Imnovid, in associazione con bortezomib e desametasone, è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia comprendente lenalidomide.

Imnovid, in associazione con desametasone, è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib, e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia.

La terapia deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

La dose iniziale raccomandata di pomalidomide è di 4 mg assunta per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 14 di cicli ripetuti di 21 giorni.

Pomalidomide è somministrata in associazione con bortezomib e desametasone, come indicato nella Tabella 1.

La dose iniziale raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² per via endovenosa o sottocutanea una volta al giorno nei giorni indicati nella Tabella 1. La dose raccomandata di desametasone è di 20 mg assunta per via orale una volta al giorno nei giorni indicati nella Tabella 1.

Il trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone deve essere somministrato fino al verificarsi della progressione della malattia o di tossicità inaccettabile.

Tabella 1. Schema posologico raccomandato per pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

* Per i pazienti di età > 75 anni, vedere Popolazioni speciali.

Modifica della dose o sospensione del trattamento con pomalidomide

Per iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, la conta dei neutrofili deve essere ≥ 1 x 10⁹/L e la conta

piastrinica deve essere ≥ 50 x 10⁹/L.

Le istruzioni riguardanti la sospensione o la riduzione della dose di pomalidomide correlate a reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2 e i livelli di dose sono definiti nella Tabella 3:

Tabella 2. Istruzioni per la modifica della dose di pomalidomide^∞

∞ Le istruzioni per la modifica della dose contenute in questa tabella sono valide per pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e per pomalidomide in associazione con desametasone.

*In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita.

** ANC (Absolute Neutrophil Counts) - Conta assoluta dei neutrofili.

***CBC (complete blood count) – Quadro emocromocitometrico completo.

Tabella 3. Riduzione della dose di pomalidomide^∞

Se si verificano reazioni avverse dopo la riduzione della dose a 1 mg, il trattamento deve essere interrotto.

Potenti inibitori del CYP1A2

In caso di co-somministrazione di pomalidomide con potenti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), la dose di pomalidomide deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafi 5.2).

Modifica della dose o sospensione del trattamento con bortezomib

Per istruzioni riguardanti la sospensione o riduzione della dose di bortezomib correlata a reazioni avverse, i medici devono consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di bortezomib.

Modifica della dose o sospensione del trattamento con desametasone

Le istruzioni riguardanti la sospensione o riduzione della dose di desametasone a basso dosaggio correlata a reazioni avverse sono riportate nelle Tabelle 4 e 5. Tuttavia, le decisioni in merito all’interruzione della dose o alla ripresa del trattamento sono a discrezione del medico, secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

Tabella 4. Istruzioni per la modifica della dose di desametasone

Se il recupero dagli eventi di tossicità si prolunga oltre 14 giorni, la dose di desametasone sarà ripresa a un livello di dose inferiore rispetto a quella precedente.

Tabella 5. Riduzione della dose di desametasone

Desametasone deve essere interrotto se il paziente non è in grado di tollerare 8 mg, se ha ≤ 75 anni di età, o 4 mg, se ha > 75 anni di età.

In caso di interruzione definitiva di un componente del regime di trattamento, la continuazione del trattamento con gli altri medicinali è a discrezione del medico.

Pomalidomide in associazione con desametasone

La dose iniziale raccomandata di pomalidomide è di 4 mg assunta per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di ogni ciclo di 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg assunta per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.

Il trattamento con pomalidomide in associazione con desametasone deve essere somministrato fino al verificarsi della progressione della malattia o di tossicità inaccettabile.

Modifica della dose o sospensione del trattamento con pomalidomide

Le istruzioni riguardanti la sospensione o la riduzione della dose di pomalidomide correlate a reazioni avverse sono riportate nelle Tabelle 2 e 3.

Modifica della dose o sospensione del trattamento con desametasone

Le istruzioni riguardanti la modifica della dose di desametasone correlata a reazioni avverse sono riportate nella Tabella 4. Le istruzioni riguardanti la riduzione della dose di desametasone correlata a reazioni avverse sono riportate nella Tabella 6. Tuttavia, le decisioni in merito all’interruzione della dose o alla ripresa del trattamento sono a discrezione del medico, secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) aggiornato.

