificati nel plasma di neonati/lattanti allattati da donne trattate. Le informazioni relative agli effetti di IVA/TEZ/ELX nei neonati/lattanti sono insufficienti. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con IVA/TEZ/ELX tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati negli esseri umani, riguardo all’effetto di ELX, TEZ e IVA sulla fertilità. In maschi e femmine di ratto, a esposizioni clinicamente rilevanti, TEZ non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive. Nel ratto, ELX e IVA hanno avuto un effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Effetti sulla guida

IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, con TEZ/IVA in associazione con IVA, così come con IVA, è stato segnalato capogiro (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni, trattati con IVA/TEZ/ELX, in associazione con IVA, sono state: cefalea (17,3%), diarrea (12,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (11,9%) e aminotransferasi aumentata (10,9%).

Reazioni avverse gravi di eruzione cutanea comparse nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni, sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, in associazione con IVA (vedere paragrafo 4.4).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La Tabella 4 riporta le reazioni avverse osservate con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, con TEZ/IVA in associazione con IVA e con IVA in monoterapia. Le reazioni avverse sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4. Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori^*, nasofaringite	molto comune
Infezioni ed infestazioni	Rinite^, influenza^	comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia^*	comune
Disturbi psichiatrici	Depressione, alterazioni delcomportamento	non nota
Patologie del sistema nervoso	Cefalea^, capogiro^	molto comune

Tabella 4. Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Dolore all’orecchio, fastidio auricolare, tinnito, iperemia della membrana timpanica, disturbo vestibolare	comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Congestione auricolare	non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dolore orofaringeo, congestione nasale^*	molto comune
	Rinorrea^, congestione sinusale, eritema della faringe, respirazione anormale^	comune
	Respiro sibilante^*	non comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea^, dolore addominale^	molto comune
Patologie gastrointestinali	Nausea, dolore addominale superiore^, flatulenza^	comune
Patologie epatobiliari	Transaminasi aumentate	molto comune
	Alanina aminotransferasi aumentata^*	molto comune
	Aspartato aminotransferasi aumentata^*	molto comune
	Lesione del fegato^†, bilirubina totale aumentata^†	non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea*	molto comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Acne^, prurito^	comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Massa in sede mammaria	comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Infiammazione mammaria, ginecomastia, patologia del capezzolo, dolore del capezzolo	non comune
Esami diagnostici	Batteri nell’espettorato, creatinfosfochinasi ematica aumentata^*	molto comune
Esami diagnostici	Pressione arteriosa aumentata^*	non comune
*Reazioni avverse osservate in studi clinici con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA.†Lesione del fegato (ALT e AST aumentate e bilirubina totale aumentata) segnalata dai dati successiviall’immissione in commercio con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

I dati di sicurezza derivati dai seguenti studi sono risultati coerenti con i dati di sicurezza osservati nello studio 445-102.

Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto su 107 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (studio 445-103).
Uno studio in aperto per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia, della durata di

192 settimane (studio 445-105), in 506 pazienti provenienti dagli studi 445-102 e 445-103.
Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 8 settimane, condotto su 258 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (studio 445-104).
Uno studio in aperto della durata di 24 settimane (studio 445-106), condotto su 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni.
Uno studio randomizzato (studio 445-116), controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto su 121 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni.
Uno studio in due parti (parte A e parte B), della durata di 192 settimane (studio 445-107), in aperto, per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia, condotto su 64 pazienti di età pari o superiore a 6 anni che erano stati arruolati per lo studio 445-106.
Uno studio in aperto della durata di 24 settimane (studio 445-111), condotto su 75 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di

24 settimane (studio 445-124), condotto su 307 pazienti di età pari o superiore a 6 anni.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Transaminasi aumentate

Nello studio 445-102, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dell’1,5%, 2,5% e 7,9% e dell’1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza delle reazioni avverse di transaminasi aumentate è stata del 10,9% e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.

Durante gli studi in aperto, alcuni pazienti hanno interrotto il trattamento per via di transaminasi elevate. Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di interruzione del trattamento a causa di transaminasi elevate (vedere paragrafo 4.4).

Eventi di eruzione cutanea

Gli studi in pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, di età superiore a 12 anni, hanno evidenziato un’incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es., eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) del 10,9% (studio 445-102), rispetto al 6,5% dei pazienti trattati con placebo. La popolazione pediatrica ha manifestato un tasso di incidenza più elevato (per ulteriori dettagli, vedere paragrafo Popolazione pediatrica). Tra i soggetti trattati con IVA/TEZ/ELX, sulla base del sesso dei pazienti, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata del 5,8% nei maschi e del 16,3% nelle femmine e, tra i soggetti trattati con placebo, del 4,8% nei maschi e dell’8,3% nelle femmine. Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza degli eventi di eruzione cutanea è stata del 20,5% nelle femmine che assumevano contraccettivi ormonali e del 13,6% nelle femmine che non ne assumevano (vedere paragrafo 4.4).

Nel complesso, gli eventi di eruzione cutanea si manifestano, in genere, durante il primo mese di terapia. Gli eventi sono stati perlopiù di severità da lieve a moderata e, in rari casi, l’eruzione cutanea è stata associata a ulteriori sintomi, quali febbre o tumefazione del viso. Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di IVA/TEZ/ELX è proseguita e l’eruzione cutanea si è risolta senza trattamento.

Creatinfosfochinasi aumentata

Nello studio 445-102, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 10,4% e, nei pazienti trattati con placebo, del 5,0%. Gli aumenti della creatinfosfochinasi osservati sono stati in genere transitori e asintomatici e in molti casi erano preceduti da esercizio fisico.

Pressione arteriosa aumentata

Nello studio 445-102, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’aumento massimo della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato, rispettivamente, di 3,5 mmHg e 1,9 mmHg (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), rispetto al basale e, nei pazienti trattati con placebo, rispettivamente, di 0,9 mmHg e 0,5 mmHg (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).

Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, la percentuale di pazienti che hanno registrato, in almeno due occasioni, un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg è stata, rispettivamente, del 5,0% e del 3,0%, confrontati con i pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, al 3,5% e al 3,5%.

Popolazione pediatrica

Negli studi 445-102, 445-103, 445-104. 445-106, 445-111 e 445-124, i dati di sicurezza di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, sono stati valutati in 272 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni. Generalmente, il profilo di sicurezza è coerente fra i pazienti pediatrici e i pazienti adulti.

Durante lo studio 445-106, condotto su pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata, rispettivamente,

dello 0,0%, 1,5% e 10,6%. Nessun paziente trattato con IVA/TEZ/ELX ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN, associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN o ha interrotto il trattamento per via dell’aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).

Durante lo studio 445-111, condotto su pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,3%, 2,7% e 8,0%. Nessun paziente trattato con IVA/TEZ/ELX ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN, associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN o ha interrotto il trattamento per via dell’aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).

Eruzione cutanea

Mentre gli studi condotti in pazienti di età superiore a 12 anni hanno evidenziato un tasso di incidenza del 10,9% (studio 445-102), i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni hanno avuto un tasso di incidenza del 24,2% (studio 445-106). Durante lo studio 445-111, in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, 15 (20,0%) soggetti hanno avuto almeno 1 evento di eruzione cutanea, 4 (9,8%)

femmine e 11 (32,4%) maschi.

Opacità lenticolare

Un paziente ha avuto un evento avverso di opacità lenticolare.

Alterazioni del comportamento

La maggior parte delle alterazioni del comportamento è stata segnalata in bambini della prima infanzia di età compresa tra 2 e 5 anni.

Altre popolazioni speciali

Ad eccezione delle differenze di sesso osservate per l’eruzione cutanea, il profilo di sicurezza di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, incluse analisi per età, percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in un secondo (ppFEV¹) al basale e regioni geografiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio di IVA/TEZ/ELX, non sono disponibili antidoti specifici. Il trattamento del sovradosaggio consiste in generali misure di supporto, che includono il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

Proprietà farmacologiche - KAFTRIO 100 MG / 50 MG / 75 MG

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX32 Meccanismo d’azione

ELX e TEZ sono correttori di CFTR, che si legano a siti diversi sulla proteina CFTR e hanno un effetto additivo nell’agevolare l’elaborazione e il traffico (trafficking) cellulare di CFTR, per aumentare la quantità di proteina CFTR rilasciata sulla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. IVA potenzia, sulla superficie della cellula, la probabilità di apertura del canale (o gating) della proteina CFTR.

