MEKTOVI 15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Melanoma

Binimetinib in associazione ad encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Binimetinib in associazione a encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600E.

Il trattamento con binimetinib in associazione ad encorafenib deve essere iniziato e supervisionato sotto la responsabilità di un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Test di mutazione BRAF

Prima di assumere binimetinib in associazione a encorafenib, i pazienti devono ricevere la conferma di avere la mutazione BRAF V600E valutata tramite un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con corrispondente destinazione d’uso. Se l'IVD con marchio CE non è disponibile, si deve utilizzare un test alternativo validato.

L’efficacia e la sicurezza di binimetinib in associazione a encorafenib sono state stabilite solo in pazienti con melanoma che esprime mutazioni BRAF V600E e V600K o con NSCLC che esprime la mutazione BRAF V600E. Binimetinib in associazione ad encorafenib non deve essere usato in pazienti con melanoma maligno o con NSCLC wild type per la mutazione di BRAF.

Posologia

La dose raccomandata di binimetinib è 45 mg (tre compresse da 15 mg oppure una compressa da 45 mg) due volte al giorno a circa 12 ore di distanza, corrispondenti a una dose giornaliera totale di

90 mg.

Modifica della dose

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l’interruzione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere di seguito Tabelle 1 e 2).

Per i pazienti che ricevono 45 mg di binimetinib 2 volte al giorno, la dose ridotta raccomandata di binimetinib è di 30 mg due volte al giorno. Non è raccomandata una riduzione della dose inferiore a 30 mg due volte al giorno. La terapia deve essere interrotta definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare 30 mg per via orale due volte al giorno.

Se la reazione avversa che ha comportato una riduzione della dose è controllata in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno. Non è raccomandato l’aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno, se la riduzione della dose è dovuta a disfunzione del ventricolo sinistro (Left ventricular dysfunction, LVD) o a qualsiasi tossicità di Grado 4.

Le raccomandazioni sulle modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono presentate di seguito e nelle tabelle 1 e 2.

Se si manifestano tossicità correlate al trattamento quando binimetinib è usato in associazione ad encorafenib, allora entrambi i trattamenti devono essere contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti temporaneamente o interrotti definitivamente. Le eccezioni in cui sono necessarie riduzioni della dose solo per encorafenib (reazioni avverse principalmente correlate a encorafenib) sono: eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), uveite compresa irite e iridociclite e QT dell'elettrocardiogramma prolungato.

Se si verifica una di queste tossicità, vedere paragrafo 4.2 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di encorafenib per le istruzioni per la modifica della dose di encorafenib.

Se binimetinib è temporaneamente interrotto, encorafenib deve essere ridotto a 300 mg una volta al giorno durante il periodo di sospensione della dose di binimetinib (vedere tabelle 1 e 2) poiché encorafenib come agente singolo non è ben tollerato alla dose di 450 mg. Se binimetinib è interrotto definitivamente, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Se encorafenib è temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib), anche binimetinib deve essere interrotto temporaneamente. Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

Per informazioni sulla posologia e le modifiche raccomandate della dose di encorafenib, vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib.

• Grado 2

• Grado 3

• Grado 4

• Distacco sintomatico dell'epitelio pigmentato della retina (RPED, symptomatic retinal pigment epithelial detachments)

• Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla stessa dose.

• Se migliorato al Grado 2, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta.

• Se non è migliorato al Grado 2, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• RPED sintomatico (Grado 4) associato ad acuità visiva ridotta (Grado 4)

• Occlusione della vena retinica (RVO, Retinal vein occlusion)

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction) diminuita di Grado 2 o asintomatica, diminuzione assoluta della LVEF superiore al 10% rispetto al basale, e che risulta al di sotto del limite inferiore dei valori normali (LLN, lower limit of normal)

• Se asintomatica:

  • LVEF è pari o superiore a LLN

  • La diminuzione assoluta rispetto al basale è 10 % o meno.