Tabella 6. Riduzione della dose di desametasone

Desametasone deve essere interrotto se il paziente non è in grado di tollerare 10 mg, se ha ≤ 75 anni di età, o 8 mg, se ha > 75 anni di età.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pomalidomide.

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è:

• Per i Cicli da 1 a 8: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ogni ciclo di

  21 giorni

• Per i Cicli da 9 in poi: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8 e 9 di ogni ciclo di 21 giorni.

  Pomalidomide in associazione con desametasone

  Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è:

• 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.

Insufficienza epatica

I pazienti con bilirubina sierica totale > 1,5 volte l’ULN (limite superiore della norma) sono stati esclusi dagli studi clinici. L’insufficienza epatica ha un effetto modesto sulla farmacocinetica di

pomalidomide (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale di pomalidomide per i pazienti con insufficienza epatica definita in base ai criteri di Child-Pugh.

Tuttavia, i pazienti con insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di reazioni avverse e si deve procedere ad una riduzione della dose o all’interruzione di pomalidomide, se necessario.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di pomalidomide per i pazienti con insufficienza renale. Nei giorni in cui è prevista emodialisi, i pazienti devono assumere la dose di pomalidomide dopo aver terminato l’emodialisi.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di pomalidomide nei pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 17 anni per l’indicazione del mieloma multiplo.

Oltre che per le indicazioni autorizzate, pomalidomide è stata studiata nei pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 18 anni affetti da tumori cerebrali ricorrenti o progressivi; tuttavia, i risultati degli studi non hanno consentito di concludere che i benefici di tale uso superino i rischi. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Imnovid capsule rigide deve essere assunto per via orale ogni giorno alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate (vedere paragrafo 6.6). Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo. Se il paziente dimentica di assumere una dose di pomalidomide un giorno, deve assumere la dose normale prescritta come previsto il giorno seguente. I pazienti non devono aggiustare la dose per compensare una dose dimenticata nei giorni precedenti.

Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.

• Gravidanza.

• Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.6).

• Pazienti di sesso maschile non in grado di seguire o attenersi a misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.4).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Teratogenicità

Pomalidomide non deve essere assunta durante la gravidanza poiché è atteso un effetto teratogeno. Pomalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, un noto teratogeno nell’uomo che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Pomalidomide si è dimostrata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale (vedere paragrafo 5.3).

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata non in grado di concepire se rispetta almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥ 1 anno (l’amenorrea conseguente a una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità)

• Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo

• Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia

• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

  Orientamento

  Pomalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso

• La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino ad almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento

• Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace

• La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci

• La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza

• La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata pomalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo

• La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube

• La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di pomalidomide

  In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:

• La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che la paziente abbia un adeguato livello di comprensione

• La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza.

  Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che pomalidomide è presente nel liquido seminale umano durante il trattamento. Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione potenzialmente prolungato come ad esempio i pazienti con alterazione della funzionalità epatica, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

• Il paziente è consapevole del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile.

• Il paziente è consapevole della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci, durante la durata del trattamento, durante la sospensione della dose e per 7 giorni dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento. Ciò comprende i pazienti di sesso maschile vasectomizzati che devono utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile, in quanto il liquido seminale potrebbe contenere pomalidomide anche in assenza di spermatozoi.

• Il paziente è consapevole della necessità, se la sua partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo pomalidomide o 7 giorni dopo aver interrotto il trattamento con pomalidomide, di informare immediatamente il medico curante e della raccomandazione di indirizzare la partner presso un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza.

  Contraccezione

  Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo la terapia con pomalidomide, ed anche in caso di interruzione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

  Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:

• Impianto

• Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel

• Medrossiprogesterone acetato depot

• Sterilizzazione tubarica

• Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

• Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)

  A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono pomalidomide e desametasone, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).

  Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia.

  L’inserimento di dispositivi intrauterini a rilascio di rame è sconsigliato a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti affette da neutropenia severa o trombocitopenia severa.

  Test di gravidanza

  In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, si devono eseguire, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/mL, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale devono avvenire nello stesso giorno. Pomalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.

  Prima di iniziare il trattamento

  Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta pomalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con pomalidomide.

  Follow-up e termine del trattamento

  Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.

  Ulteriori precauzioni di impiego

  I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.

  I pazienti non devono donare sangue, liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento con pomalidomide (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento.

  Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza al paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula. Le donne in gravidanza accertata o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula (vedere paragrafo 6.6).

  Materiale educazionale, limitazioni di prescrizione e dispensazione

  Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a pomalidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari, per rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di pomalidomide, per offrire consigli sulla contraccezione prima che venga iniziato il trattamento e per dare indicazioni sulla necessità di eseguire il test di gravidanza. Il prescrittore deve informare il paziente in merito al rischio teratogeno atteso e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti un apposito opuscolo educazionale, scheda paziente e/o strumento equivalente, come concordato con ciascuna Autorità Nazionale Competente. In collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente, è stato implementato un programma di accesso controllato che include l’impiego di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per i controlli della prescrizione e/o della dispensazione e la raccolta di informazioni relative alle indicazioni, in modo da controllare l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di Pomalidomide alle donne potenzialmente fertili deve avvenire entro 7 giorni dalla data di prescrizione e successivamente al risultato negativo di un test di gravidanza effettuato sotto la supervisione del medico. Per le donne potenzialmente fertili la prescrizione può essere per una durata massima di trattamento di 4 settimane secondo i regimi posologici per le indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.2), per tutti gli altri pazienti la durata massima della prescrizione è di 12 settimane.

  Eventi ematologici

  La neutropenia è stata la reazione avversa ematologica di grado 3 o 4 più frequentemente segnalata nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, seguita da anemia e trombocitopenia. I pazienti devono essere controllati per rilevare la comparsa di reazioni avverse di natura ematologica, in particolare neutropenia. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I medici devono tenere sotto osservazione i pazienti per rilevare segni di sanguinamento, tra cui epistassi, soprattutto in caso di uso concomitante di medicinali noti per aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero necessitare di una terapia di supporto con emoderivati e/o fattori di crescita.

  Eventi tromboembolici

  I pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone oppure in associazione con desametasone hanno sviluppato eventi tromboembolici venosi (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e trombotici arteriosi (infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia, compresa una precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di

  sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. Si raccomanda una terapia anticoagulante, (ad es. acido acetilsalicilico, warfarin, eparina o clopidogrel) (salvo controindicazioni), soprattutto nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente. Negli studi clinici, i pazienti sono stati sottoposti a terapia profilattica con acido acetilsalicilico o a terapia antitrombotica alternativa. L’uso di agenti eritropoietici comporta un rischio di eventi trombotici, incluso tromboembolia. Pertanto, gli agenti eritropoietici, così come altri agenti che possono aumentare il rischio di eventi tromboembolici, devono essere utilizzati con cautela.

  Disturbi della tiroide

  Sono stati osservati casi di ipotiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento.

  Neuropatia periferica

  I pazienti con neuropatia periferica in corso di grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Occorre usare adeguata cautela nel considerare il trattamento di tali pazienti con pomalidomide.

  Disfunzione cardiaca significativa

  I pazienti con disfunzione cardiaca significativa (insufficienza cardiaca congestizia [Classe III o IV della NY Heart Association], infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio, angina pectoris instabile o non efficacemente controllata) sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Sono stati segnalati eventi cardiaci, inclusi insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti con cardiopatia preesistente o fattori di rischio cardiaco. Occorre usare adeguata cautela nel considerare il trattamento di tali pazienti con pomalidomide, incluso il monitoraggio periodico per rilevare eventuali segni o sintomi di eventi cardiaci.

  Sindrome da lisi tumorale

  I pazienti a maggior rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate.

  Secondi tumori primari

  Sono stati osservati secondi tumori primari, quali neoplasie cutanee diverse dal melanoma, in pazienti trattati con pomalidomide (vedere paragrafo 4.8). I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

  Reazioni allergiche e reazioni cutanee severe

  Sono stati riportati casi di angioedema, reazione anafilattica e reazioni dermatologiche severe, incluse SSJ, NET e DRESS, associate all’uso di pomalidomide (vedere paragrafo 4.8). Chi prescrive il farmaco deve avvertire i pazienti relativamente ai segni e sintomi di queste reazioni e raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico qualora sviluppassero tali sintomi. Pomalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso o se si sospetta la SSJ, la NET o la DRESS, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. I pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche gravi associate a talidomide o a lenalidomide sono stati esclusi dagli studi clinici. Tali pazienti potrebbero avere un rischio più elevato di reazioni di ipersensibilità e non devono essere trattati con pomalidomide. Deve essere considerata la sospensione

  o l’interruzione di pomalidomide in caso rash cutaneo di grado 2 o 3. Il trattamento con pomalidomide deve essere interrotto definitivamente in caso di angioedema e reazione anafilattica.

