PREVYMIS 240 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, codice ATC: J05AX18

Meccanismo d’azione

Letermovir inibisce il complesso terminasi del DNA del CMV, che è necessario per il clivaggio e impacchettamento del DNA della progenie virale. Letermovir influenza la formazione di unità genomiche di lunghezza adeguata e interferisce con la maturazione del virione.

Attività antivirale

Il valore mediano della concentrazione efficace (EC50) di letermovir nei confronti di una raccolta di isolati clinici di CMV, in un modello di coltura cellulare dell’infezione, corrispondeva a 2,1 nM (intervallo=da 0,7 nM a 6,1 nM; n=74).

Resistenza virale

In coltura cellulare

I geni UL51, UL56 e UL89 del CMV codificano le subunità della terminasi del DNA virale del CMV. In coltura cellulare sono stati confermati CMV mutanti con ridotta sensibilità a letermovir. I valori della EC50 dei mutanti ricombinanti del CMV che esprimono le sostituzioni mappate in pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) e pUL89 (N320H, D344E) erano da

1,6 a < 10 volte superiori a quelli relativi al virus wild-type di riferimento; è improbabile che tali sostituzioni siano clinicamente rilevanti. I valori della EC50 dei mutanti ricombinanti del CMV che esprimono in pUL51 la sostituzione A95V o in pUL56 le sostituzioni N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S e R369T

erano da 10 a 9 300 volte superiori a quelli relativi al virus wild-type di riferimento; alcune di queste sostituzioni sono state osservate in pazienti che hanno manifestato insuccesso della profilassi negli studi clinici (vedere sotto).

Negli studi clinici

In uno studio di fase 2b per la valutazione di dosi di letermovir da 60, 120 o 240 mg/die o placebo per un periodo massimo di 84 giorni in 131 adulti riceventi HSCT, è stata eseguita l’analisi della sequenza del DNA di una regione selezionata del gene UL56 (amminoacidi da 231 a 369) su campioni ottenuti

da 12 soggetti trattati con letermovir, che avevano manifestato insuccesso della profilassi e per i quali erano disponibili campioni per l’analisi. In un soggetto (che riceveva la dose di 60 mg/die) era presente una variante genotipica (GV) resistente a letermovir (V236M).

In uno studio di fase 3 (P001), è stata eseguita l’analisi della sequenza del DNA di intere regioni codificanti dei geni UL56 e UL89 su campioni ottenuti da 40 soggetti adulti trattati con letermovir nella popolazione di pazienti randomizzati che aveva ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato (popolazione FAS), che avevano manifestato insuccesso della profilassi e per i quali erano

disponibili campioni per l’analisi. In due soggetti sono state rilevate GV resistenti a letermovir,

entrambe con sostituzioni mappate in pUL56. In un soggetto era presente la sostituzione V236M e nell’altro soggetto era presente la sostituzione E237G. In un ulteriore soggetto, in cui il DNA del CMV era rilevabile al basale (e quindi non compreso nella popolazione FAS) erano presenti in pUL56 le sostituzioni C325W e R369T, rilevate dopo l’interruzione di letermovir.

In uno studio di fase 3 (P040), è stata eseguita l’analisi della sequenza del DNA di intere regioni codificanti dei geni UL51, UL56 e UL89 su campioni ottenuti da 32 soggetti adulti

(indipendentemente dal gruppo di trattamento) che avevano manifestato insuccesso della profilassi o che avevano interrotto precocemente il trattamento con viremia da CMV. Non sono state rilevate sostituzioni associate a resistenza a letermovir al di sopra del limite del 5% del test validato.

In uno studio di fase 3 (P002), è stata eseguita l’analisi della sequenza del DNA di intere regioni codificanti dei geni UL51, UL56 e UL89 su campioni ottenuti da 52 soggetti adulti trattati con letermovir che avevano manifestato malattia da CMV o che avevano interrotto precocemente il trattamento con viremia da CMV. Non sono state rilevate sostituzioni associate a resistenza a letermovir al di sopra del limite del 5% del test validato.

In uno studio di fase 2b (P030), è stata eseguita l’analisi della sequenza del DNA di intere regioni codificanti dei geni UL51, UL56 e UL89 su campioni ottenuti da 10 soggetti pediatrici trattati con letermovir durante una visita per la valutazione dell’infezione da CMV. In 2 soggetti sono state rilevate un totale di 2 sostituzioni associate alla resistenza a letermovir, entrambe mappate in pUL56. In un soggetto era presente la sostituzione R369S e nell’altro soggetto era presente la sostituzione C325W.