• Se la LVEF non recupera entro 4 settimane, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• LVEF diminuita di Grado 3 o 4 o disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica

• Grado 3 asintomatico [CPK > 5 – 10 volte il limite superiore dei valori normali (ULN, upper limit of normal)]

• Grado 4 asintomatico (CPK 10 volte il ULN)

• Grado 3 o Grado 4 (CPK > 5 volte il ULN) con sintomi muscolari o compromissione renale

• Se si risolve entro 4 settimane, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti

• binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• Trombosi venosa profonda (DVT, deep vein thrombosis) non complicata o embolia polmonare (PE, pulmonary

• Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti

• se non si osserva alcun miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• PE di Grado 4

• Grado 2 aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte - ≤ 5 volte il limite superiore dei valori normali (ULN)

• Se non compare alcun miglioramento entro 2 settimane, binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino al raggiungimento del Grado 0 o 1 o a livelli basali e poi ripreso alla stessa dose.

• Primo episodio di Grado 3 (AST o ALT > 5 volte il ULN e bilirubina ematica > 2 volte il ULN)

• Se migliorato al Grado 0 o 1 o al livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti

  • se non si osserva miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• Primo episodio di Grado 4 (AST o ALT > 20 volte il ULN)

• Se migliorato al Grado 0 o 1 o al livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti

• se non si osserva miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• Grado 3 ricorrente (AST o ALT > 5 volte il ULN e bilirubina > 2 volte il ULN)

• Grado 4 ricorrente (AST o ALT > 20 volte il ULN)

• Grado 2

• Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti

• se non si risolve entro 4 settimane, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• Grado 3 o Grado 4

a Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute.

• Reazioni avverse ricorrenti o inaccettabili di Grado 2

• Primo episodio di reazioni avverse di Grado 3

• Se migliorate al Grado 0 o 1 o livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti

• se non migliorate, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• Primo episodio di reazioni avverse di Grado 4

• Se migliorate al Grado 0 o 1 o ai livelli basali, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti

• Se non migliorate, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

• Reazioni avverse ricorrenti di Grado 3

• Deve essere valutato se interrompere definitivamente binimetinib.

• Reazioni avverse ricorrenti di Grado 4

• Binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dimenticanza di dosi

Se una dose di binimetinib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista.

Vomito

In caso di vomito dopo la somministrazione di binimetinib, il paziente non deve assumere un’altra dose e deve assumere la dose successiva programmata.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo la classificazione Child-Pugh).

Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) o severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), la

somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib).

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di binimetinib nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora valutate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Mektovi è per uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo.

Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, le compresse di Mektovi 15 mg possono essere disperse in un bicchierino (circa 10 mL) di acqua, succo d'arancia o succo di mela e assunte immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con circa 10 mL di acqua, succo d'arancia o succo di mela e il contenuto deve essere bevuto immediatamente.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Binimetinib deve essere somministrato in associazione ad encorafenib. Per ulteriori informazioni su avvertenze e precauzioni associate al trattamento con encorafenib, vedere paragrafo 4.4 del RCP di encorafenib.

Binimetinib in associazione ad encorafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF.

I dati relativi all’uso dell'associazione binimetinib ed encorafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione dopo una precedente terapia con un inibitore di BRAF per il trattamento del melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 sono limitati. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione potrebbe essere inferiore in questi pazienti.

Binimetinib in associazione ad encorafenib in pazienti con metastasi cerebrali

I dati di efficacia relativi all’associazione di binimetinib e encorafenib in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 o con NSCLC con mutazione BRAF V600E con metastasi cerebrali sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Disfunzione del ventricolo sinistro (LVD, left ventricular dysfunction)

Durante la somministrazione di binimetinib può verificarsi LVD definita come diminuzione sintomatica o asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Si raccomanda di valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction), mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA, multi-gated acquisition) eseguiti prima dell'inizio di binimetinib, 1 mese dopo l'inizio del trattamento, e poi a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente come clinicamente indicato durante il trattamento. La riduzione della LVEF può essere gestita con l’interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza di binimetinib in associazione ad encorafenib non è stata stabilita in pazienti con una LVEF al basale inferiore al 50 % o al di sotto del limite inferiore dei valori normali (LLN). Pertanto, in questi pazienti, binimetinib deve essere usato con cautela e per qualsiasi disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica, LVEF di Grado 3-4 o diminuzione assoluta di LVEF rispetto al basale di ≥ 10 %, binimetinib deve essere interrotto definitivamente e la LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane fino al recupero.