  Capogiri e confusione

  Sono stati osservati capogiri e stato confusionale con pomalidomide. I pazienti devono evitare situazioni in cui capogiri o confusione possono rappresentare un problema e non devono assumere altri medicinali che possano causare capogiri o confusione senza prima informare il medico.

  Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)

  ILD ed eventi correlati, includendo casi di polmonite, sono stati osservati con pomalidomide. Deve essere eseguita un’attenta valutazione dei pazienti con insorgenza acuta o improvviso peggioramento di sintomi polmonari preesistenti, al fine di escludere l’ILD. Pomalidomide deve essere interrotta nella fase di valutazione di questi sintomi e, in caso di conferma di ILD, deve essere istituito un trattamento appropriato. Il trattamento con pomalidomide deve essere ripreso solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi.

  Patologie epatiche

  Nei pazienti trattati con pomalidomide sono stati osservati livelli marcatamente elevati di alanina aminotransferasi e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Vi sono stati inoltre casi di epatite che hanno comportato l’interruzione di pomalidomide. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica per i primi 6 mesi di trattamento con pomalidomide e successivamente in base alle indicazioni cliniche.

  Infezioni

  Nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione a desametasone, con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV), è stata segnalata raramente la riattivazione dell’epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione del trattamento con pomalidomide. Lo stato virale dell’epatite B deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con pomalidomide. Per i pazienti che risultano positivi al test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Si deve usare cautela quando pomalidomide in associazione a desametasone viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia.

  Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

  Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, compresi casi fatali, con l’uso di pomalidomide. La PML è stata segnalata da diversi mesi a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con pomalidomide. Generalmente sono stati segnalati casi in pazienti con assunzione concomitante di desametasone o trattamento precedente con altra chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare i pazienti a intervalli regolari e considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti che presentano sintomi neurologici, segni o sintomi cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Occorre inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partner o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non è a conoscenza.

  La valutazione per la PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica per immagini del cervello e analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test del JCV. Una PCR negativa per il JCV non esclude la PML. Possono essere giustificati ulteriori controlli e valutazioni se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa.

  In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. In caso di conferma di PML, la somministrazione di pomalidomide deve essere definitivamente interrotta.

  Contenuto di sodio

  Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Effetto di pomalidomide su altri medicinali

Non si prevede che pomalidomide causi interazioni farmacocinetiche di rilievo clinico, dovute a inibizione o induzione degli isoenzimi del P450 o a inibizione dei trasportatori, in caso di somministrazione concomitante con substrati di tali enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni, incluso il potenziale impatto di pomalidomide sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati, non è stato valutato dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.4 Teratogenicità).

Effetto di altri medicinali su pomalidomide

Pomalidomide è metabolizzata in parte dal CYP1A2 e dal CYP3A4/5. È inoltre un substrato per la glicoproteina-P. La somministrazione concomitante di pomalidomide e ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pomalidomide. La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, e pomalidomide in presenza di ketoconazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 91% a 124%], rispetto a pomalidomide più ketoconazolo. In un secondo studio per valutare l’effetto sul metabolismo di un inibitore della CYP1A2 da solo, la co-somministrazione di fluvoxamina da sola con pomalidomide ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 125%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 98% a 157%], rispetto a pomalidomide da sola. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), ridurre la dose di pomalidomide del 50%.

Desametasone

La somministrazione concomitante di dosi ripetute fino a 4 mg di pomalidomide con 20-40 mg di desametasone (un debole-moderato induttore di diversi enzimi del CYP, incluso CYP3A) a pazienti con mieloma multiplo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di pomalidomide, rispetto alla somministrazione di pomalidomide da sola.

L’effetto del desametasone su warfarin non è noto. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con pomalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume pomalidomide la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. Pomalidomide è presente nel liquido seminale. Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e per

7 giorni dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in stato di gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale (vedere paragrafi 4.4).

Gravidanza

È atteso un effetto teratogeno di pomalidomide nell’uomo. Pomalidomide è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni per la prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.4).

