EMBLAVEO 1,5 G/0,5 G POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici beta-lattamici, monobattami, codice ATC: J01DF51

Meccanismo d’azione

Aztreonam inibisce la sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica ()in seguito al legame con proteine leganti la penicillina (PBP), con conseguente lisi e morte delle cellule batteriche.

Aztreonam è generalmente stabile all’idrolisi da parte degli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi).

Avibactam è un inibitore non β-lattamico della β-lattamasi che agisce formando un addotto covalente con l’enzima stabile all’idrolisi. Avibactam inibisce sia le β-lattamasi di classe A sia quelle di classe C di Ambler e alcuni enzimi di classe D, comprese le β-lattamasi a spettro esteso (ESBL), Klebsiella pneumoniae carbapenemasi (KPC) e OXA-48 carbapenemasi, ed enzimi AmpC. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B e non è in grado di inibire molti enzimi di classe D.

Resistenza

I meccanismi di resistenza batterica che potrebbero potenzialmente influenzare aztreonam-avibactam includono enzimi β-lattamasi refrattari all’inibizione da parte di avibactam e in grado di idrolizzare aztreonam, PBP mutanti o acquisite, ridotta permeabilità della membrana esterna a entrambi i composti ed efflusso attivo di entrambi i composti.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici

Non sono stati dimostrati sinergie né antagonismi in studi di combinazione di farmaci in vitro con aztreonam-avibactam e amikacina, ciprofloxacina, colistina, daptomicina, gentamicina, levofloxacina, linezolid, metronidazolo, tigeciclina, tobramicina e vancomicina.

Breakpoint dei test di sensibilità

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per aztreonam/avibactam e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

È stato dimostrato che l’attività antimicrobica di aztreonam contro patogeni specifici mostra la correlazione migliore con la percentuale di tempo in cui la concentrazione del farmaco libero è al di sopra della concentrazione minima inibitoria di aztreonam-avibactam nell’intervallo di dose

(%fT > MIC di aztreonam-avibactam). Per avibactam, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico (PK-PD) è la percentuale di tempo in cui la concentrazione del farmaco libero è al di sopra di una concentrazione soglia nell’intervallo di dose (%fT > CT).

Attività antibatterica contro agenti patogeni specifici

Studi in vitro suggeriscono che i seguenti patogeni sarebbero sensibili ad aztreonam-avibactam in assenza di meccanismi di resistenza acquisita:

Organismi aerobi Gram-negativi

• Complesso Citrobacter freundii

• Citrobacter koseri

• Escherichia coli

• Complesso Enterobacter cloacae

• Klebsiella aerogenes

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella oxytoca

• Morganella morganii

• Proteus mirabilis

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

• Stenotrophomonas maltophilia

  Studi in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili ad aztreonam-avibactam:

• Acinetobacter spp.

• Organismi aerobi Gram-positivi

• Organismi anaerobi Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Emblaveo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle infezioni causate da batteri aerobi Gram-negativi in pazienti con opzioni terapeutiche limitate (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Introduzione generale

La media geometrica (CV%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario di aztreonam e avibactam (Cmax,ss) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo nelle 24 ore (AUC24,ss) nei pazienti degli studi di Fase 3 con funzionalità renale normale (n = 127) dopo infusioni multiple di 3 ore di 1,5 g di aztreonam/0,5 g di avibactam somministrate ogni 6 ore erano 54,2 mg/L (40,8) e 11,0 mg/L (44,9), rispettivamente, e 833 mg*h/L (45,8) e 161 mg*h/L (47,5), rispettivamente. I parametri farmacocinetici di aztreonam e avibactam dopo la somministrazione di dosi singole e multiple di aztreonam-avibactam in combinazione erano simili a quelli determinati quando aztreonam o avibactam venivano somministrati in monoterapia.

Distribuzione

Il legame di avibactam e aztreonam con le proteine umane è indipendente dalla concentrazione ed è basso, rispettivamente circa l’8% e il 38%. I volumi di distribuzione allo stato stazionario di aztreonam e avibactam erano comparabili, circa 20 L e 24 L, rispettivamente, in pazienti con infezioni

intra-addominali complicate dopo dosi multiple di 1,5 g/0,5 g di aztreonam-avibactam ogni 6 ore infusi nell’arco di 3 ore.