Emorragia

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori, possono verificarsi in pazienti che assumono binimetinib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di emorragia può aumentare con l'uso concomitante di terapia anticoagulante e antiaggregante. L’insorgenza di eventi emorragici di Grado ≥ 3 devono essere gestiti con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2) e come clinicamente indicato.

Tossicità oculare

Tossicità oculari tra cui RPED (Symptomatic retinal pigment epithelial detachments) e RVO (Retinal vein occlusion) possono verificarsi quando si somministra binimetinib.

Uveite inclusa iridociclite e irite sono state riportate in pazienti trattati con binimetinib in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8).

Binimetinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di binimetinib non è stata valutata nei pazienti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non

controllato, ipertensione oculare, diabete mellito non controllato o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità. Pertanto, binimetinib deve essere usato con cautela in questi pazienti.

I pazienti devono essere valutati ad ogni visita per identificare sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti. Se sono indentificati sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti di disturbi visivi, inclusi deficit della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista, si raccomanda un esame oftalmologico tempestivo.

L'insorgenza di RPED sintomatico può essere gestita con l’interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Binimetinib deve essere definitivamente sospeso all’insorgere di RVO (vedere Tabella 1 nella sezione 4.2).

Se durante il trattamento il paziente sviluppa uveite, vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib per ulteriori informazioni.

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi

Aumenti asintomatici di CPK sono stati osservati in pazienti trattati con binimetinib (vedere paragrafo 4.8) e la rabdomiolisi è stata riportata come non comune. Un'attenzione particolare deve essere rivolta ai pazienti con condizioni neuromuscolari associate all'aumento della CPK e alla rabdomiolisi.

I livelli di CPK e creatinina devono essere monitorati mensilmente durante i primi 6 mesi di trattamento e come clinicamente indicato. Il paziente deve essere informato di mantenere un adeguato apporto di liquidi durante il trattamento. A seconda della severità dei sintomi, del Grado di aumento della CPK o della creatinina, possono essere necessari la riduzione della dose, l’interruzione temporanea della dose o la l’interruzione definitiva di binimetinib (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Ipertensione

Ipertensione o peggioramento dell’ipertensione preesistente possono verificarsi con l’uso di binimetinib. La pressione arteriosa deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, controllata mediante terapia standard se appropriato. In caso di ipertensione severa, si raccomanda l’interruzione temporanea di binimetinib fino a quando l’ipertensione non è controllata (vedere la Tabella 2 al paragrafo 4.2).

Tromboembolia venosa (VTE Venous thromboembolism)

VTE può verificarsi in pazienti che assumono binimetinib (vedere paragrafo 4.8). Binimetinib deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio o con anamnesi positiva di VTE.

Se durante il trattamento il paziente sviluppa VTE o embolia polmonare, tali eventi devono essere gestiti con interruzione temporanea della dose, riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Polmonite/ Malattia polmonare interstiziale (ILD, Interstitial lung disease)

Polmonite/ILD può verificarsi con binimetinib. Il trattamento con binimetinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta polmonite o ILD, compresi i pazienti che presentano sintomi o segni polmonari nuovi o in peggioramento come tosse, dispnea, ipossia, opacità reticolari o infiltrati polmonari (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Binimetinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di polmonite o di ILD correlati al trattamento.

Tumori maligni primari

Tumori maligni primari, cutanei e non cutanei, sono stati osservati in pazienti trattati con inibitori di BRAF e possono verificarsi quando binimetinib è somministrato in associazione ad

encorafenib (vedere paragrafo 4.8).

Tumori maligni cutanei

Tumori maligni cutanei come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) incluso il cheratoacantoma sono stati osservati in pazienti trattati con binimetinib quando usato in associazione ad encorafenib.

Devono essere eseguite valutazioni dermatologiche prima dell'inizio del trattamento con binimetinib in associazione ad encorafenib, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’interruzione definitiva dell’associazione. Le lesioni cutanee sospette devono essere gestite con escissione dermatologica e valutazione dermatopatologica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee. Binimetinib e encorafenib devono essere proseguiti senza alcuna modifica della dose.