Resistenza crociata

È improbabile che si manifesti resistenza crociata con medicinali che possiedono un meccanismo

d’azione differente. Letermovir è completamente attivo nei confronti di popolazioni virali con sostituzioni che conferiscono resistenza agli inibitori della DNA polimerasi del CMV (ganciclovir, cidofovir e foscarnet). Un gruppo di ceppi di CMV ricombinante con sostituzioni che conferiscono resistenza a letermovir era completamente sensibile a cidofovir, foscarnet e ganciclovir, ad eccezione di un ceppo ricombinante con la sostituzione E237G in pUL56 che conferisce una riduzione di

2,1 volte della sensibilità a ganciclovir rispetto al wild-type. Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato, monodose, controllato con placebo e con controllo attivo (400 mg di moxifloxacina per via orale) con 4 periodi di crossover, è stato valutato l’effetto di letermovir sull’intervallo QTc in 38 soggetti adulti sani, con dosi fino a 960 mg somministrate per via

endovenosa. Alla dose di 960 mg per via endovenosa, letermovir non prolunga il QTc in alcuna misura clinicamente rilevante, con concentrazioni plasmatiche circa 2 volte superiori rispetto alla dose di

480 mg per via endovenosa. Efficacia e sicurezza clinica

Adulti sieropositivi per CMV riceventi [R+] trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche

P001: Profilassi fino alla settimana 14 (circa 100 giorni) post HSCT

Al fine di valutare la profilassi con letermovir come strategia di prevenzione dell’infezione o della malattia da CMV, l’efficacia di letermovir è stata valutata in uno studio di fase 3 multicentrico, in

doppio cieco, controllato con placebo (P001) in adulti sieropositivi per CMV riceventi [R+] HSCT allogenico. I soggetti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere letermovir a una dose di 480 mg una volta al giorno, aggiustata a 240 mg quando co-somministrato con ciclosporina, oppure placebo. La randomizzazione è stata stratificata per centro di sperimentazione e per rischio (alto vs. basso) di

riattivazione del CMV al momento dell’ingresso nello studio. La terapia con letermovir è stata iniziata

dopo HSCT (giorno 0-28 post HSCT) e continuata fino alla settimana 14 post HSCT. Letermovir è stato somministrato per via orale o per via endovenosa; la dose di letermovir era la stessa indipendentemente dalla via di somministrazione. I soggetti sono stati monitorati fino alla

settimana 24 post HSCT per l’endpoint primario di efficacia e il follow-up è proseguito fino alla

settimana 48 post HSCT.

I soggetti sono stati monitorati settimanalmente per il DNA del CMV, fino alla settimana 14 post HSCT e poi ogni due settimane fino alla settimana 24 post HSCT, con l’inizio della terapia

pre-emptive standard per il CMV se la DNAemia da CMV era considerata clinicamente significativa. I soggetti hanno proseguito il follow-up fino alla settimana 48 post HSCT.

Dei 565 soggetti trattati, 373 hanno ricevuto letermovir (di cui 99 hanno ricevuto almeno una dose per via endovenosa) e 192 hanno ricevuto il placebo (di cui 48 hanno ricevuto almeno una dose per via

endovenosa). Il tempo mediano dell’inizio del trattamento con letermovir corrispondeva a 9 giorni

dopo il trapianto. Nel trentasette per cento (37%) dei soggetti il trapianto ha attecchito al basale. L’età mediana era pari a 54 anni (intervallo: 18-78 anni); 56 (15,0%) soggetti erano di età pari o superiore a 65 anni; il 58% dei soggetti era di sesso maschile; l’82% era di etnia bianca, il 10% di etnia asiatica, il 2% di etnia nera o africana e il 7% di etnia ispanica o latina. Al basale, il 50% dei soggetti ha ricevuto

un regime mieloablativo, il 52% assumeva ciclosporina e il 42% assumeva tacrolimus. Le motivazioni principali del trapianto più comuni erano la leucemia mieloide acuta (38%), la sindrome mieloblastica (15%) e il linfoma (13%). Il dodici per cento (12%) dei soggetti era positivo per DNA del CMV al basale.

Al basale, il 31% dei soggetti era ad alto rischio di riattivazione, come definito da uno o più dei seguenti criteri: antigene leucocitario umano (Human Leucocyte Antigen, HLA) da donatore consanguineo (fratello) con almeno un mismatch in uno dei seguenti tre loci del gene HLA:

HLA-A, -B o -DR, donatore aploidentico; donatore non consanguineo con almeno un mismatch in uno dei seguenti quattro loci del gene HLA: HLA-A, -B, -C e -DRB1; impiego di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali; impiego di innesti ex vivo con deplezione di cellule T;

malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) di grado 2 o superiore che richiede la somministrazione

di corticosteroidi sistemici.