Aztreonam attraversa la placenta e viene escreto nel latte materno.

La penetrazione di aztreonam nel fluido di rivestimento dell’epitelio (ELF) polmonare non è stata studiata clinicamente; nei pazienti intubati è stato riportato un rapporto medio tra la concentrazione nelle secrezioni bronchiali e la concentrazione nel siero compreso tra il 21% e il 60% da 2 a 8 ore dopo una singola dose endovenosa di aztreonam da 2 g.

Avibactam penetra nell’ELF bronchiale umano con concentrazioni pari a circa il 30% di quelle plasmatiche e un profilo concentrazione-tempo simile tra ELF e plasma. Avibactam penetra nel tessuto sottocutaneo nella sede di infezioni cutanee, con concentrazioni tissutali approssimativamente uguali alle concentrazioni di farmaco libero nel plasma.

La penetrazione di aztreonam nella barriera ematoencefalica intatta è limitata, con conseguenti bassi livelli di aztreonam nel liquido cerebrospinale (CSF) in assenza di infiammazione; tuttavia, quando le meningi sono infiammate le concentrazioni nel CSF aumentano.

Biotrasformazione

Aztreonam non viene ampiamente metabolizzato. Il metabolita principale è inattivo e si forma a seguito dell’apertura dell’anello beta-lattamico dovuta all’idrolisi. I dati relativi al recupero indicano che circa il 10% della dose viene escreto sotto forma di questo metabolita. Non è stato osservato alcun metabolismo di avibactam nelle preparazioni di fegato umano (microsomi ed epatociti). Avibactam in forma immodificata è risultato il principale componente correlato al farmaco nel plasma e nelle urine umani dopo la somministrazione di [¹⁴C]-avibactam.

Eliminazione

Le emivite terminali (t½) sia di aztreonam sia di avibactam sono circa 2-3 ore dopo la somministrazione endovenosa.

Aztreonam viene escreto nelle urine mediante secrezione tubulare attiva e filtrazione glomerulare. Circa il 75%-80% della dose endovenosa o intramuscolare è stato recuperato nelle urine. I componenti della radioattività urinaria erano aztreonam immodificato (circa il 65% recuperato entro 8 ore), il prodotto inattivo dell’idrolisi dell’anello β-lattamico di aztreonam (circa il 7%) e metaboliti sconosciuti (circa il 3%). Circa il 12% di aztreonam viene escreto nelle feci.

Avibactam viene escreto immodificato nelle urine con una clearance renale di circa 158 mL/min, suggerendo una secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. La percentuale di farmaco immodificato escreto nelle urine era indipendente dalla dose somministrata e rappresentava dall’83,8% al 100% della dose di avibactam allo stato stazionario. Meno dello 0,25% di avibactam viene escreto nelle feci.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica sia di aztreonam sia di avibactam è approssimativamente lineare nell’intervallo di dosi studiato (da 1 500 mg a 2 000 mg di aztreonam; da 375 mg a 600 mg di avibactam). Non è stato osservato alcun accumulo apprezzabile di aztreonam o avibactam a seguito di infusioni endovenose multiple di 1 500 mg/500 mg di aztreonam-avibactam somministrate ogni 6 ore per un massimo di 11 giorni in adulti sani con funzionalità renale normale.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale

L’eliminazione di aztreonam e avibactam è ridotta nei pazienti con compromissione renale. Gli incrementi medi dell’AUC di avibactam sono, rispettivamente, 2,6 volte, 3,8 volte, 7 volte e 19,5 volte nei soggetti con compromissione renale lieve (qui definita come CrCL da 50 a 79 mL/min), moderata (qui definita come CrCL da 30 a 49 mL/min), grave (CrCL < 30 mL/min, che non richiede dialisi) e malattia renale allo stadio terminale, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (qui definita come CrCL > 80 mL/min). È necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con CrCL stimata

≤ 50 mL/min, vedere paragrafo 4.2.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di avibactam in pazienti con qualsiasi grado di compromissione epatica non è stata studiata. Poiché aztreonam e avibactam non sembrano subire un metabolismo epatico significativo, non si prevede che la clearance sistemica di uno dei principi attivi venga alterata in modo significativo dalla compromissione epatica.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Negli anziani l’emivita media di eliminazione sia di aztreonam sia di avibactam è aumentata e la clearance plasmatica è diminuita, in linea con la riduzione correlata all’età della clearance renale di aztreonam e avibactam.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di aztreonam-avibactam non è stata valutata nei pazienti pediatrici.