Allattamento

Non è noto se pomalidomide sia secreta nel latte materno umano. Pomalidomide è stata rilevata nel latte di ratto dopo somministrazione alla madre. Dato il potenziale di pomalidomide di causare reazioni avverse nei bambini allattati con latte materno, si deve decidere se sospendere l’allattamento con latte materno o l’assunzione del medicinale, tenendo conto del beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

È stato riscontrato che pomalidomide ha un impatto negativo sulla fertilità ed è teratogena negli animali. Pomalidomide ha attraversato la placenta ed è stata rilevata nel sangue fetale, dopo somministrazione a femmine di coniglio gravide (vedere paragrafo 5.3).

Pomalidomide altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati stanchezza, riduzione del livello di coscienza, confusione e capogiri durante il trattamento con pomalidomide. Se si manifestano tali effetti, i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli, usare macchinari o eseguire attività pericolose durante il trattamento con pomalidomide.

Riassunto del profilo di sicurezza

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Le patologie del sistema emolinfopoietico più comunemente segnalate sono state neutropenia (54,0%), trombocitopenia (39,9%) e anemia (32,0%). Altre reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza comprendevano neuropatia sensitiva periferica (48,2%), stanchezza (38,8%), diarrea (38,1%), stipsi (38,1%) ed edema periferico (36,3%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comunemente segnalate sono state le patologie del sistema emolinfopoietico, incluse neutropenia (47,1%), trombocitopenia (28,1%) e anemia (15,1%). La reazione avversa grave più comunemente segnalata è stata polmonite (12,2%). Altre reazioni avverse gravi osservate comprendevano piressia (4,3%), infezione delle vie respiratorie inferiori (3,6%), influenza (3,6%), embolia polmonare (3,2%), fibrillazione atriale (3,2%) e danno renale acuto (2,9%).

Pomalidomide in associazione con desametasone

Le reazioni avverse più comunemente segnalate negli studi clinici sono state le patologie del sistema emolinfopoietico, incluse anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); tra le patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: stanchezza (28,3%), piressia (21%) ed edema periferico (13%); e tra le infezioni ed infestazioni: polmonite (10,7%). Sono state osservate reazioni avverse di neuropatia periferica nel 12,3% dei pazienti e sono stati riportati eventi trombotici o embolici venosi (VTE) nel 3,3% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comunemente segnalate rientravano tra le patologie del sistema emolinfopoietico, e includevano neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); tra le infezioni ed infestazioni: polmonite (9%); e tra le patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: stanchezza (4,7%), piressia (3%) ed edema periferico (1,3%). La reazione avversa grave più

comunemente segnalata è stata la polmonite (9,3%). Altre reazioni avverse gravi osservate comprendevano neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni avverse di VTE (1,7%).

Le reazioni avverse tendevano a comparire con maggiore frequenza entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, pomalidomide in associazione con desametasone e dalla vigilanza post-marketing sono elencate nella Tabella 7 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza per tutte le reazioni avverse e per le reazioni avverse di grado 3 o 4.

In conformità alla guida attuale, le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita).

Tabella 7. Reazioni avverse (ADR) segnalate negli studi clinici e nel contesto post-marketing

* Segnalato durante l’uso post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Le frequenze riportate in questo paragrafo derivano dagli studi clinici in pazienti sottoposti a trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (Pom+Btz+Dex) o con desametasone (Pom+Dex).

Teratogenicità

Pomalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Pomalidomide si è dimostrata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale (vedere paragrafi 4.4).

Neutropenia e trombocitopenia

Si è verificata neutropenia in una percentuale fino al 54,0% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) (47,1% (Pom+Btz+Dex) di grado 3 o 4). La neutropenia ha comportato l’interruzione del trattamento con pomalidomide nello 0,7% dei pazienti ed è risultata grave non di frequente.

È stata riportata neutropenia febbrile (NF) nel 3,2% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nel 6,7% dei pazienti (Pom+Dex) ed è stata osservata come grave nell’1,8% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nel 4,0% dei pazienti (Pom+Dex) (vedere paragrafi 4.4).

