DARUNAVIR AUROBINDO 600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Darunavir Aurobindo, somministrato in associazione ad una bassa dose di ritonavir, è

indicato per il trattamento dei pazienti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV- 1), in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato per fornire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2):

• Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza.

• Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg.

  La scelta di iniziare un trattamento con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione

dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con Darunavir Aurobindo, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

Darunavir Aurobindo deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Aurobindo, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

Il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Le compresse da 600 mg di darunavir possono essere utilizzate per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.

L’utilizzo delle compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse da 600 mg.

Pazienti adulti naïve alla ART

Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Aurobindo 400 mg e 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Aurobindo due volte al giorno con ritonavir e insieme al cibo. Può essere usato un regime di darunavir una volta al giorno con

ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali, ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/L.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di Darunavir Aurobindo con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml.

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART, è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al

trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV, mentre il regime di due volte al giorno è

raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano immediatamente le dosi saltate di darunavir o ritonavir insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione con la dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir e

l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di darunavir con ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente

vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di darunavir con ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate, pertanto darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia darunavir deve essere comunque usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica grave. Una compromissione epatica grave può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (Class C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg, in quanto la dose per questa popolazione non è stata stabilita in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

La dose di darunavir e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle precedenti.

Gravidanza e postpartum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Aurobindo con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica grave (Class C di Child-Pugh).

Associazione di induttori forti del CYP3A come la rifampicina con darunavir e concomitante ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir

(vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di San Giovanni

(Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione di darunavir e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato ad eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:

• alfuzosina;

• amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina;

• astemizolo, terfenadina;

• colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafo 4.5);

• alcaloidi della segale cornuta (per es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina);

• elbasvir/grazoprevir;

• cisapride;

• dapoxetina;

• domperidone;

• naloxegol;

• lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5);

• triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di

  midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5);

• sildenafil - quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa,

  avanafil;

• simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5);

• ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

Si consiglia una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Modificare la dose di ritonavir non è raccomandato.

Darunavir si lega in modo predominante alla α1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo della saturazione di legame. Pertanto non può

essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera Darunavir usato in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir in

monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV- RAM) o HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (OBR, Optimised Background Regimen) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Sono disponibili dati limitati nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal sottotipo B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o

con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza con trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani, per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), nello 0,4% dei pazienti sono state riportate reazioni cutanee gravi, che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da darmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), mentre necrolisi epidermica-tossica e pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Questi possono includere, ma non essere limitate, ad eruzione cutanea grave o accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir, oppure raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con

cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e

potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi

al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir, devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio degli aumenti di ASL e ALT deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi, o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che

stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione

o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti, quindi darunavir è controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore

VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofilici devono pertanto

essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del

trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli ad un

trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli di lipidi ematici e glucosio, si fa

riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo

lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, grave immunodepressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari, oppure difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime

settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jirovecii (formalmente conosciuto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario.

Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di

ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali

Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto alle raccomandate. Gli effetti sui medicinali cosomministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni esaustive sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione con darunavir potenziato somministrato una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, deve essere seguito un regime posologico di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e con potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse contiene propilenglicole

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film contiene 83,34 mg di propilenglicole per compressa. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o dal CYP2D6, oppure trasportati da P-gp, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con medicinali che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi e/o che pongono il paziente in pericolo di vita (finestra terapeutica ristretta) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato

determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Pertanto, deve essere somministrato solo in associazione ad un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi

CYP2C9 e CYP2C19 ed inibizione dell’attività del CYP2D6 in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co- somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone, metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, che può aumentare o prolungare il loro effetto

terapeutico e le reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (come

paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a

tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori di glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la seguente Tabella delle interazioni).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni, lopinavir).

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli antifungini come il clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella seguente. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”).

Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2, Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva, quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con darunavir deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co- somministrazione.

# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 Posologia).

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore delle proteasi dell’HIV (per es. (fos)amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In accordo alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi non è generalmente raccomandata.

‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare medicinali antiretrovirali per il trattamento

dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico nella prole.

A causa di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo darunavir.

Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda che le donne con infezione da HIV si astengano dall’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir Aurobindo in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo

trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (N=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, ad eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post- marketing

§ reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relative al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto postmarketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso si è sviluppata durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente

esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per le eruzioni cutanee farmaco-correlate erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata, e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumenti di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati

riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofilici

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofilici trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi

reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Aurobindo. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Aurobindo consiste nell’attuazione delle misure

generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della

condizione clinica del paziente.

Dal momento che darunavir è fortemente legato alle proteine, improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.