Tumori maligni non-cutanei

Sulla base del suo meccanismo d'azione, encorafenib può favorire tumori maligni associati all'attivazione di RAS attraverso mutazione o altri meccanismi. I pazienti trattati con binimetinib in associazione ad encorafenib devono essere sottoposti a un esame della testa e del collo, scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome, esame clinico anale e pelvico (per le donne) e emocromo completo prima, durante e alla fine del trattamento ove clinicamente indicato.

L’interruzione definitiva di binimetinib e di encorafenib deve essere considerata in pazienti che sviluppano tumori maligni non cutanei positivi a mutazioni RAS. I benefici e i rischi devono essere attentamente valutati prima della somministrazione di binimetinib in associazione ad encorafenib in pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS.

Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS)

La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di binimetinib in associazione a encorafenib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS includono un alto carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati tempestivamente come clinicamente indicato, e deve essere presa in considerazione l'idratazione profilattica.

Alterazioni degli esami di laboratorio epatici

Con binimetinib possono verificarsi alterazioni degli esami di laboratorio epatici inclusi aumenti di AST e ALT (vedere paragrafo 4.8). I risultati degli esami di laboratorio epatici devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con binimetinib ed encorafenib e almeno una volta al mese durante i primi 6 mesi di trattamento e poi come clinicamente indicato. Le alterazioni degli esami di laboratorio epatici devono essere gestite con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Il metabolismo epatico è la via primaria di eliminazione di binimetinib, principalmente attraverso la via della glucuronidazione (vedere paragrafo 5.2). Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) e severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), la somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Intolleranza al lattosio

Mektovi contiene lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Effetti di altri medicinali su binimetinib

Binimetinib è principalmente metabolizzato attraverso la glucuronidazione mediata da UGT1A1. È improbabile che l’entità delle interazioni farmacologiche mediate da UGT1A1 sia clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2); tuttavia, poiché ciò non è stato valutato in studi clinici formali, gli induttori di UGT1A1 (come rifampicina e fenobarbital) e gli inibitori (come indinavir, atazanavir, sorafenib) devono essere co-somministrati con cautela.

Nonostante encorafenib sia un inibitore reversibile relativamente potente di UGT1A1, non è stata osservata clinicamente alcuna differenza nell’esposizione a binimetinib quando binimetinib è co-somministrato con encorafenib (vedere paragrafo 5.2).

Gli induttori dell’enzima CYP1A2 (come carbamazepina e rifampicina) e gli induttori del trasportatore Pgp (come l’erba di san Giovanni o la fenitonia) possono ridurre l’esposizione a binimetinib, con conseguente diminuzione dell'efficacia.

Effetto di binimetinib su altri medicinali

Binimetinib è un potenziale induttore di CYP1A2 e deve essere prestata attenzione quando è usato con medicinali substrati del CYP1A2 (come duloxetina o teofillina).

Binimetinib è un inibitore debole di OAT3 e deve essere prestata attenzione quando è usato con medicinali substrati di OAT3 (come pravastatina o ciprofloxacina).

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con binimetinib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di binimetinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Binimetinib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se binimetinib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo binimetinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se binimetinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Mektovi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'uomo dell'effetto di binimetinib sulla fertilità.

Binimetinib altera lievemente la capacità di guidare o di usare macchinari. Sono stati riportati disturbi visivi in pazienti trattati con binimetinib in studi clinici. I pazienti devono essere informati di non guidare veicoli o usare macchinari se manifestano disturbi visivi o altre reazioni avverse che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) in associazione ad encorafenib (450 mg per via orale una volta al giorno) è stata valutata nella integrated safety population (ISP), costituita da 372 pazienti, tra cui pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 e pazienti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E (di seguito indicata come ISP Combo 450). Nell'ISP Combo 450, 274 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico BRAF V600 mutato (in due studi di Fase II (CMEK162X2110 e CLGX818X2109) e in uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 1)) e 98 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E (in uno studio non randomizzato di Fase II (ARRAY-818-202)) (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (> 25 %) in pazienti trattati con binimetinib somministrato con encorafenib sono state stanchezza, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, miopatia/patologie muscolari e artralgia.