L’effetto combinato di ELX, TEZ e IVA è un aumento della quantità e della funzione di CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell’attività di CFTR misurata dal trasporto di cloruro mediato da CFTR.

Test del trasporto del cloruro attraverso CFTR in cellule di tiroide di ratto Fischer (FRT) che esprimono CFTR mutante

La risposta della proteina CFTR mutante ad IVA/TEZ/ELX, in termini di trasporto del cloruro, è stata determinata in studi di elettrofisiologia con camera di Ussing, utilizzando linee cellulari FRT trasfettate con singole mutazioni CFTR. IVA/TEZ/ELX ha aumentato il trasporto di cloruro nelle cellule FRT che esprimono mutazioni CFTR selezionate.

In vitro, la soglia di risposta del trasporto di cloruro mediato da CFTR è stata stabilita come un aumento netto di almeno il 10% del normale rispetto al basale, perché predittivo o ci si aspetta che sia ragionevolmente predittivo della risposta clinica. In vitro, per singole mutazioni, l’entità della variazione netta del trasporto di cloruro mediato da CFTR, rispetto al basale, non è correlata all’entità della risposta clinica.

Nella FC, sulla base dei dati in vitro nelle cellule FRT, è probabile che la presenza di una mutazione

CFTR responsiva a IVA/TEZ/ELX produca una risposta clinica.

La Tabella 5 elenca le mutazioni CFTR incluse nell’indicazione per il trattamento con Kaftrio. La presenza di mutazioni CFTR elencate in questa tabella non deve essere utilizzata in sostituzione della diagnosi di fibrosi cistica, né come unico fattore determinante ai fini della prescrizione.

Tabella 5. Mutazioni CFTR identificate come responsive a IVA/TEZ/ELX sulla base dei dati clinici e/o dei dati in vitro
293A→G	E264V	H939R	N1088D	S108F
314del9	E282D	H939R;H949L^‡	N1195T	S158N
546insCTA	E292K	H954P	N1303I	S182R
548insTAC	E384K	H1054D	N1303K^*	S308P
711+3A→G^*	E403D	H1079P	P5L^†	S341P
1140-1151dup	E474K	H1085P	P67L^*	S364P
1461insGAT	E527G	H1085R	P111L	S434P
1507_1515del9	E588V	H1375N	P140S	S492F
2055del9	E822K	H1375P	P205S	S519G
2183A→G	E831X	I86M	P439S	S531P
2789+5G→A^*	E1104K	I105N	P499A	S549I
2851A/G	E1104V	I125T	P574H	S549N
3007del6	E1126K	I148L	P750L	S549R^*
3132T→G	E1221V	I148N	P798S	S557F
3141del9	E1228K	I175V	P988R	S589I
3143del9	E1409K	I331N	P1013H	S589N
3272-26A→G^*†	E1433K	I336K	P1013L	S624R
3331del6	F87L	I336L	P1021L	S686Y
3410T→C	F191V	I444S	P1021T	S737F
3523A→G	F200I	I497S	P1372T	S821G
3601A→C	F311del	I502T	Q30P	S898R
3761T→G	F311L	I506L	Q98P	S912L
3791C/T3849+10kbC→T^*†	F312delF433L	I506VI506V;D1168G	Q98RQ151K	S912L;G1244V‡
3850G→A	F508C;S1251 N^‡	‡	Q179K	S912T
3978G→C	F508del^*	I521S	Q237E	S945L^*†
A46D	F508del;R1438W^‡	I530N	Q237H	S955P
A62P	F575Y	I556V	Q237P	S977F
A107GA120T	F587IF587L	I586VI601F	Q359K;T360K^‡Q359R	S977F;R1438W‡
A141D	F693L(TTG)	I618N	Q372H	S1045Y
A155P	F932S	I618T	Q493L	S1118F

Tabella 5. Mutazioni CFTR identificate come responsive a IVA/TEZ/ELX sulla base dei dati clinici e/o dei dati in vitro
A234D	F1016S	I980K	Q493R	S1159F
A234V	F1052V	I1023R	Q552P	S1159P
A238V	F1074L	I1139V	Q1012P	S1188L
A309D	F1078S	I1203V	Q1209P	S1251N
A349V	F1099L	I1234L	Q1291H	S1255P
A357T	F1107L	I1234V	Q1291R	T338I
A455E^*†	G27E	I1269N	Q1313K	T351I
A455V	G27R	I1366N	Q1352H	T351S
A457T	G126D	I1366T	R31L	T351S;R851L^‡
A462P	G178E	K162E	R74Q	T388M
A534E	G178R	K464E	R74Q;R297Q^‡	T465I
A554EA566D	G194RG194V	K464NK522E	R74Q;V201M;D1270N‡	T501AT582S
A872E	G213E	K522Q	R74W	T908N
A1006E	G213E;R668C^‡	K951E	R74W;D1270N^‡	T990I
A1025D	G213V	K1060T	R74W;R1070W;D127	T1036N^*
A1067P	G226R	L15P	0N^‡	T1057R
A1067T	G239R	L15P;L1253F^‡	R74W;S945L^‡	T1086A
A1067V	G253R	L32P	R74W;V201M^‡	T1086I
A1081VA1087P	G314EG314R	L88SL102R;F1016S^‡	R74W;V201M;D1270N‡	T1246IT1299I
A1319E	G424S	L137P	R74W;V201M;L997F^‡	T1299K
A1374D	G437D	L159S	R75L	V11I
A1466S	G461R	L165S	R75Q;L1065P^‡	V93D
C225R	G461V	L167R	R75Q;N1088D^‡	V201M
C491R	G463V	L206W^*†	R75Q;S549N^‡	V232A
C590Y	G480C	L210P	R117C^†	V232D
C866Y	G480D	L293P	R117C;G576A;R668C	V317A
c.1367_1369dupTTG	G480S	L327P	‡	V322M
D58H	G500D	L333F	R117G	V392G
D58V	G545R	L333H	R117H^*	V456A
D110E	G551A	L346P	R117L	V456F
D110H	G551D^*	L441P	R117L;L997F^‡	V520I
D110ND192G	G551RG551S	L453SL467F	R117PR248K	V562I;A1006E‡
D192N	G576A;R668C^‡	L558F	R258G	V562L
D373N	G576A;S1359Y^‡	L619S	R297Q	V591A
D426N	G622D	L633P	R334L	V603F
D443Y	G622V	L636P	R334Q	V920L
D443Y;G576A;R668C‡	G628AG628R	L927PL967F;L1096R^‡	R334W^†R347H^*	V920MV1008D
D529G	G85E^*†	L973F	R347L	V1010D
D565G	G930E	L1011S	R347P	V1153E
D567N	G970D	L1065R	R352Q	V1240G
D579G	G970S	L1077P^*†	R352W	V1293G
D614G	G970V	L1227S	R516S	V1293I
D651H	G1047D	L1324P	R553Q	V1415F
D651N	G1047R	L1335P	R555G	W202C
D806G	G1061R	L1388P	R600S	W361R
D924N	G1069R	L1480P	R709Q	W496R
D979A	G1123R	M150K	R751L	W1098C
D979V	G1173S	M150R	R792G	W1282G
D985H	G1237V	M152L	R792Q	W1282R
D985Y	G1244E	M152V	R810G	Y89C
D993A	G1244R	M265R	R851L	Y109H
D993G	G1247R	M348K	R933G	Y109N
D993Y	G1249E	M394L	R1048G	Y122C
D1152A	G1249R	M469V	R1066C^†	Y161C
D1152H^*†	G1265V	M498I	R1066G	Y161D
D1270N^*	G1298V	M952I	R1066H^*†	Y161S
D1270Y	G1349D	M952T	R1070P	Y301C