Endpoint primario di efficacia

L’endpoint primario di efficacia di infezione da CMV clinicamente significativa nello studio P001 era

definito da un’incidenza di DNAemia da CMV che richiedesse una terapia pre-emptive (PET) anti-CMV o il verificarsi di una malattia da CMV con localizzazione d’organo. È stato utilizzato

l’approccio non completamento=insuccesso (NC=I), secondo il quale i soggetti che interrompevano lo studio prima della settimana 24 post HSCT o che non presentavano un esito alla settimana 24 post HSCT sono stati considerati come insuccessi terapeutici.

Nell’analisi dell’endpoint primario, letermovir ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo, come mostrato nella Tabella 4. La differenza tra i trattamenti stimata del -23,5% era statisticamente significativa (valore p unilaterale < 0,0001).

Tabella 4: P001: Risultati di efficacia nei riceventi HSCT (approccio NC=I, popolazione FAS)

I fattori associati alla DNAemia da CMV dopo la settimana 14 post HSCT tra i soggetti trattati con letermovir includevano l’alto rischio di riattivazione del CMV al basale, GVHD, l’uso di corticosteroidi e lo stato sierologico del donatore negativo per CMV.

Figura 1: P001: Diagramma di Kaplan-Meier del tempo all’inizio della PET anti-CMV o all’insorgenza di malattia da CMVcon localizzazione d’organo fino alla settimana 24 post trapianto nei riceventi HSCT (popolazione FAS)

Letermovir vs Placebo

Stratified log-rank test, two-sided p-value <0.0001

Letermovir vs. Placebo

Test dei ranghi logaritmici stratificato, valore p bilaterale < 0,0001

44,3%

41,3%

Placebo

18,9%

Letermovir

6,8%

Settimana 0

Settimana 14

Settimana 24

Settimane post trapianto

60

41.3%

Placebo

44.3%

Cumulative proportion of subjects

with CMV DNAemia or disease (%)

Percentuale cumulativa dei

soggetti con DNAemia o malattia da CMV (%)

50

40

30

18.9%

Letermovir

20

6.8%

10

Week 0

Weeks Post-Transplant

Week 24

Week 14

Number of Subjects at Risk

0

Letermovir

Placebo

Numero di soggetti a rischio Letermovir

Placebo

Non vi sono state differenze in termini di incidenza o di tempo dell’attecchimento tra il gruppo di letermovir e quello placebo.

L’efficacia è risultata coerentemente a favore di letermovir in tutti i sottogruppi, compresi quelli a basso e ad alto rischio di riattivazione del CMV, in regime di condizionamento e in regime immunosoppressivo concomitante (vedere Figura 2).

Figura 2: P001: diagramma di Forest della percentuale di soggetti che iniziavano la PET anti-CMVo con malattia da CMVcon localizzazione d’organo fino alla settimana 24 post HSCT per sottogruppi selezionati (approccio NC=I, popolazione FAS)

Globale (N=325; 170)

Strato di rischio

Ad alto rischio (n=102; 45) A basso rischio (n=223; 125)

Fonte delle cellule staminali

Sangue periferico (n=241; 117) Midollo osseo (n=72; 43)

Mismatch dei donatori Consanguineo identico (n=108; 58)

Consanguineo non identico (n=52; 18) Non consanguineo identico (n=122; 70) Non consanguineo non identico (n=43; 24)

Donatore aploidentico Sì (n=49; 17)

No (n=276; 153)

Regime di condizionamento Mieloablativo (n=154; 85)

Condizionamento a intensità ridotta (n=86; 48) Non mieloablativo (n=85; 37)

Regime immunosoppressivo

Ciclosporina A (n=162; 90) Tacrolimus (n=145; 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

A favore di letermovir A favore del placebo

Differenza letermovir - placebo (%) e IC 95%

NC=I, non completamento=insuccesso. Con l’approccio non completamento=insuccesso (NC=I), i soggetti che interrompevano lo studio prima della settimana 24 post trapianto o che non presentavano un esito alla settimana 24 post trapianto sono stati considerati come insuccessi terapeutici.

P040: Profilassi dalla settimana 14 (circa 100 giorni) fino alla settimana 28 (circa 200 giorni) post HSCT

L’efficacia dell’estensione della profilassi con letermovir dalla settimana 14 (circa 100 giorni) fino

alla settimana 28 (circa 200 giorni) post HSCT in pazienti a rischio di infezione e malattia da CMV tardive è stata valutata in uno studio di fase 3 (P040) multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in adulti sieropositivi per CMV riceventi [R+] HSCT allogenico. I soggetti idonei che avevano completato la profilassi con letermovir fino a circa 100 giorni post HSCT sono stati randomizzati (2:1) a ricevere letermovir o placebo dalla settimana 14 fino alla settimana 28 post

HSCT. I soggetti sono stati monitorati fino alla settimana 28 post HSCT per l’endpoint primario di

efficacia con follow-up continuo dopo la sospensione del trattamento fino alla settimana 48 post HSCT.