Genere, etnia e peso corporeo

La farmacocinetica di aztreonam-avibactam non è influenzata in modo significativo dal genere o dall’etnia. In un’analisi farmacocinetica di popolazione di aztreonam-avibactam, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione in pazienti adulti con indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m² rispetto ai pazienti adulti con IMC < 30 kg/m².

Arginina

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Polvere secca

30 mesi.

Dopo la ricostituzione

Il flaconcino ricostituito deve essere utilizzato entro 30 minuti per la preparazione della sacca per infusione o della soluzione madre per la somministrazione della dose appropriata di ATM-AVI per

l’infusione endovenosa.

Dopo la diluizione

Sacche per infusione

Se la soluzione endovenosa è preparata con una soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%) o una soluzione di Ringer lattato, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C-8 °C seguita da un massimo di 12 ore ad una temperatura massima di 30 °C.

Se la soluzione endovenosa viene preparata con una soluzione iniettabile di glucosio (5%), la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C-8 °C seguita da un massimo di 6 ore fino a 30 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare quelli sopra indicati.

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino di vetro da 30 mL (Tipo I) chiuso con tappo in gomma (clorobutile) e sigillo in alluminio con cappuccio rimovibile.

Il medicinale è fornito in confezioni da 10 flaconcini.

La polvere deve essere ricostituita con acqua sterile per preparazioni iniettabili e il concentrato risultante deve essere diluito immediatamente prima dell’uso. La soluzione ricostituita è una soluzione limpida, da incolore a gialla ed è priva di particelle visibili.

Per la preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere utilizzate tecniche asettiche standard. Le dosi devono essere preparate in una sacca per infusione di dimensioni adeguate.

I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle prima della somministrazione.

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

L’intervallo di tempo totale tra l’inizio della ricostituzione e il completamento della preparazione dell’infusione endovenosa non deve superare 30 minuti.

Emblaveo (aztreonam/avibactam) è un prodotto combinato; ogni flaconcino contiene 1,5 g di aztreonam e 0,5 g di avibactam in un rapporto fisso 3:1.

Istruzioni per la preparazione delle dosi per adulti in una SACCA PER INFUSIONE:

NOTA: la seguente procedura descrive i passaggi per preparare una soluzione per infusione con una concentrazione finale di 1,5-40 mg/mL di aztreonam e 0,50-13,3 mg/mL di avibactam. Tutti i calcoli

devono essere completati prima di iniziare questi passaggi.

1. Preparare la soluzione ricostituita (131,2 mg/mL di aztreonam e 43,7 mg/mL di avibactam):

   1. Inserire l’ago attraverso la chiusura del flaconcino e iniettare 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

   2. Estrarre l’ago e agitare delicatamente il flaconcino per ottenere una soluzione limpida, da incolore a gialla, priva di particelle visibili.

2. Preparare la soluzione finale per l’infusione (la concentrazione finale deve essere 1,5-40 mg/mL di aztreonam e 0,50-13,3 mg/mL di avibactam):

Sacca per infusione: diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita in una sacca per infusione contenente una delle seguenti soluzioni: soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%), soluzione iniettabile di glucosio (5%) o soluzione di Ringer lattato.

Fare riferimento alla Tabella 4 di seguito.

Tabella 4. Preparazione di Emblaveo per dosi per adulti in una SACCA PER INFUSIONE

1. Diluire alla concentrazione finale di aztreonam di 1,5-40 mg/mL (concentrazione finale di avibactam di 0,50-13,3 mg/mL) per la stabilità in uso fino a 24 ore a 2 °C- 8 °C, seguita da un massimo di 12 ore fino a 30 °C per sacche per infusione contenenti soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%) o soluzione di Ringer lattato.

2. Diluire alla concentrazione finale di aztreonam di 1,5-40 mg/mL (concentrazione finale di avibactam di 0,50-13,3 mg/mL) per la stabilità in uso fino a 24 ore a 2 °C-8 °C, seguita da un massimo di 6 ore fino a 30 °C per sacche per infusione contenenti soluzione iniettabile di glucosio (5%).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.