Tabella 5. Mutazioni CFTR identificate come responsive a IVA/TEZ/ELX sulla base dei dati clinici e/o dei dati in vitro
D1312G D1377H	G149R;G576A;R668C‡	M961L M1101K^*†	R1070Q R1070W	Y563N Y913S
D1445N	H139L	M1137R	R1162Q	Y919C
E56K	H139R	M1137V	R1239S	Y1014C
E60K	H146R	M1210K	R1283G	Y1032C
E92K	H199Q	N186K	R1283M	Y1032N
E116K	H199Y	N187K	R1283S	Y1073C
E116Q	H609L	N396Y	R1438W	Y1092H
E193K	H620P	N418S	S13F	Y1381H
E217G	H620Q	N900K	S13P
			S18I
			S18N
			S50P
Esistono persone affette da FC che presentano due mutazioni CFTR non-508del, rare, non elencate nella Tabella 5. Queste possono rispondere al trattamento, a condizione che non presentino due mutazioni di Classe I (null) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR) (vedere paragrafo 4.1). In tali casi, Kaftrio può essere considerato quando il medico ritiene che i potenziali benefici superino i potenziali rischi e sotto stretta supervisione medica.La diagnosi individuale di FC deve basarsi sulle linee guida diagnostiche e sul giudizio clinico, poiché esiste, per i pazienti che presentano lo stesso genotipo, una notevole variabilità nel fenotipo.* Mutazioni supportate da dati clinici.^† Mutazioni supportate da dati relativi allo stato di salute dei pazienti (Real-World data) in ≥ 5 pazienti.^‡ Mutazioni complesse/composite in cui un singolo allele del gene CFTR è portatore di mutazioni multiple; queste esistono indipendentemente dalla presenza di mutazioni sull’altro allele.Le mutazioni non annotate sono incluse sulla base del test FRT, in cui una risposta positiva è indicativa di una risposta clinica.

Effetti farmacodinamici

Effetti sul cloruro nel sudore

Nello studio 445-102 (pazienti con una mutazione F508del su un allele e una mutazione sul secondo allele che prevedibilmente causa la mancata produzione di una proteina CFTR o una proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde ad altri modulatori del CFTR [IVA e TEZ/IVA], in vitro), una riduzione del cloruro nel sudore è stata osservata dal basale alla 4^a settimana e mantenuta per tutto il periodo di trattamento di 24 settimane. Per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale fino alla 24^a settimana inclusa, la differenza di trattamento di IVA/TEZ/ELX, in associazione con IVA, rispetto al placebo, è stata pari a -41,8 mmol/L (IC al 95%: -44,4, -39,3; p < 0,0001).

Nello studio 445-103 (pazienti omozigoti per la mutazione F508del), la differenza di trattamento di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, rispetto a TEZ/IVA in associazione con IVA, per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale alla 4^a settimana, era pari

a -45,1 mmol/L (IC al 95%: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

Nello studio 445-104 (pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione sul secondo allele con difetto di gating o attività residua di CFTR), per il gruppo trattato con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale fino

all’8^a settimana inclusa, è stata pari a -22,3 mmol/L (IC al 95%: -24,5; -20,2; p < 0,0001). La differenza di trattamento di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, rispetto al gruppo di controllo (gruppo trattato con IVA o gruppo trattato con TEZ/IVA in associazione con IVA), è stata pari

a -23,1 mmol/L (IC al 95%: -26,1; -20,1; p < 0,0001).

Nello studio 445-106 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione con funzione minima), la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale (n = 62) fino alla 24^a settimana inclusa (n = 60), è stata pari a -60,9 mmol/L (IC al 95%: -63,7; -58,2)^*. La variazione assoluta media del cloruro nel

sudore, dal basale fino alla 12^a settimana inclusa (n = 59), è stata pari a -58,6 mmol/L (IC al 95%: -61,1; -56,1).

^* Non tutti i partecipanti inclusi nelle analisi avevano dati disponibili per tutte le visite di controllo (follow-up), in particolare dalla 16^a settimana in avanti. La pandemia di COVID-19 ha ostacolato la raccolta dei dati alla 24^a settimana, mentre ha avuto un minore impatto sui dati alla 12^a settimana.

Nello studio 445-116 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione con funzione minima), il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, ha determinato, rispetto al placebo, una riduzione del cloruro nel sudore, fino alla 24^a settimana inclusa. Per la variazione assoluta del cloruro nel sudore, dal basale alla 24^a settimana inclusa, la differenza di trattamento media, per il gruppo trattato con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, secondo il metodo dei minimi quadrati, è stata pari a -51,2 mmol/L (IC al 95%: -55,3; -47,1;

p nominale < 0,0001), rispetto al placebo.

Nello studio 445-124 (pazienti di età pari o superiore a 6 anni, con una mutazione selezionata CFTR non-F508del, responsiva a IVA/TEZ/ELX [vedere Tabella 6]), la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale alla 24^a settimana inclusa, è stata pari a -28,3 mmol/L (IC

al 95%: -32,1; -24,5 mmol/L; p < 0,0001), rispetto al placebo. Effetti cardiovascolari

Effetto sull’intervallo QT

A dosi fino a 2 volte la dose massima raccomandata di ELX e 3 volte la dose massima raccomandata di TEZ e IVA, in soggetti sani, l’intervallo QT/QTc non è risultato prolungato in misura clinicamente rilevante.

Frequenza cardiaca

Nello studio 445-102, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, sono state osservate riduzioni medie della frequenza cardiaca di 3,7-5,8 battiti al minuto (bpm), rispetto al basale (76 bpm) .

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti affetti da FC, l’efficacia di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA è stata dimostrata in sei studi di fase 3. I pazienti arruolati in tali studi erano omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione con funzione minima (MF), un difetto di gating o attività residua di CFTR sul secondo allele. Lo studio 445-124 ha arruolato pazienti che avevano almeno una mutazione selezionata CFTR non-F508del, responsiva a IVA/TEZ/ELX (vedere Tabella 6).

Lo studio 445-102 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto su pazienti che avevano una mutazione F508del su un allele e una mutazione a MF sul secondo allele. I pazienti affetti da FC eleggibili per questo studio dovevano avere mutazioni di classe I che, prevedibilmente, causano la mancata produzione di proteina CFTR (comprendenti mutazioni non senso, mutazioni di splicing canoniche e mutazioni frameshift per inserzioni/delezioni sia piccole (≤ 3 nucleotidi) sia non piccole (> 3 nucleotidi)), oppure mutazioni missenso (missense mutations) che portano ad una proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde a IVA e a TEZ/IVA, in vitro. Gli alleli con funzione minima più frequenti, valutati nello studio erano G542X, W1282X, R553X e R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A e 1898+1G→A;

3659delC e 394delTT; CFTRdele2,3; e N1303K, I507del, G85E, R347P e R560T. In totale

403 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (età media 26,2 anni) sono stati randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, il placebo o IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV¹ compresa tra il 40 e il 90%. Al basale, la ppFEV¹ media era pari al 61,4% (intervallo: 32,3%, 97,1%).

Lo studio 445-103 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto in pazienti omozigoti per la mutazione F508del. In totale, 107 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (età media 28,4 anni) hanno ricevuto TEZ/IVA in associazione con IVA, durante un periodo preliminare in aperto di 4 settimane, e sono stati poi randomizzati a ricevere, e

hanno ricevuto, IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA o TEZ/IVA in associazione con IVA, nel corso di un periodo di trattamento in doppio cieco di 4 settimane. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV¹ compresa tra il 40 e il 90%. Al basale, la ppFEV¹ media, dopo il periodo preliminare di trattamento, era pari al 60,9% (intervallo: 35,0%, 89,0%).

Lo studio 445-104 era uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 8 settimane, condotto in pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione sul secondo

allele con difetto di gating (Gating) o attività residua di CFTR (RF). In totale, 258 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (età media 37,7 anni), hanno ricevuto IVA (F/Gating) o TEZ/IVA in associazione con IVA (F/RF) durante un periodo preliminare, in aperto, di 4 settimane. Durante il periodo preliminare, i pazienti con il genotipo F/R117H hanno ricevuto IVA. I pazienti sono stati poi randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA oppure hanno proseguito la terapia con modulatori di CFTR ricevuta durante il periodo preliminare. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV¹ compresa tra il 40% e il 90%. Al basale, dopo il periodo preliminare, la ppFEV¹ media era pari al 67,6% (intervallo: 29,7%; 113,5%).