Dei 218 soggetti trattati, 144 soggetti hanno ricevuto letermovir e 74 hanno ricevuto il placebo. L’età mediana era pari a 55 anni (intervallo: da 20 a 74 anni); il 62% dei soggetti era di sesso maschile; il 79% era di etnia bianca; l’11% di etnia asiatica; il 2% di etnia nera e il 10% era di etnia ispanica o latina. Le motivazioni del trapianto più comuni erano la leucemia mieloide acuta (42%), la leucemia

linfocitica acuta (15%) e la sindrome mielodisplastica (11%).

All’ingresso nello studio, tutti i soggetti presentavano fattori di rischio per infezione e malattia da CMV tardive, con il 64% che presentava due o più fattori di rischio. I fattori di rischio comprendevano: HLA da donatore consanguineo (fratello) con almeno un mismatch in uno dei seguenti tre loci del gene HLA: HLA-A, -B o -DR; donatore aploidentico; donatore non consanguineo

con almeno un mismatch in uno dei seguenti quattro loci del gene HLA: HLA-A, -B, -C e -DRB1; impiego di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali; impiego di innesti ex vivo

con deplezione di cellule T; trattamento con globulina anti-timociti; trattamento con alemtuzumab; impiego di prednisone sistemico (o equivalente) alla dose di ≥ 1 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Endpoint primario di efficacia

L’endpoint primario di efficacia dello studio P040 era l’incidenza dell’infezione da CMV clinicamente significativa fino alla settimana 28 post HSCT. L’infezione da CMV clinicamente significativa è stata definita come l’insorgenza di malattia da CMV con localizzazione d’organo o l’inizio della PET

anti-CMV sulla base della viremia da CMV documentata e della condizione clinica del soggetto. È stato utilizzato l’approccio Observed Failure (OF), secondo il quale i soggetti che avevano sviluppato un’infezione da CMV clinicamente significativa o avevano interrotto prematuramente lo studio con

viremia sono stati considerati come insuccessi terapeutici.

Nell’analisi dell’endpoint primario, letermovir ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo,

come mostrato nella Tabella 5. La differenza tra i trattamenti stimata del -16,1% era statisticamente significativa (valore p unilaterale=0,0005). L’efficacia è stata costantemente a favore di letermovir nei sottogruppi in base alle caratteristiche dei soggetti (età, sesso, etnia) e ai fattori di rischio per infezione

e malattia da CMV tardive.

Tabella 5: P040: Risultati di efficacia nei riceventi HSCT a rischio di infezione e malattia da CMV tardive (approccio OF, popolazione FAS)

P002: Adulto sieronegativo per CMV sottoposto a un trapianto di rene da un donatore sieropositivo per CMV [D+/R-]

Per valutare la profilassi con letermovir come strategia preventiva per la malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, l’efficacia di letermovir è stata valutata in uno studio di non inferiorità di

fase 3 (P002) multicentrico, in doppio cieco, controllato con comparatore attivo in adulti ad alto rischio [D+/R-] sottoposti a trapianto di rene. I soggetti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere letermovir o valganciclovir. Letermovir è stato somministrato in concomitanza con aciclovir.

Valganciclovir è stato somministrato in concomitanza con placebo ad aciclovir. La randomizzazione è stata stratificata in base all’uso o non uso di un’immunoterapia antilinfocitaria altamente citolitica durante l’induzione. Il trattamento con letermovir o valganciclovir è iniziato tra il giorno 0 e il

giorno 7 post trapianto di rene ed è stato proseguito fino alla settimana 28 (circa 200 giorni) post trapianto. I soggetti sono stati monitorati fino alla settimana 52 post trapianto.

Dei 589 soggetti trattati, 292 soggetti hanno ricevuto letermovir e 297 hanno ricevuto valganciclovir. L’età mediana era pari a 51 anni (intervallo: da 18 a 82 anni); il 72% dei soggetti era di sesso maschile; l’84% era di etnia bianca; il 2% di etnia asiatica; il 9% di etnia nera; il 17% era di etnia

ispanica o latina e il 60% aveva ricevuto un rene da un donatore deceduto. Le motivazioni principali del trapianto più comuni erano la malattia cistica del rene congenita (17%), l’ipertensione (16%) e il/la diabete/nefropatia diabetica (14%).

Endpoint primario di efficacia

L’endpoint primario di efficacia dello studio P002 era l’incidenza della malattia da CMV (malattia da CMV con localizzazione d’organo o sindrome da CMV, confermata da un comitato di valutazione indipendente) fino alla settimana 52 post trapianto. È stato utilizzato l’approccio OF, secondo il quale i

soggetti che avevano interrotto prematuramente lo studio per qualsiasi motivo o per i quali non vi erano dati al timepoint non sono stati considerati come insuccessi terapeutici.