La sicurezza di encorafenib (300 mg per via orale una volta al giorno) in associazione a binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata in 257 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 300) sulla base di uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 2).Le reazioni avverse più comuni ( > 25%) in pazienti trattati con encorafenib alla dose di 300 mg in associazione a binimetinib sono state stanchezza, nausea e diarrea.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla seguente frequenza: molto comune ( ≥ 1/10), comune ( ≥ 1/100, < 1/10), non comune ( ≥ 1/1 000, < 1/100), raro ( ≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

* termini compositi che includevano più di un preferred term

a include cheratoacantoma, carcinoma a cellule squamosee carcinoma a cellule squamose della cute

b include, ma non limitato a: angioedema, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità, orticaria

c include disturbo del nervo facciale, paralisi facciale, paresi facciale, paralisi di Bell

d include disfunzione del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione anormale

e include emorragie in vari siti tra cui, ma non limitato a: emorragia cerebrale, emorragia intracranica, emorragia vaginale, sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale, ematochezia, emottisi, emotorace, emorragia gastrointestinale ed ematuria

f include, ma non limitato a: embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia, tromboflebite, tromboflebite superficiale, e trombosi, flebite, sindrome della vena cava superiore, trombosi della vena mesenterica e trombosi della vena cava

g include colite, colite ulcerativa, enterocolite e proctite

h include mialgia, debolezza muscolare, spasmo muscolare, traumatismo del muscolo, miopatia, miosite

i include, ma non limitato a: ritenzione di liquidi, edema periferico, edema localizzato, edema generalizzato e tumefazione

Quando encorafenib era somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno in combinazione con binimetinib 45 mg due volte al giorno (Combo 300) nello studio CMEK162B2301- Parte 2, per le seguenti reazioni avverse, la categoria di frequenza era più bassa rispetto alla popolazione Combo 450: anemia, neuropatia periferica, emorragia, ipertensione, prurito (comune) e colite, aumento dell’amilasi e aumento della lipasi (non comune).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Tumori maligni cutanei

È stato riportato CuSCC quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Eventi oculari

Nella ISP Combo 450, RPED (symptomatic retinal pigment epithelial detachments) è stato segnalato nel 22,3% (83/372) dei pazienti. RPED era di Grado 1 (asintomatico) nel 15,6% (58/372) dei pazienti, di Grado 2 nel 5,1% (19/372) dei pazienti e di Grado 3 nell’1,6% (6/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati riportati come retinopatia, distacco retinico, fluido subretinico, edema maculare e corioretinopatia sierosa centrale e hanno portato a sospensione della dose o modifiche della dose nel 3,8% (14/372) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di RPED (tutti i Gradi) è stato di 1,4 mesi (intervallo da 0,0 a 17,5 mesi).

Compromissione della visione, compresa visione offuscata e acuità visiva ridotta, si è verificata nel 23,1% (86/372) dei pazienti. La compromissione della visione è stata generalmente reversibile. È stata riportata anche uveite quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, RPED è stata osservata nel 12,5 % (32/257) dei pazienti, di cui lo 0,4 % (1/257) era di Grado 4.

Disfunzione del ventricolo sinistro

Nella popolazione ISP Combo 450, LVD è stata riportata nel 9,4% (35/372) dei pazienti. Gli eventi di Grado 3 si sono verificati nell'1,3% (5/372) dei pazienti. La LVD ha portato a interruzione del trattamento nello 0,8% (3/372) dei pazienti e ha portato a sospensione della dose o a riduzione della dose nel 6,2% (23/372) dei pazienti.

Il tempo mediano alla prima insorgenza di LVD (qualsiasi grado) è stato di 5,2 mesi (range da 0,0 a 25,7 mesi) nei pazienti che hanno sviluppato un LVEF inferiore al 50%. Il valore medio di LVEF è sceso del 5,3% nella ISP Combo 450 da una media del 63,3% al basale al 58,0%. La LVD era generalmente reversibile dopo riduzione della dose o sospensione della dose.