Lo studio 445-106 era uno studio in aperto della durata di 24 settimane, condotto su pazienti omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione con funzione minima. In totale, 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (al basale, età media 9,3 anni) sono stati trattati con una dose sulla base del peso. I pazienti di peso < 30 kg, al basale, hanno ricevuto due compresse di IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg la mattina e una compressa di IVA 75 mg la sera. I pazienti di peso ≥ 30 kg, al basale hanno ricevuto due compresse di

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg la mattina e una compressa di IVA 150 mg la sera. Allo screening, i pazienti presentavano una ppFEV¹ ≥ 40% e pesavano ≥15 kg. La ppFEV¹ media, al basale, era pari all’88,8% (intervallo: 39,0%; 127,1%).

Lo studio 445-116 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media, al basale, 9,2 anni), eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione con funzione minima. In totale, 121 pazienti sono stati randomizzati per ricevere il placebo o IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA. I pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, di peso < 30 kg, al basale, hanno ricevuto due compresse di IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg la mattina e una compressa di IVA 75 mg la sera. I pazienti di peso ≥ 30 kg, al basale, hanno ricevuto due compresse di IVA

75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg la mattina e una compressa di IVA 150 mg la sera. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV¹ ≥ 70% [ppFEV¹ media, al basale, dell’89,3% (intervallo: 44,6%; 121,8%)], risultato di LCI^2,5 ≥ 7,5 [LCI^2,5 medio, al basale, di 10,01 (intervallo: 6,91; 18,36)] e pesavano ≥ 15 kg.

Lo studio 445-124 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane, condotto su pazienti di età pari o superiore a 6 anni. Per lo studio, erano eleggibili i pazienti che avevano almeno una mutazione qualificata CFTR non-F508del, responsiva a IVA/TEZ/ELX (vedere Tabella 6) e che non presentavano una mutazione (altra mutazione responsiva a IVA/TEZ/ELX) rientrante nei criteri di esclusione.

Tabella 6. Mutazioni CFTR responsive a IVA/TEZ/ELX, eleggibili
2789+5G>A	D1152H	L997F	R117C	T338I
3272-26A>G	G85E	M1101K	R347H	V232D
3849+10kbC>T	L1077P	P5L	R347P
A455E	L206W	R1066H	S945L

In totale, 307 pazienti sono stati arruolati e trattati con una dose, tenendo conto dell’età e del peso. I pazienti di età compresa tra ≥ 6 e < 12 anni (n = 31), con peso < 30 kg, al basale, hanno ricevuto ELX 100 mg una volta al giorno/TEZ 50 mg una volta al giorno/IVA 75 mg ogni 12 ore. I pazienti di età compresa tra ≥ 6 e < 12 anni, con peso ≥ 30 kg, al basale, hanno ricevuto ELX 200 mg una volta al giorno/TEZ 100 mg una volta al giorno/IVA 150 mg ogni 12 ore. I pazienti di età ≥ 12 anni, al basale, hanno ricevuto ELX 200 mg una volta al giorno/TEZ 100 mg una volta al giorno/IVA 150 mg ogni

12 ore. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV¹ ≥ 40% e ≤ 100% e un’età pari o superiore a 6 anni. Al basale, la ppFEV¹ media era pari al 67,7% (intervallo: 34,0%, 108,7%).

In questi studi i pazienti hanno continuato le loro terapie per la FC (ad es., broncodilatatori, antibiotici per inalazione, dornase alfa e soluzione salina ipertonica), ma hanno interrotto qualsiasi precedente terapia con modulatori di CFTR, eccetto i medicinali in studio. I pazienti avevano una diagnosi confermata di FC.

Lo studio CFD-016 era uno studio osservazionale, retrospettivo, in pazienti di età pari o superiore a 6 anni, che ha valutato gli esiti clinici relativi allo stato di salute (Real-World clinical outcomes). I pazienti avevano almeno una mutazione responsiva a IVA/TEZ/ELX e non avevano una mutazione F508del. Complessivamente, sono stati valutati 422 pazienti, con un totale di 82 mutazioni rappresentate non-F508del e responsive a IVA/TEZ/ELX. Al basale, la ppFEV¹ media era pari al 74,15%.

Negli studi 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 e 445-124, i pazienti che avevano un’infezione polmonare da organismi associati a un più rapido decadimento dello stato polmonare, quali, in via non esaustiva, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o che presentavano un test della funzionalità epatica anomalo allo screening (ALT, AST, ALP o GGT

≥ 3 volte l’ULN o bilirubina totale ≥ 2 volte l’ULN), sono stati esclusi. I pazienti negli studi 445-102 e 445-103 erano eleggibili a passare a uno studio di estensione, in aperto della durata di 192 settimane (studio 445-105).

Negli studi 445-104, 445-106, 445-116 e 445-124, i pazienti erano eleggibili a passare a studi separati di estensione in aperto.

Studio 445-102

Nello studio 445-102, l’obiettivo primario (primary endpoint) era la variazione assoluta media della ppFEV¹, dal basale alla 24^a settimana inclusa. Rispetto al placebo, il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV¹ di

14,3 punti percentuali (IC al 95%: 12,7;15,8; p < 0,0001) (vedere Tabella 7). Il miglioramento medio della ppFEV¹ è stato osservato alla prima valutazione il 15^o giorno ed è stato mantenuto durante tutte le 24 settimane del periodo di trattamento. Miglioramenti della ppFEV¹ sono stati osservati indipendentemente dall’età, dal basale della ppFEV¹, dal sesso e dalla regione geografica.

In totale, 18 pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA avevano, al basale, una ppFEV¹ < 40 punti percentuali. In questo sottogruppo, la sicurezza e l’efficacia erano coerenti con quelle osservate nella popolazione complessiva. In questo sottogruppo, la differenza media del trattamento fino alla 24^a settimana inclusa, per la variazione assoluta della ppFEV¹, dei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, era di 18,4 punti percentuali (IC al 95%: 11,5; 25,3), rispetto a quelli trattati con placebo.

Vedere la Tabella 7 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave.

Tabella 7. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (studio 445-102)
Analisi	Statistica	Placebo n = 203	IVA/TEZ/ELXin associazione con IVAn = 200
Primaria
ppFEV¹ al basale	Media (DS)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Variazione assoluta	Differenza fra trattamenti (IC al	NA	14,3 (12,7; 15,8)
della ppFEV¹, dal basale	95%)	NA	p < 0,0001
fino alla 24^a settimana	Valore p	-0,4 (0,5)	13,9 (0,6)
inclusa (punti	Variazione all’interno del gruppo
percentuali)	(ES)
Chiave secondaria
Variazione assoluta della ppFEV¹, dal basalealla 4^a settimana (punti	Differenza fra trattamenti (IC al95%)Valore pVariazione all’interno del gruppo(ES)	NA NA-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)p < 0,000113,5 (0,6)
percentuali)
Numero di	Numero di eventi (tasso di eventi per	113 (0,98)	41 (0,37)
esacerbazioni	anno^†)
polmonari, dal basale	Rapporto tra tassi (IC al 95%)	NA	0,37 (0,25, 0,55)
fino alla 24^a settimana	Valore p	NA	p < 0,0001
inclusa^*
Cloruro nel sudore, al basale (mmol/L)	Media (DS)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Variazione assoluta del	Differenza fra trattamenti (IC al	NA	-41,8 (-44,4;-39,3)
cloruro nel sudore, dal	95%)	NA	p < 0,0001
basale fino alla	Valore p	-0,4 (0,9)	-42,2 (0,9)
24^a settimana (mmol/L)	Variazione all’interno del gruppo
inclusa	(ES)
Variazione assoluta del cloruro nel sudore, dal basale alla 4^a settimana (mmol/L)	Differenza fra trattamenti (IC al95%)Valore pVariazione all’interno del gruppo(ES)	NA NA0,1 (1,0)	-41,2 (-44,0;-38,5)p < 0,0001-41,2 (1,0)
Punteggio del dominiorespiratorio del CFQ-R, al basale (punti)	Media (DS)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, dal basale fino alla24^a settimana inclusa (punti)	Differenza fra trattamenti (IC al95%)Valore pVariazione all’interno del gruppo(ES)	NA NA-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)p < 0,000117,5 (1,0)
Variazione assoluta del	Differenza fra trattamenti (IC al	NA	20,1 (16,9; 23,2)
punteggio del dominio	95%)	NA	p < 0,0001
respiratorio del CFQ-R,	Valore p	-1,9 (1,1)	18,1 (1,1)
dal basale alla	Variazione all’interno del gruppo
24^a settimana (punti)	(ES)
IMC, al basale, (kg/m²)	Media (DS)	21,31 (3,14)	21,49 (3,07)

Tabella 7. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (studio 445-102)
Analisi	Statistica	Placebo n = 203	IVA/TEZ/ELXin associazione con IVAn = 200
Variazione assoluta dell’IMC dal basale alla 24^a settimana (kg/m²)	Differenza fra trattamenti (IC al95%)Valore pVariazione all’interno del gruppo(ES)	NA NA0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)p < 0,00011,13 (0,07)
ppFEV¹: percentuale prevista del valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard; NA: non applicabile; CFQ-R: questionario della fibrosi cistica-rivisto; IMC: indice di massa corporea.* Un’esacerbazione polmonare era definita come modifica della terapia antibiotica (e.v., per inalazione o orale), a seguito di 4 o più di 12 segni/sintomi sino-polmonari prespecificati.† Il tasso stimato di eventi per anno è stato calcolato sulla base di 48 settimane per anno.