Nell’analisi dell’endpoint primario, letermovir ha dimostrato una non inferiorità rispetto a valganciclovir, come mostrato nella Tabella 6.

Tabella 6: P002: Risultati di efficacia nei riceventi trapianto di rene (approccio OF, popolazione FAS)

L’efficacia è risultata comparabile in tutti i sottogruppi, compresi sesso, età, etnia, regione e uso/non uso di un’immunoterapia antilinfocitaria altamente citolitica durante l’induzione.

Popolazione pediatrica

P030: Pazienti pediatrici riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche

Al fine di valutare la profilassi con letermovir come strategia di prevenzione dell’infezione o della

malattia da CMV nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto, l’efficacia di letermovir è stata valutata in uno studio di fase 2b (P030) multicentrico, in aperto, a braccio singolo in pazienti pediatrici riceventi HSCT allogenico. La terapia con il medicinale in studio è iniziata dopo HSCT (giorno 0-28 post HSCT) e continuato fino alla settimana 14 post HSCT. Il medicinale in studio è stato somministrato per via orale o per via endovenosa; la dose di letermovir è stata basata su età, peso corporeo e formulazione.

Dei 63 soggetti trattati, 8 avevano un’età compresa tra 0 e inferiore a 2 anni, 27 avevano un’età compresa tra 2 e inferiore a 12 anni e 28 avevano un’età compresa tra 12 e inferiore a 18 anni. Al

basale, l’87% dei soggetti ha ricevuto un regime mieloablativo, il 67% assumeva ciclosporina e il 27% assumeva tacrolimus. Le motivazioni principali del trapianto più comuni erano la leucemia mieloide acuta (18%) e l’anemia aplastica (10%) nella popolazione globale e immunodeficienza combinata (37,5%) e linfoistiocitosi emofagocitica familiare (25,0%) nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Endpoint secondario di efficacia

L’endpoint di efficacia dello studio P030 è stato secondario e includeva l’incidenza di infezione da CMV clinicamente significativa fino alla settimana 14 post HSCT e fino alla Settimana 24 post HSCT. L’infezione da CMV clinicamente significativa era definita come l’insorgenza della malattia da CMV con localizzazione d’organo o l’inizio della PET anti-CMV sulla base della viremia da CMV

documentata e della condizione clinica del soggetto. L’incidenza di infezione da CMV clinicamente

significativa è stata di 7,1% e di 10,7% rispettivamente fino alla settimana 14 post HSCT e alla settimana 24 post HSCT.

Nei soggetti adulti sani, la farmacocinetica di letermovir è stata caratterizzata in seguito alla somministrazione per via orale e per via endovenosa. L’esposizione a letermovir è aumentata in

misura superiore a quella proporzionale alla dose con entrambe le somministrazioni per via orale o per via endovenosa. È probabile che il meccanismo sia la saturazione/autoinibizione di OATP1B1/3. La farmacocinetica di letermovir è stata anche caratterizzata in seguito alla somministrazione per via orale e per via endovenosa negli adulti riceventi HSCT (vedere Tabella 7) e nei pazienti pediatrici riceventi HSCT (vedere Tabella 9 e Tabella 10) e in seguito alla somministrazione per via orale negli adulti riceventi trapianto di rene (vedere Tabella 8).

Soggetti adulti sani

La media geometrica dei valori AUC e Cmax allo stato stazionario era pari a 71 500 ng^•hr/mL e 13 000 ng/mL, rispettivamente, con letermovir 480 mg assunto per via orale una volta al giorno.

Letermovir ha raggiunto lo stato stazionario in 9-10 giorni, con un tasso di accumulo di 1,2 per l’AUC

e di 1,0 per la Cmax.

Adulti riceventi HSCT

L’AUC di letermovir è stata stimata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione usando i dati dello studio di fase 3 P001 (vedere Tabella 7). Le differenze nell’esposizione tra i regimi di

trattamento non sono clinicamente rilevanti; l’efficacia è risultata coerente in tutto l’intervallo di esposizioni osservate nello studio P001.

Tabella 7: Valori dell’AUC di letermovir (ng•hr/mL) negli adulti riceventi HSCT

Adulti riceventi trapianto di rene

L’AUC di letermovir è stata stimata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione usando i dati dello studio di fase 3 P002 (vedere Tabella 8). L’efficacia è risultata coerente in tutto l’intervallo di esposizioni osservate nello studio P002.

Tabella 8: Valori dell’AUC di letermovir (ng•hr/mL) negli adulti riceventi trapianto di rene

Assorbimento

Nei soggetti adulti sani, letermovir è stato assorbito rapidamente con un tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima (Tmax) da 1,5 a 3,0 ore e diminuiva con un andamento bifasico. Negli adulti riceventi HSCT, si stima che la biodisponibilità di letermovir sia circa del 35%, con letermovir alla dose di 480 mg per via orale una volta al giorno, somministrato senza ciclosporina. Si stima che la variabilità interindividuale della biodisponibilità sia circa del 37%. Negli adulti riceventi trapianto di rene, si stima che la biodisponibilità di letermovir sia circa del 60%, con letermovir alla dose di 480 mg per via orale una volta al giorno, somministrato senza ciclosporina.