Emorragia

Eventi emorragici sono stati osservati nel 16,7% (62/372) dei pazienti nella ISP Combo 450. La maggior parte di questi eventi erano di grado 1 o 2: il 13,2% (49/372) e il 3,5% (13/372) erano di grado ≥ 3. In pochi pazienti è stata necessaria la sospensione della dose o la riduzione della dose (2,4% o 9/372). Gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% (3/372) dei pazienti. Gli eventi emorragici più frequenti sono stati ematuria nel 2,7% dei pazienti (10/372), ematochezia nel 2,7% (10/372) e emorragia rettale nel 2,2% (8/372) dei pazienti. In un paziente si è verificata emorragia fatale da ulcera gastrica con insufficienza multiorgano come causa di morte concorrente. Emorragia cerebrale/emorragia intracranica si è verificata nell'1,6% (6/372) dei pazienti con esito fatale in 4 pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, eventi emorragici sono stati osservati nel 6,6% (17/257) dei pazienti, ed erano di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti.

Ipertensione

Nuova insorgenza di pressione arteriosa aumentata o peggioramento dell'ipertensione preesistente sono stati riportati nell' 11,0% (41/372) dei pazienti nella ISP Combo 450. Gli eventi di ipertensione sono stati riportati come Grado 3 nel 5,1% (19/372) dei pazienti, comprese crisi ipertensiva [0,3% (1/372)]. L'ipertensione ha portato a sospensione della dose o aggiustamento della dose nel 2,2% (8/372) dei pazienti. Le reazioni avverse ipertensive hanno richiesto una terapia aggiuntiva nell' 7,5% (28/372) dei pazienti.

Tromboembolia venosa

Nella ISP Combo 450, VTE si è verificata nel 4,8% (18/372) dei pazienti, incluso il 1,9% (7/372) dei pazienti che ha sviluppato embolia polmonare. VTE è stata riportata come Grado 1 o 2 nel 4,0% (15/372) dei pazienti e come Grado 3 o 4 nello 0,8% (3/372) dei pazienti. VTE ha portato a sospensione della dose o aggiustamenti della dose nel 1,1% (4/372) dei pazienti e ad una terapia aggiuntiva nel 4,6% (17/372) dei pazienti.

Pancreatite

È stata riportata pancreatite quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Reazioni dermatologiche

Reazione dermatologiche possono verificarsi quando binimetinib è usato in associazione ad encorafenib.

Eruzione cutanea

Nella ISP Combo 450, eruzione cutanea si è verificata nel 20,4% (76/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi erano lievi, con eventi di Grado 3 o 4 riportati nello 1,1% (4/372) dei pazienti.

L’eruzione cutanea ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% (3/372) dei pazienti e a sospensione della dose o aggiustamenti della dose nel 2,4% (9/372) dei pazienti.

Dermatite acneiforme

Nella ISP Combo 450, dermatite acneiforme si è verificata nel 4,0% (15/372) dei pazienti. È stata riportata dermatite acneiforme di Grado 1 e 2 nel 3,8% (14/372) dei pazienti e di Grado 3 nello 0,3% (1/372) dei pazienti. Nessun evento ha portato all’interruzione del trattamento. La modifica della dose è stata riportata nello 0,5% (2/372) dei pazienti.

Eritrodisestesia palmo-plantare (PPES)

PPES può verificarsi quando binimetinib è usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Fotosensibilità

Nella ISP Combo 450, la fotosensibilità è stata osservata nel 4,3% (16/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stato di Grado 1-2, con eventi di Grado 3 riportati nello 0,3% (1/372) dei pazienti e nessun evento ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. La sospensione della dose o la modifica della dose è stata riportata nello 0,3% (1/372) dei pazienti.

Paresi facciale

La paresi facciale è stata riportata quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi

Nella ISP Combo 450, aumento della CPK ematica per lo più lieve e asintomatico è stato segnalato nel 23.9% (89/372) dei pazienti. L'incidenza delle reazioni avverse di Grado 3 o 4 è stata del 5,1% (19/372). Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 0,5 a

26 mesi).

La rabdomiolisi è stata riportata nello 0,3% (1/372) dei pazienti trattati con encorafenib in associazione a binimetinib. In questo paziente è stata osservata rabdomiolisi con concomitante aumento sintomatico di CPK di Grado 4.