Studio 445-103

Nello studio 445-103, l’obiettivo primario (primary endpoint) era la variazione assoluta media della ppFEV¹, dal basale alla 4^a settimana, del periodo di trattamento in doppio cieco. Rispetto a TEZ/IVA in associazione con IVA, il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV¹ di 10,0 punti percentuali (IC al 95%: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (vedere Tabella 8). Miglioramenti della ppFEV¹ sono stati osservati indipendentemente dall’età, dal sesso, dal basale della ppFEV¹, e dalla regione geografica.

Vedere la Tabella 8 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave nella popolazione complessiva dello studio.

In un’analisi a posteriori (post hoc) dei pazienti che avevano (n = 66) e non avevano (n = 41) fatto uso recente di modulatori CFTR, è stato osservato un miglioramento nella ppFEV¹, rispettivamente, di

7,8 punti percentuali (IC al 95%: 4,8; 10,8) e di 13,2 punti percentuali (IC al 95%: 8,5; 17,9).

Tabella 8. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (studio 445-103)
Analisi*	Statistica	TEZ/IVA in associazione con IVAn = 52	IVA/TEZ/ELXin associazione con IVAn = 55
Primaria
ppFEV¹, al basale	Media (DS)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Variazione assoluta della ppFEV¹ dal basale alla 4^a settimana (punti percentuali)	Differenza fra trattamenti (IC al95%)Valore pVariazione all’interno del gruppo(ES)	NA NA0,4 (0,9)	10,0 (7,4, 12;6)p < 0,000110,4 (0,9)
Chiave secondaria
Cloruro nel sudore, al basale (mmol/L)	Media (DS)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Variazione assoluta del	Differenza fra trattamenti (IC al	NA	-45,1
cloruro nel sudore, dal	95%)		(-50,1, -40,1)
basale alla 4^a settimana		NA	p < 0,0001
(mmol/L)	Valore p	1,7 (1,8)	-43,4 (1,7)
	Variazione all’interno del gruppo
	(ES)

Tabella 8. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (studio 445-103)
Analisi*	Statistica	TEZ/IVA in associazione con IVAn = 52	IVA/TEZ/ELXin associazione con IVAn = 55
Punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, al basale (punti)	Media (DS)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, dal basale alla4^a settimana (punti)	Differenza fra trattamenti (IC al95%)Valore pVariazione all’interno del gruppo(ES)	NA NA-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)p < 0,000116,0 (2,0)
ppFEV¹: percentuale prevista del valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard; NA: non applicabile; CFQR: questionario della fibrosi cistica-rivisto.^* Il basale per gli obiettivi primari (primary endpoints) e secondari chiave è definito come la fine del periodo preliminare di trattamento di 4 settimane con TEZ/IVA in associazione con IVA.

Studio 445-104

Nello studio 445-104 l’obiettivo primario (primary endpoint) era la variazione assoluta media all’interno del gruppo della ppFEV¹, dal basale fino all’8^a settimana inclusa, per il gruppo trattato con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA. Il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV¹, di 3,7 punti percentuali (IC al 95%: 2,8; 4,6; p < 0,0001), rispetto al basale (vedere Tabella 9). Miglioramenti complessivi della ppFEV¹ sono stati osservati indipendentemente da età, sesso, dal basale della ppFEV¹, regione geografica e gruppi di genotipo (F/Gating o F/RF).

Vedere la Tabella 9 per una sintesi degli esiti primari e secondari, nella popolazione complessiva dello studio.

In un’analisi per sottogruppi dei pazienti con genotipo F/Gating, la differenza fra i trattamenti di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA (n = 50), rispetto a IVA (n = 45), per la variazione assoluta media della ppFEV¹, è stata di 5,8 punti percentuali (IC al 95%: 3,5; 8,0). In un’analisi per sottogruppi dei pazienti con genotipo F/RF, per la variazione assoluta media della ppFEV¹, la differenza fra i trattamenti di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA (n = 82), rispetto a TEZ/IVA in associazione con IVA (n = 81), è stata di 2,0 punti percentuali (IC al 95%: 0,5; 3,4). I risultati dei sottogruppi con genotipo F/Gating e F/RF per il miglioramento del cloruro nel sudore e del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R sono stati coerenti con i risultati complessivi.

Tabella 9. Analisi di efficacia primaria e secondaria, set di dati per l’analisi completa (studio 445-104)
Analisi*	Statistica	Gruppo di controllo† n = 126	IVA/TEZ/ELXin associazione con IVAn = 132
Primaria
ppFEV¹, al basale	Media (DS)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Variazione assoluta della ppFEV¹, dal basale fino all’8^a settimanainclusa (punti percentuali)	Variazione all’interno del gruppo (IC al 95%)Valore p	0,2 (-0,7; 1,1)NA	3,7 (2,8; 4,6)p < 0,0001
Chiave secondaria e altre
Variazione assoluta della ppFEV¹, dal basale fino all’8^a settimanainclusa, rispetto al gruppo di controllo (punti percentuali)	Differenza fra trattamenti (IC al 95%)Valore p	NANA	3,5 (2,2; 4,7)p < 0,0001
Cloruro nel sudore, al basale (mmol/L)	Media (DS)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Variazione assoluta del cloruro nel	Variazione all’interno	0,7 (-1,4; 2,8)	-22,3
sudore, dal basale fino	del gruppo (IC al 95%)		(-24,5; -20,2)
all’8^a settimana (mmol/L) inclusa	Valore p	NA	p < 0,0001
Variazione assoluta del cloruro nel	Differenza fra	NA	-23,1
sudore, dal basale fino	trattamenti (IC al 95%)		(-26,1; -20,1)
all’8^a settimana (mmol/L) inclusa,	Valore p	NA	p < 0,0001
rispetto al gruppo di controllo
Punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, al basale (punti)	Media (DS)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R,dal basale fino all’8^a settimana inclusa (punti)	Variazione all’interno del gruppo (IC al 95%)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, dal basale fino all’8^a settimana inclusa (punti), rispetto al gruppo dicontrollo	Differenza fra trattamenti (IC al 95%)	NA	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV¹: percentuale prevista del valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; DS: deviazione standard; NA: non applicabile; CFQ-R: questionario della fibrosi cistica-rivisto.^* Il basale per gli obiettivi primari (primary endpoints) e secondari è definito come la fine del periodo preliminare di trattamento con IVA o TEZ/IVA in associazione con IVA di 4 settimane.† Gruppo trattato con IVA o gruppo trattato con TEZ/IVA in associazione con IVA.

Studio 445-105

Lo studio 445-105 era uno studio di estensione in aperto, della durata di 192 settimane, per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento a lungo termine con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA. I pazienti provenienti dagli studi 445-102 (N = 399) e 445-103 (N = 107) hanno ricevuto IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA.

Nello studio 445-105, i pazienti dei bracci di controllo negli studi originari hanno evidenziato miglioramenti degli obiettivi di efficacia (efficacy endpoints) coerenti con quelli osservati negli studi originari, nei soggetti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA. I pazienti dei bracci di controllo, così come i pazienti trattati negli studi originari con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, hanno evidenziato miglioramenti prolungati. Gli obiettivi secondari di efficacia (secondary efficacy endpoints) sono riassunti nella Tabella 10.