Effetto della ciclosporina

Negli adulti riceventi HSCT, la co-somministrazione di ciclosporina ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di letermovir a causa dell’inibizione del OATP1B. Nei pazienti si stima che la biodisponibilità di letermovir sia circa dell’85%, con letermovir alla dose di 240 mg per via

orale una volta al giorno, co-somministrato con ciclosporina.

Se letermovir viene co-somministrato con ciclosporina, la dose raccomandata di letermovir è di 240 mg una volta al giorno in pazienti adulti e pediatrici di peso corporeo di almeno 30 kg (vedere

paragrafo 4.2). Se letermovir per via endovenosa viene co-somministrato con ciclosporina in pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore a 30 kg, non è richiesto alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Effetto del cibo

In soggetti adulti sani, la somministrazione per via orale di una dose singola di una compressa di

letermovir da 480 mg durante un pasto standard ad alto contenuto lipidico e calorico non ha avuto alcun effetto sull’esposizione complessiva (AUC) e ha determinato un aumento dei livelli di picco

(Cmax) di letermovir di circa il 30%. Letermovir compresse può essere somministrato per via orale con o senza cibo, secondo quanto effettuato negli studi clinici (vedere paragrafo 4.2).

In soggetti adulti sani, la somministrazione per via orale di una dose singola di letermovir granulato da 240 mg con cibi morbidi (budino o purea di mela) ha determinato un aumento di circa il 13% e il 20%

dell^’esposizione complessiva (AUC) e ha determinato un aumento dei livelli di picco (Cmax) di

letermovir di circa il 25% e il 33%. Letermovir granulato può essere somministrato con cibi morbidi, così come è avvenuto nello studio pediatrico (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, in seguito alla somministrazione endovenosa negli adulti riceventi HSCT, si stima che il volume di distribuzione medio allo stato stazionario sia 45,5 L.

In vitro letermovir è ampiamente legato (98,2%) alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dall’intervallo di concentrazione (da 3 a 100 mg/L) valutato. Una certa saturazione è stata osservata a concentrazioni inferiori. La ripartizione sangue-plasma di letermovir corrisponde a 0,56 ed è indipendente dall’intervallo delle concentrazioni (da 0,1 a 10 mg/L) valutato in vitro.

Negli studi preclinici sulla distribuzione, letermovir viene distribuito a organi e tessuti, con le concentrazioni più alte osservate nell’apparato gastrointestinale, nei dotti biliari e nel fegato e con concentrazioni basse nell’encefalo.

Biotrasformazione

Nel plasma, la maggior parte dei componenti correlati a letermovir è costituita da precursori immodificati (96,6%). Non sono stati rilevati metaboliti rilevanti nel plasma. Letermovir viene parzialmente eliminato tramite glucuronidazione mediata da UGT1A1/1A3.

Eliminazione

Nei soggetti adulti sani, con la dose di 480 mg per via endovenosa l’emivita terminale media apparente di letermovir è di circa 12 ore. Le principali vie di eliminazione di letermovir sono l’escrezione biliare e la glucuronidazione diretta. Il processo coinvolge i trasportatori del trasporto attivo epatico OATP1B1 e 3, seguito dalla glucuronidazione catalizzata da UGT1A1/3.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, si stima che la CL apparente di letermovir allo stato stazionario in seguito alla somministrazione endovenosa di 480 mg negli adulti riceventi HSCT sia di 4,84 L/h. Si stima che la variabilità interindividuale della CL sia del 24,6%.

Escrezione

Dopo somministrazione per via orale di letermovir radiomarcato, il 93,3% della radioattività è stata riscontrata nelle feci. La maggior parte di letermovir è stata escreta a livello biliare come precursore

immodificato, con una quantità minore (6% della dose) sotto forma del metabolita acilglucuronide nelle feci. L’acilglucuronide è instabile nelle feci. L’escrezione urinaria di letermovir è stata trascurabile (< 2% della dose).

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Compromissione epatica

Nei soggetti adulti con compromissione epatica di grado moderato (Child-Pugh classe B [CP-B], punteggio 7-9) e severo (Child-Pugh classe C [CP-C], punteggio 10-15), l’AUC di letermovir libero è risultata rispettivamente di circa l’81% e 4 volte maggiore rispetto ai soggetti adulti sani. Le variazioni

nell’esposizione a letermovir nei soggetti adulti con compromissione epatica moderata non sono clinicamente rilevanti.