Disfunzione renale

Aumento della creatinina ematica e insufficienza renale si sono verificati quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib. Fare riferimento al RCP di encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Alterazioni degli esami epatici di laboratorio

Le incidenze delle alterazioni degli esami epatici di laboratorio riportate nella ISP Combo 450 sono elencate di seguito:

• Aumento delle transaminasi: 16,4% (61/372) totale – 6,5% (24/372) di Grado 3

• Aumento della GGT: 11,3% (42/372) totale – 6,7% (25/372) di Grado 3-4

  Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, le incidenze delle alterazioni degli esami epatici di laboratorio sono elencate sotto:

• Aumento delle transaminasi: 13,2% (34/257) totale - 5,4% (14/257) di Grado 3-4:

• Aumento della GGT: 14,0% (36/257) totale - 4,7% (12/257) di Grado 3-4

Disturbi gastrointestinali

Nella ISP Combo 450, è stata osservata diarrea nel 41,7% (155/372) dei pazienti ed era di Grado 3 o 4 nel 3,8% (14/372) dei pazienti. La diarrea ha portato all’interruzione definitiva della dose nello 0,8% dei pazienti e alla sospensione della dose o ad aggiustamenti della dose nel 8,1% dei pazienti. La stipsi si è verificata nel 24,7% (92/372) dei pazienti ed è stata di Grado 1 o 2. Il dolore addominale è stato riportato nel 28,5% (106/372) dei pazienti ed è stato di Grado 3 nel 2,2 % (8/372) dei pazienti.

La nausea si è verificata nel 46,0% (171/372), con Grado 3 è stata osservata nel 3,0% (11/372) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 31,2% (116/372) dei pazienti, con Grado 3 riportato nel 1,9% (7/372) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la nausea è stata osservata nel 27,2% (70/257) dei pazienti ed era di grado 3 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 15,2% (39/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 0,4% (1/257) dei pazienti. La diarrea si è verificata nel 28,4% (73/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 1,6% (4/257) dei pazienti.

I disturbi gastrointestinali sono stati in genere gestiti con terapia standard.

Anemia

Nella ISP Combo 450, è stata osservata anemia nel 23,1% (86/372) dei pazienti; il 7,0% (26/372) dei pazienti ha avuto eventi di Grado 3 o 4. Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'anemia; il 3,2% (12/372) ha richiesto la sospensione della dose o l’aggiustamento della dose.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, l’anemia è stata osservata nel 9,7% (25/257) dei pazienti con Grado 3-4 riportato nel 2,7% (7/257) dei pazienti.

Cefalea

Nella ISP Combo 450, è stata osservata cefalea nel 18,8% (70/372) dei pazienti, di cui di Grado 3 nel 1,1% (4/372) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la cefalea è stata riportata nel 12,1% (31/257) dei casi ed era di Grado 3 nello 0,4% (1/257) dei pazienti.

Stanchezza

Nella ISP Combo 450, è stata osservata stanchezza nel 48,1% (179/372) dei pazienti, di cui di Grado 3 o 4 nel 4,3% (16/372) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la stanchezza è stata osservata nel 33,5 % (86/257) dei casi ed era di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti.

Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti ISP Combo 450 (n = 372), 230 pazienti (61,8%) avevano < 65 anni, 107 pazienti (28,8%) avevano 65-74 anni e 35 pazienti (9,4%) avevano un'età > 75anni. Complessivamente non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65) e i pazienti più giovani ad eccezione della diarrea e del prurito, che sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti più anziani.

Nel sottogruppo di pazienti di età ≥ 75 anni, le reazioni avverse di Grado ≥ 3 (62,9% vs 47,5%), le reazioni avverse (di tutti i gradi) che hanno richiesto la modifica della dose di qualsiasi farmaco in studio (60,0% vs 48,1%) o che hanno portato all'interruzione del trattamento (25,7% vs 7,4%) sono state riportate più frequentemente rispetto ai pazienti di età < 75 anni. Le reazioni avverse più comuni riportate con un'incidenza maggiore nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni comprendevano stanchezza, nausea, diarrea, vomito e anemia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

La dose più elevata di binimetinib valutata come singolo agente negli studi clinici è stata di 80 mg somministrati per via orale due volte al giorno ed è stata associata a tossicità oculare (corioretinopatia) e cutanea (dermatite acneiforme).

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere una terapia di supporto con un monitoraggio appropriato, se necessario.

Poiché binimetinib si lega in larga parte alle proteine plasmatiche, è probabile che l'emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio da binimetinib.