Si è verificata trombocitopenia nel 39,9% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nel 27,0% dei pazienti (Pom+Dex). La trombocitopenia è stata di grado 3 o 4 nel 28,1% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nel

20,7% dei pazienti (Pom+Dex), ha comportato l’interruzione di pomalidomide nello 0,7% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nello 0,7% dei pazienti (Pom+Dex) ed è stata grave nello 0,7% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nell’1,7% dei pazienti (Pom+Dex) (vedere paragrafi 4.4).

Neutropenia e trombocitopenia tendevano a comparire con maggiore frequenza entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone oppure con desametasone.

Infezione

La tossicità di natura non ematologica più comune è stata l’infezione.

Si è verificata infezione nell’83,1% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nel 55,0% dei pazienti (Pom+Dex) (34,9% (Pom+Btz+Dex) e 24,0% (Pom+Dex) di grado 3 o 4). L’infezione delle vie respiratorie superiori e la polmonite sono state le infezioni comparse con maggiore frequenza. Infezioni fatali (grado 5) si sono verificate nel 4,0% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nel 2,7% dei pazienti (Pom+Dex). Le infezioni hanno comportato la sospensione di pomalidomide nel 3,6% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nel 2,0% dei pazienti (Pom+Dex).

Eventi tromboembolici

La profilassi con acido acetilsalicilico (e altri anticoagulanti in pazienti ad alto rischio) era obbligatoria per tutti i pazienti negli studi clinici. È raccomandata la terapia anticoagulante (salvo controindicazioni) (vedere paragrafo 4.4).

Si sono verificati eventi tromboembolici venosi (VTE) nel 12,2% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nel 3,3% dei pazienti (Pom+Dex) (5,8% (Pom+Btz+Dex) e 1,3% (Pom+Dex) di grado 3 o 4). VTE è stata segnalata come grave nel 4,7% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e nell’1,7% dei pazienti (Pom+Dex), non sono state segnalate reazioni fatali e la VTE è stata associata a interruzione di pomalidomide in una percentuale fino al 2,2% dei pazienti (Pom+Btz+Dex).

Neuropatia periferica - Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

I pazienti con neuropatia periferica attiva di grado ≥ 2 accompagnata da dolore nei 14 giorni precedenti la randomizzazione sono stati esclusi dagli studi clinici. Si è verificata neuropatia periferica nel 55,4% dei pazienti (10,8% di grado 3, 0,7% di grado 4). I tassi aggiustati per l’esposizione sono risultati paragonabili fra i bracci di trattamento. Circa il 30% dei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica aveva un’anamnesi positiva per neuropatia al basale. La neuropatia periferica ha comportato l’interruzione di bortezomib in circa il 14,4% dei pazienti, di pomalidomide nell’1,8% e di desametasone nell’1,8% dei pazienti nel braccio Pom+Btz+Dex e nell’8,9% dei pazienti nel braccio Btz+Dex.

Neuropatia periferica - Pomalidomide in associazione con desametasone

I pazienti con neuropatia periferica attiva di grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici. Neuropatia periferica si è verificata nel 12,3% dei pazienti (1,0% di grado 3 o 4). Nessuna reazione di neuropatia periferica è stata segnalata come grave e la neuropatia periferica ha comportato l’interruzione della dose nello 0,3% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia

Alterazioni emorragiche sono state osservate con pomalidomide in particolare nei pazienti con fattori di rischio, quali assunzione di medicinali concomitanti che aumentano la predisposizione al sanguinamento. Gli eventi emorragici sono stati epistassi, emorragia intracranica ed emorragia gastrointestinale.

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

Sono stati riportati casi di angioedema, reazione anafilattica e reazioni cutanee gravi, incluse SSJ, NET e DRESS, con l’uso di pomalidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata a lenalidomide o a talidomide non devono ricevere pomalidomide (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse segnalate nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 18 anni) affetti da tumori cerebrali ricorrenti o progressivi sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza di pomalidomide noto nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sono state studiate dosi di pomalidomide fino a 50 mg, come dose singola in volontari sani, senza segnalare reazioni avverse gravi correlate a sovradosaggio. Sono state studiate dosi fino a 10 mg una volta al giorno come dosi ripetute in pazienti con mieloma multiplo, senza segnalare reazioni avverse gravi correlate a sovradosaggio. La tossicità dose-limitante è stata la mielosoppressione. In studi, è stato trovato che pomalidomide viene eliminata mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.