Sono previsti aumenti marcati nell’esposizione a letermovir libero nei pazienti con compromissione epatica moderata associata a compromissione renale moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Studio clinico in una popolazione con compromissione renale

Nei soggetti adulti con compromissione renale di grado moderato (eGFR pari a 31,0-

56,8 mL/min/1,73m²) e severo (eGFR pari a 11,9-28,1 mL/min/1,73m²), l’AUC di letermovir libero è risultata rispettivamente di circa il 115 e l’81% maggiore rispetto ai soggetti adulti sani. Le variazioni nell’esposizione a letermovir dovute alla compromissione renale da moderata a severa non sono

clinicamente rilevanti. I soggetti con ESRD non sono stati studiati.

Post trapianto di rene (P002)

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’AUC di letermovir è risultata rispettivamente di circa il 12%, 27% e 35% più alta nei soggetti adulti con compromissione renale lieve (CrCl maggiore o uguale da 60 a meno di 90 mL/min), moderata (CrCl maggiore o uguale da 30 a meno di 60 mL/min) e severa (CrCl maggiore o uguale da 15 a meno di 30 mL/min), rispetto ai soggetti adulti con CrCl maggiore o uguale a 90 mL/min. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti.

Peso

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione nei soggetti adulti sani, si stima che l’AUC di letermovir sia inferiore del 18,7% nei soggetti con peso corporeo pari a 80-100 kg rispetto a quelli con peso pari a 67 kg. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione negli adulti riceventi

trapianto di rene (P002), si stima che l’AUC di letermovir sia inferiore del 26% nei soggetti con peso

corporeo superiore a 80 kg rispetto a quelli con peso inferiore o pari a 80 kg. Queste differenze non sono clinicamente rilevanti.

Etnia

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione nei soggetti adulti sani, si stima che l’AUC di letermovir sia più elevata nella misura del 33,2% nei soggetti di etnia asiatica rispetto a quelli di etnia bianca. Questa variazione non è clinicamente rilevante.

Sesso

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non vi è alcuna differenza nella farmacocinetica di letermovir nelle donne adulte rispetto agli uomini.

Anziani

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di letermovir. Non è necessario alcun adattamento della dose in base all’età.

Popolazione pediatrica

L’AUC di letermovir nei pazienti pediatrici riceventi HSCT è stata stimata mediante l’analisi

farmacocinetica di popolazione usando i dati di farmacocinetica osservati nello studio P030 (vedere Tabella 9 e Tabella 10). Le esposizioni per i pazienti pediatrici riceventi HSCT in tutte le fasce di peso

corporeo rientrano nell’intervallo di esposizioni raggiunte nelle esposizioni di riferimento per gli adulti

riceventi HSCT (vedere Tabella 7).

Tabella 9: Valori dell’AUC di letermovir (ng•hr/mL) dopo somministrazione per via orale nei pazienti pediatrici riceventi HSCT Tabella 10: Valori dell’AUC di letermovir (ng•hr/mL) dopo somministrazione per via endovenosa nei pazienti pediatrici riceventi HSCT

Idrossipropilbetadex (ciclodestrina) Sodio cloruro

Sodio idrossido (E524)

Acqua per preparazioni iniettabili

Medicinali incompatibili

PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione è fisicamente incompatibile con amiodarone cloridrato, amfotericina B (liposomiale), aztreonam, cefepime cloridrato, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem cloridrato, filgrastim, gentamicina solfato, levofloxacina, linezolid, lorazepam, midazolam HCl, micofenolato mofetile cloridrato, ondansetron, palonosetron.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Materiali delle sacche per infusione endovenosa e dei set per infusione incompatibili

PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione è incompatibile con plastificanti in dietilesilftalato (DEHP) e i set di tubi per somministrazione per via endovenosa contenenti poliuretano.

Questo medicinale non deve essere utilizzato con sacche per infusione endovenosa e set per infusione in materiali diversi da quelli indicati al paragrafo 6.6.

Flaconcino non aperto: 3 anni

Dopo l’apertura: usare immediatamente Conservazione della soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 25 °C e per 48 ore a 2-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, l’utilizzatore sarà responsabile dei tempi di conservazione dopo la prima apertura e delle

modalità di conservazione prima dell’uso del prodotto, che normalmente dovrà essere utilizzato

nell’arco delle 24 ore e conservato a una temperatura di 2-8 °C, salvo il caso in cui la diluizione sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino di vetro trasparente tipo I (30 mL) con tappo di clorobutile rivestito di fluoro da 20 mm con capsula rimovibile (flip-off) in alluminio contenente 12 mL (tappo verde) o 24 mL (tappo blu scuro) di soluzione.

Confezione: 1 flaconcino.

I flaconcini di PREVYMIS sono esclusivamente monouso. Preparazione

PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso endovenoso.