Tabella 10. Analisi di efficacia secondaria dello studio 445-105, set di dati per l’analisi completa (soggetti F/MF e F/F)
Analisi	Statistica	192a settimana dello studio 445-105
Analisi	Statistica	Placebo in 445-102N = 203	IVA/TEZ/EL X in 445-102N = 196	TEZ/IVA in 445-103N = 52	IVA/TEZ/ELX in 445-103N = 55
Variazione assoluta della ppFEV¹, rispetto al basale^* (punti percentuali)	nMedia LSIC al 95%	13615,3(13,7; 16,8)	13313,8(12,3; 15,4)	3210,9(8,2; 13,6)	3610,7(8,1; 13,3)
Variazione assoluta	n	133	128	31	38
dell’SwCl, rispetto al basale^* (mmol/L)	Media LSIC al 95%	-47,0(-50,1; -43,	-45,3(-48,5; -42,2)	-48,2(-55,8; -40,7)	-48,2(-55,1; -41,3)
		9)
Numero di PEx durante il Periodo di Efficacia Cumulativo in Tripla Associazione (TC)^†	Numero di eventiTasso stimato di eventi per anno (IC al 95%)	3850,21 (0,17; 0,25)		710,18 (0,12; 0,25)
Variazione assoluta	n	144	139	32	42
dell’IMC, rispetto al basale^* (kg/m²)	Media LSIC al 95%	1,81(1,50; 2,12)	1,74(1,43; 2,05)	1,72(1,25; 2,19)	1,85(1,41; 2,28)
Variazione assoluta	n	144	139	32	42
del peso corporeo, rispetto al basale^* (kg)	Media LSIC al 95%	6,6(5,5; 7,6)	6,0(4,9; 7,0)	6,1(4,6; 7,6)	6,3(4,9; 7,6)
Variazione assoluta	n	148	147	33	42
del punteggio del CFQ-R RD,rispetto al basale^*	Media LSIC al 95%	15,3(12,3; 18,3)	18,3(15,3; 21,3)	14,8(9,7; 20,0)	17,6(12,8; 22,4)
(punti)
ppFEV¹ = percentuale prevista del valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo; SwCl = cloruro nel sudore; PEx = esacerbazione polmonare; IMC = indice di massa corporea; CFQ-R RD = questionario della fibrosi cistica - dominio respiratorio, rivisto; LS = minimi quadrati; IC = intervallo di confidenza* Basale = basale degli studi originari† Per i soggetti randomizzati al gruppo IVA/TEZ/ELX, il Periodo di Efficacia Cumulativo TC comprende i dati derivati dagli studi originari fino a 192 settimane di trattamento nello studio 445-105 (N = 255, inclusi 4 pazienti che non sono passati allo studio 445-105). Per i soggetti randomizzati al placebo o al gruppo TEZ/IVA, il Periododi Efficacia Cumulativo TC comprende solo i dati derivati da 192 settimane di trattamento nello studio 445-105 (N = 255).

Studio 445-124

Sicurezza ed efficacia di IVA/TEZ/ELX sono state valutate in 307 pazienti con FC, di età pari o superiore a 6 anni, senza una mutazione F508del, ma con una mutazione selezionata CFTR responsiva a IVA/TEZ/ELX (studio 445-124).

Nello studio 445-124, l’obiettivo primario di efficacia (primary endpoint) era la variazione assoluta media della ppFEV¹, dal basale fino alla 24^a settimana inclusa. Gli obiettivi secondari (secondary endpoint) erano la variazione assoluta del cloruro nel sudore, del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, dei parametri di crescita (IMC, peso) e del numero di PEx. Vedere la Tabella 11 per una sintesi degli esiti di efficacia primari e secondari.

Tabella 11. Analisi di efficacia primaria e secondaria, set di dati per l’analisi completa (studio 445-124)
Analisi	Statistica	Placebo N = 102	IVA/TEZ/ELX N = 205
Primaria
Variazione assoluta della ppFEV¹, dal basale fino alla 24^a settimana inclusa (punti percentuali)	Differenza fra trattamenti (ICal 95%) Valore pVariazione all’interno delgruppo (SE)	NA NA-0,4 (0,8)	9,2 (7,2; 11,3)p < 0,00018,9 (0,6)
Secondaria
Variazione assoluta del cloruro nel sudore, dal basale fino alla24^a settimana (mmol/L) inclusa	Differenza fra trattamenti (ICal 95%) Valore pVariazione all’interno delgruppo (SE)	NA NA0,5 (1,6)	-28,3(-32,1; -24,5)p < 0,0001-27,8 (1,1)
Variazione assoluta del punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R, dal basale fino alla24^a settimana inclusa (punti)	Differenza fra trattamenti (ICal 95%) Valore pVariazione all’interno delgruppo (SE)	NA NA-2,0 (1,6)	19,5 (15,5; 23,5)p < 0,000117,5 (1,2)
Variazione assoluta dell’IMC alla24^a settimana (kg/m²)	Differenza fra trattamenti (ICal 95%) Valore pVariazione all’interno delgruppo (SE)	NA NA0,35 (0,09)	0,47 (0,24; 0,69)p < 0,00010,81 (0,07)
Variazione assoluta del peso alla 24^a settimana, rispetto al basale (kg)	Differenza fra trattamenti (ICal 95%) Valore pVariazione all’interno delgruppo (SE)	NA NA1,2 (0,3)	1,3 (0,6; 1,9)p < 0,00012,4 (0,2)
Numero di PEx fino alla 24^a settimana inclusa	Rapporto fra tassi (ICal 95%) Valore pNumero di eventi Tasso di eventi stimato peranno	NA NA 400,63	0,28 (0,15; 0,51)p < 0,0001210,17
IMC = indice di massa corporea; CFQ-R RD = questionario della fibrosi cistica - dominio respiratorio, rivisto; EV = endovenoso; IVA = ivacaftor; LS = minimi quadrati; n = dimensioni del sottocampione; N = dimensioni del campione totale; p = probabilità; PEx = esacerbazione polmonare; ppFEV¹ = percentuale prevista del valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo;SwCl = cloruro nel sudore; TEZ = tezacaftor.

Studio CFD-016

Lo studio CFD-016 ha incluso 422 pazienti omozigoti, con FC non-F508del, che, sulla base dei dati in vitro di FRT, presentavano almeno una mutazione CFTR responsiva a IVA/TEZ/ELX. A seguito di un controllo con mediana (median follow-up) di 1,31 anni, la variazione media della ppFEV¹ è stata del 4,53% (IC al 95%: 3,5; 5,56). Secondo la mutazione CFTR, quasi tutti i sottogruppi che comprendevano ≥ 5 pazienti hanno evidenziato, nell’arco di tale periodo, un miglioramento della ppFEV¹, eccetto il sottogruppo con R74W.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni Studio 445-106

Nello studio 445-106, condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, è stato valutato

l’obiettivo primario (primary endpoint) di sicurezza e tollerabilità fino a 24 settimane. Gli obiettivi secondari (secondary endpoints) consistevano nella valutazione della farmacocinetica e dell’efficacia.

Vedere la Tabella 12 per una sintesi degli esiti di efficacia secondari.