Prima della diluizione esaminare il contenuto del flaconcino per escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore. PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione è una soluzione limpida, incolore e può contenere alcune piccole particelle traslucide o bianche correlate al prodotto. Non utilizzare il flaconcino se la soluzione è opaca, presenta alterazioni del colore o contiene particelle diverse da alcune piccole particelle traslucide o bianche.

Non utilizzare PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione con sacche per endovena e set per infusione contenenti poliuretano o plastificanti in dietilesilftalato (DEHP). I materiali privi di ftalati sono anche privi di DEHP.

Non agitare il flaconcino di PREVYMIS.

Per la dose da 480 mg o da 240 mg, aggiungere il contenuto di un flaconcino monodose (12 mL (dose da 240 mg) o 24 mL (dose da 480 mg)) di PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione a una sacca per endovena preriempita da 250 mL contenente soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure destrosio al 5% e miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare. Se il contenuto di un flaconcino viene aggiunto a una sacca per endovena con diluente da

250 mL, gli intervalli di concentrazione finale di letermovir saranno pari a 0,9 mg/mL (per la dose da 240 mg) e a 1,8 mg/mL (per la dose da 480 mg).

Per la dose da 120 mg o da 60 mg, preparare PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione secondo la Tabella 11 di seguito in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure destrosio al 5% e miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare.

Per la dose da 40 mg, preparare PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione secondo la Tabella 12 di seguito in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure destrosio al 5% e miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare.

Tabella 11: Preparazione di PREVYMIS soluzione endovenosa per le dosi da 120 mg o da 60 mg

Tabella 12: Preparazione di PREVYMIS soluzione endovenosa per la dose da 40 mg

Una volta diluita, la soluzione di PREVYMIS è limpida e presenta un colore variabile da incolore a giallo. Variazioni del colore all’interno di questa gamma non influenzano la qualità del prodotto.

Prima della somministrazione, la soluzione diluita deve essere esaminata visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore. Se la soluzione diluita è opaca, presenta alterazioni del colore o contiene particelle diverse da alcune piccole particelle traslucide o bianche, gettare la soluzione diluita.

Somministrazione

Vedere paragrafo 4.2.

La soluzione diluita di PREVYMIS deve essere somministrata attraverso un filtro in linea sterile da 0,2 micron o 0,22 micron in polietersulfone (PES).

Soluzioni endovenose e altri medicinali compatibili

PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione è compatibile con soluzioni di sodio cloruro allo 0,9% e di destrosio al 5%.

PREVYMIS non deve essere co-somministrato tramite la stessa linea (o cannula) endovenosa con altri medicinali e combinazioni di diluenti diversi da quelli elencati di seguito.

Elenco dei medicinali compatibili quando PREVYMIS e i medicinali* sono preparati in sodio cloruro allo 0,9%

• Ampicillina sodica • Fluconazolo

• Ampicillina sodica/Sulbactam sodico • Insulina umana

• Globulina antitimocitaria • Magnesio solfato

• Caspofungina • Metotrexato

• Daptomicina • Micafungina

• Fentanil citrato

* Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione per confermare la compatibilità della contemporanea co-somministrazione.

Elenco dei medicinali compatibili quando PREVYMIS e i medicinali* sono preparati in destrosio al 5%

• Amfotericina B (complesso lipidico)^† • Idrocortisone succinato sodico

• Anidulafungina • Morfina solfato

• Cefazolina sodica • Noradrenalina bitartrato

• Ceftarolina • Pantoprazolo sodico

• Ceftriaxone sodico • Potassio cloruro

• Doripenem • Potassio fosfato

• Famotidina • Tacrolimus

• Acido folico • Telavancina

• Ganciclovir sodico • Tigeciclina

* Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione per confermare la compatibilità della contemporanea co-somministrazione.

^† L’amfotericina B (complesso lipidico) è compatibile con PREVYMIS. Tuttavia, l’amfotericina B

(liposomiale) è incompatibile (vedere paragrafo 6.2).

Materiali delle sacche per endovena e dei set per infusione compatibili

PREVYMIS è compatibile con i seguenti materiali delle sacche per endovena e dei set per infusione. Non devono essere utilizzati sacche per endovena e set per infusione in qualsiasi materiale non elencato di seguito.

Materiali delle sacche per endovena

Cloruro di polivinile (PVC), etilene vinil acetato (EVA) e poliolefine (polipropilene e polietilene)

Materiali dei set di infusione

PVC, polietilene (PE), polibutadiene (PBD), gomma di silicone (SR), copolimero stirene-butadiene (SBC), copolimero stirene-butadiene-stirene (SBS), polistirene (PS)

Plastificanti

Tris (2-etilesil) trimellitato (TOTM), butilbenzilftalato (BBP)

Cateteri

Poliuretano radiopaco

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.