Tabella 12. Analisi secondarie di efficacia, set di dati per l’analisi completa (n = 66) (studio 445-106)
Analisi	Basale Media (DS)	Variazione assoluta fino alla 12a settimana inclusa Variazione intragruppo(IC al 95%)	Variazione assoluta fino alla 24a settimana inclusa Variazione intragruppo(IC al 95%)*
ppFEV¹ (punti percentuali)	n = 6288,8 (17,7)	n = 599,6 (7,3; 11,9)	n = 5910,2 (7,9; 12,6)
Punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R (punti)	n = 6580,3 (15,2)	n = 655,6 (2,9; 8,2)	n = 657,0 (4,7; 9,2)
z-score dell’IMC per età	n = 66-0,16 (0,74)	n = 580,22 (0,13; 0,30)^†	n = 330,37 (0,26; 0,48)^‡
z-score del peso per età	n = 66-0,22 (0,76)	n = 580,13 (0,07; 0,18)^†	n = 330,25 (0,16; 0,33)^‡
z-score della statura per età	n = 66-0,11 (0,98)	n = 58-0,03 (-0,06; 0,00)^†	n = 33-0,05 (-0,12; 0,01)^‡
Numero di esacerbazioni polmonari^††	NA	NA	n = 664 (0,12)^§
LCI^2,5	n = 539,77 (2,68)	n = 48-1,83 (-2,18; -1,49)	n = 50-1,71 (-2,11; -1,30)
DS: deviazione standard; IC: intervallo di confidenza; ppFEV¹: percentuale prevista del valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo; CFQ-R: questionario della fibrosi cistica rivisto; IMC: indice di massa corporea; NA: non applicabile; LCI: indice di clearance polmonare.^* Non tutti i partecipanti inclusi nelle analisi avevano dati disponibili per tutte le visite di controllo (follow-up), in particolare dalla 16^a settimana in avanti. La pandemia di COVID-19 ha ostacolato la raccolta dei dati alla 24^a settimana, mentre ha avuto un minore impatto sui dati alla 12^a settimana.† Alla valutazione della 12a settimana.‡ Alla valutazione della 24a settimana.†† Un’esacerbazione polmonare era definita come modifica della terapia antibiotica (e.v., per inalazione o orale), a seguito di 4 o più di 12 segni/sintomi sino-polmonari prespecificati.§ Numero di eventi e tasso stimato di eventi per anno, sulla base di 48 settimane per anno.

Studio 445-107

Lo studio 445-107 è uno studio di estensione in aperto, in due parti (parte A e parte B), della durata di 192 settimane, nei pazienti che hanno completato lo studio 445-106, per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia del trattamento a lungo termine con IVA/TEZ/ELX. Gli obiettivi di efficacia (efficacy endpoints) erano inclusi come obiettivi secondari (secondary endpoints). L’analisi finale di questo studio è stata condotta in 64 pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni. Con 192 ulteriori settimane di trattamento sono stati evidenziati miglioramenti sostenuti di ppFEV¹, SwCl, punteggio CFQ-R RD ed LCI^2,5, coerenti con i risultati osservati nello studio 445-106.

Studio 445-116

Nello studio 445-116, condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell’obiettivo primario (primary endpoint) (LCI^2,5), fino a 24 settimane. La differenza media fra trattamenti, per il gruppo trattato con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, per la variazione assoluta dell’LCI², secondo il metodo dei minimi quadrati, dal basale alla 24^a settimana inclusa, è stata pari a -2,26 (IC al 95%: -2,71; -1,81; p < 0,0001), rispetto al placebo.

Studio 445-124

Nello studio 445-124, condotto in pazienti con FC, di età pari o superiore a 6 anni, senza una mutazione F508del, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di IVA/TEZ/ELX. Un’analisi di efficacia a posteriori (post hoc), è stata condotta su 31 pazienti di 6-12 anni di età, 23 dei quali hanno ricevuto IVA/TEZ/ELX. Rispetto al basale, la variazione media (DS) è stata pari al 10,2% (16,2) per la ppFEV¹ e a -37,7 (18,8) mmol/L per il cloruro nel sudore.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di ELX, TEZ e IVA è simile in soggetti adulti sani e pazienti con FC. All’inizio della somministrazione, una volta al giorno, di ELX e TEZ e della somministrazione due volte al giorno di IVA, le concentrazioni plasmatiche di ELX, TEZ e IVA raggiungono lo stato stazionario (steady state) entro circa 7 giorni per ELX, entro 8 giorni per TEZ ed entro 3-5 giorni per IVA. Con la somministrazione di IVA/TEZ/ELX allo stato stazionario (steady state), il rapporto di accumulo è circa 3,6 per ELX, 2,8 per TEZ e 4,7 per IVA. In pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, allo stato stazionario (steady state), i parametri farmacocinetici chiave per ELX, TEZ e IVA sono riportati nella Tabella 13.

Tabella 13. Parametri farmacocinetici medi (DS) di ELX, TEZ e IVA, allo stato stazionario(steady state), nei pazienti, di età pari o superiore a 12 anni, con FC
Dose	Principio attivo	Cmax (μg/mL)	AUC0-24h,ss o AUC0-12h,ss(μg∙h/mL)*
IVA 150 mg ogni12 ore/TEZ 100 mg e ELX 200 mg una volta al giorno	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
DS: deviazione standard; C^max: concentrazione massima osservata; AUC^ss: area sotto la curva concentrazione/tempo allo stato stazionario (steady state).^*AUC^0-24h per ELX e TEZ e AUC^0-12h per IVA.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di ELX, somministrato per via orale, a stomaco pieno, è di circa l’80%. ELX viene assorbito con un tempo mediano (intervallo), alla concentrazione massima (t^max) di circa 6 ore (da 4 a 12 ore), mentre il t^max mediano (intervallo) di TEZ e IVA è, rispettivamente, di circa

3 ore (da 2 a 4 ore) e 4 ore (da 3 a 6 ore). L’esposizione a ELX (AUC) aumenta di circa 1,9-2,5 volte in caso di somministrazione con un pasto a moderato contenuto di grassi, rispetto alla somministrazione a digiuno. L’esposizione a IVA aumenta di circa 2,5-4,0 volte in caso di somministrazione con pasti contenenti grassi, rispetto alla somministrazione a digiuno, mentre il cibo non ha alcun effetto sull’esposizione a TEZ (vedere paragrafo 4.2).

Poiché, dopo la somministrazione di IVA/TEX/ELX in granulato rispetto a IVA/TEX/ELX in compressa di riferimento, le esposizioni a ELX erano inferiori di circa il 20%, le formulazioni non sono considerate intercambiabili.

Distribuzione

ELX si lega per > 99% alle proteine plasmatiche e TEZ si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, in entrambi i casi principalmente all’albumina. IVA si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina e anche all’alfa-1 glicoproteina acida e alla

gamma-globulina umana. Dopo somministrazione orale di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, il volume apparente di distribuzione medio (± DS) di ELX, TEZ e IVA è stato, rispettivamente, 53,7 L (17,7), 82,0 L (22,3) e 293 L (89,8). ELX, TEZ e IVA non si ripartiscono in maniera preferenziale negli eritrociti umani.

Biotrasformazione

Nell’uomo, ELX è ampiamente metabolizzato, principalmente dal CYP3A4/5. A seguito di somministrazione orale di una dose singola di 200 mg di ¹⁴C-ELX a soggetti maschi sani, M23-ELX è risultato l’unico metabolita principale circolante. M23-ELX ha una potenza simile a quella di ELX ed è considerato farmacologicamente attivo.

Nell’uomo, TEZ è ampiamente metabolizzato, principalmente dal CYP3A4/5. A seguito di somministrazione orale di una dose singola di 100 mg di ¹⁴C-TEZ a soggetti maschi sani, M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ sono risultati i tre principali metaboliti di TEZ circolanti nell’uomo. M1-TEZ ha una potenza simile a quella di TEZ ed è considerato farmacologicamente attivo. M2-TEZ è molto meno attivo farmacologicamente di TEZ o di M1-TEZ, mentre M5-TEZ non è considerato farmacologicamente attivo. Un altro metabolita minore circolante, M3-TEZ, si forma per glucuronidazione diretta di TEZ.

Anche IVA è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che IVA è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5. M1-IVA e M6-IVA sono i due metaboliti principali di IVA nell’uomo. M1-IVA ha circa un sesto della potenza di IVA ed è considerato farmacologicamente attivo. M6-IVA non è considerato farmacologicamente attivo.

Nei pazienti con genotipo eterozigote per il CYP3A4*22, l’esposizione a TEZ, IVA ed ELX è coerente con quella indotta dalla somministrazione concomitante di un inibitore debole del CYP3A4, il cui effetto è risultato essere non clinicamente rilevante. Non si ritiene necessario un adeguamento della dose di TEZ, IVA o ELX. Nei pazienti con genotipo omozigote per il CYP3A4*22, si prevede un effetto più forte. Tuttavia, non sono disponibili dati per tali pazienti.

Eliminazione

A stomaco pieno, a seguito di somministrazioni ripetute, i valori medi (± DS) di clearance apparente di ELX, TEZ e IVA, allo stato stazionario (steady state), sono stati, rispettivamente, 1,18 (0,29) L/h, 0,79 (0,10) L/h e 10,2 (3,13) L/h. Dopo somministrazione delle compresse di IVA/TEZ/ELX in associazione a dose fissa, le emivite terminali medie (DS) di ELX, TEZ e IVA sono, rispettivamente, di circa 24,7 (4,87) ore, 60,3 (15,7) ore e 13,1 (2,98) ore. Dopo somministrazione delle compresse di IVA/TEZ/ELX in associazione a dose fissa, l’emivita media (DS) effettiva di TEZ è di 11,9 (3,79) ore.

A seguito di somministrazione orale di ¹⁴C-ELX da solo, la maggior parte di ELX (87,3%) è stata eliminata con le feci, principalmente sotto forma di metaboliti.

A seguito di somministrazione orale di ¹⁴C-TEZ da solo, la maggior parte della dose (72%) è stata escreta nelle feci (immodificata o come M2-TEZ) e circa il 14% è stato recuperato nelle urine (prevalentemente come M2-TEZ), con conseguente recupero complessivo medio dell’86%, fino a 26 giorni dopo la dose.

Dopo la somministrazione orale di ¹⁴C-IVA da solo, la maggior parte di IVA (87,8%) è stata eliminata con le feci, dopo conversione metabolica.

Per ELX, TEZ e IVA vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di medicinale immodificato. Compromissione epatica

In soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C, punteggio 10-15), ELX, da solo o in associazione con TEZ e IVA, non è stato studiato. Dopo la somministrazione di dosi ripetute di ELX, TEZ e IVA per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzione epatica

(Child-Pugh Classe B, punteggio 7-9), presentavano un’AUC di circa il 25% più elevata e una C^max del 12% più elevata per ELX, un’AUC più elevata del 73% e una C^max più elevata del 70% per M23-ELX, un’AUC più elevata del 20%, ma una C^max simile per TEZ, un’AUC ridotta del 22% e una C^max ridotta del 20% per M1-TEZ e un’AUC più elevata di 1,5 volte e una C^max del 10% più elevata per IVA, rispetto ai soggetti sani comparati per le caratteristiche demografiche. Gli effetti della moderata compromissione della funzione epatica sull’esposizione totale (sulla base dei valori sommati di ELX e del suo metabolita M23-ELX) erano un’AUC più elevata del 36% e una C^max più elevata del 24%, rispetto ai soggetti sani comparati per le caratteristiche demografiche (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Tezacaftor e ivacaftor

A seguito di somministrazione di dosi ripetute di TEZ e IVA per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzione epatica presentavano un’AUC di circa il 36% più elevata e una C^max del 10% più elevata per TEZ e un’AUC di 1,5 volte più elevata ma C^max simile per IVA, rispetto ai soggetti sani comparati per le caratteristiche demografiche.

Ivacaftor

In uno studio condotto con IVA da solo, i soggetti con moderata compromissione della funzione epatica presentavano C^max di IVA simile, ma un’AUC^0-∞ di circa 2,0 volte più elevata, rispetto ai soggetti sani comparati per le caratteristiche demografiche.

Compromissione renale

In pazienti con compromissione renale severa [tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 30 mL/min] o in pazienti con malattia renale allo stadio terminale, ELX, da solo o in associazione con TEZ e IVA, non è stato studiato.

In studi di farmacocinetica condotti nell’uomo con ELX, TEZ e IVA, l’eliminazione di ELX, TEZ e IVA nelle urine è stata minima (solo, rispettivamente, lo 0,23%, il 13,7% [lo 0,79% come medicinale immodificato] e il 6,6% della radioattività totale).

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, nei pazienti con lieve compromissione renale (n = 75; eGFR da 60 a meno di 90 mL/min), l’esposizione a ELX è risultata simile rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma (n = 341; eGFR 90 mL/min o superiore).

In studi di fase 2 o fase 3, un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 817 pazienti trattati con TEZ, da solo o in associazione con IVA, ha indicato che una compromissione renale lieve

(n = 172; eGFR da 60 a meno di 90 mL/min) e moderata (n = 8; eGFR da 30 a meno di 60 mL/min), non ha influito in misura significativa sulla clearance di TEZ (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Genere

I parametri farmacocinetici di ELX (244 maschi comparati con 174 femmine), TEZ e IVA sono simili in maschi e femmine.

Etnia

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, nei soggetti bianchi (n = 373) e non bianchi (n = 45), l’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a ELX. I gruppi etnici non bianchi erano costituiti da 30 soggetti neri o afroamericani, 1 soggetto di più origini etniche e 14 di altra origine etnica (nessun asiatico).

Dati farmacocinetici molto limitati indicano un’esposizione di TEZ paragonabile nei soggetti bianchi (n = 652) e non bianchi (n = 8). I gruppi etnici non bianchi erano costituiti da 5 soggetti neri o afroamericani e 3 nativi delle Hawaii o di altre isole del Pacifico.

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, nei soggetti bianchi (n = 379) e non bianchi (n = 29), l’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di IVA,. I gruppi etnici non bianchi erano costituiti da 27 afroamericani e 2 asiatici.

Anziani

Gli studi clinici condotti con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA non includevano un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, sufficiente a determinare se la risposta in questi pazienti sia diversa da quella degli adulti più giovani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

Le esposizioni a ELX, TEZ e IVA osservate negli studi di fase 3, determinate mediante un’analisi farmacocinetica di popolazione, sono riportate per fascia d’età nella Tabella 14. Nei pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni, le esposizioni a ELX, TEZ e IVA rientrano nell’intervallo osservato nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni.

Tabella 14. Esposizioni medie (DS) a ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ e IVA osservate allo stato stazionario (steady state), per fascia d’età e dose somministrata
Fascia d’età/di peso	Dose	ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/mL)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/mL)	TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/mL)	M1-TEZ AUC0-24h, ss(μg∙h/mL)	IVA AUC0-12h,ss(μg∙h/mL)
Pazienti da 2 a< 6 anni, da 10 kg a< 14 kg (n = 16)	IVA 60 mgogni mattina/ TEZ 40 mguna volta al giorno/ ELX 80 mguna volta al giorno e IVA59,5 mg ogni pomeriggio	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pazienti da 2 a< 6 anni,≥ 14 kg (n = 59)	IVA 75 mgogni 12 ore/TEZ 50 mguna volta al giorno/ELX 100 mguna volta al giorno	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pazienti da 6 a< 12 anni,< 30 kg(n = 36)	IVA 75 mgogni 12 ore/TEZ 50 mguna volta al giorno/ELX 100 mguna volta al giorno	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)

Tabella 14. Esposizioni medie (DS) a ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ e IVA osservate allo stato stazionario (steady state), per fascia d’età e dose somministrata
Fascia d’età/di peso	Dose	ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/mL)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/mL)	TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/mL)	M1-TEZ AUC0-24h, ss(μg∙h/mL)	IVA AUC0-12h,ss(μg∙h/mL)
Pazienti da 6 a< 12 anni,≥ 30 kg(n = 30)	IVA 150 mgogni 12 ore/TEZ 100 mguna volta al giorno/ELX 200 mguna volta al giorno	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Pazienti adolescenti (da 12 a < 18 anni)(n = 72)	IVA 150 mgogni 12 ore/TEZ 100 mguna volta al giorno/ELX 200 mguna volta al giorno	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Pazienti adulti(≥ 18 anni)(n = 179)	IVA 150 mgogni 12 ore/TEZ 100 mguna volta al giorno/ELX 200 mguna volta al giorno	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
DS: deviazione standard; AUC^SS: area sotto la curva concentrazione/tempo allo stato stazionario (steady state).

Informazioni farmaceutiche - KAFTRIO 100 MG / 50 MG / 75 MG

Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Ipromellosa (E464) Ipromellosa acetato succinato Sodio laurilsolfato (E487) Croscarmellosa sodica (E468)

Cellulosa microcristallina (E460(i)) Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento con film della compressa

Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Titanio diossido (E171) Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

Incompatibilità

Non pertinente.

Periodo di validità

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg compresse rivestite con film

4 anni

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg compresse rivestite con film

4 anni

Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Natura e contenuto del contenitore

Blister composto da film di PCTFE (policlorotrifluoroetilene) unito a film di PVC (polivinile cloruro) e sigillato con foglio di copertura del blister.

Confezione da 56 compresse (4 blister con cartoncino di supporto da 14 compresse ciascuno).