REVOLADE 25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Revolade è indicato per il trattamento di pazienti adulti con trombocitopenia immune primaria (ITP) che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).

Revolade è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con trombocitopenia immune primaria (ITP) della durata di almeno 6 mesi dalla diagnosi e che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)

Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da infezione cronica da virus dell’epatite C (Hepatitis C virus, HCV) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia è il principale fattore che impedisce l’inizio o limita la possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull’interferone (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da anemia aplastica acquisita severa (severe aplastic anaemia, SAA), refrattari a precedente terapia immunosoppressiva o fortemente pretrattati e non eleggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con eltrombopag deve essere avviato da un medico e rimanere sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche o nel trattamento dell’epatite cronica C e delle sue complicanze.

Posologia

Il dosaggio richiesto di eltrombopag deve essere personalizzato sulla base della conta piastrinica del paziente. L’obiettivo del trattamento con eltrombopag non deve essere la normalizzazione della conta piastrinica.

La polvere per sospensione orale può portare ad una più elevata esposizione a eltrombopag rispetto alla formulazione in compresse (vedere paragrafo 5.2). Nel passaggio tra la formulazione in compresse a quella in polvere per sospensione orale, la conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 2 settimane.

Trombocitopenia immune (primaria)

Deve essere utilizzata la dose più bassa di eltrombopag per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50 000/μl. Gli aggiustamenti della dose sono basati sulla risposta della conta piastrinica. Eltrombopag non deve essere usato per normalizzare la conta piastrinica. Negli studi clinici, la conta piastrinica aumentava generalmente entro 1-2 settimane dopo l’inizio di eltrombopag e diminuiva entro 1- 2 settimane dopo l’interruzione.

Adulti e popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni
La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine est/sud-est asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica di età compresa tra 1 e 5 anni
La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 25 mg una volta al giorno.

Monitoraggio e modifica della dose
Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag, la dose deve essere regolata per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50 000/μl necessaria per ridurre il rischio di sanguinamenti. Non deve essere superata la dose giornaliera di 75 mg.

I parametri ematochimici e di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente durante la terapia con eltrombopag ed il regime posologico di eltrombopag deve essere modificato in base alla conta piastrinica come riportato nella Tabella 1. Durante la terapia con eltrombopag, deve essere valutato settimanalmente l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥ 50 000/μl per almeno 4 settimane).
Successivamente l'emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico deve essere effettuato mensilmente.

Tabella 1 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti ITP

* Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta ogni due giorni, aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.
^♦ Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta al giorno, occorre considerare il dosaggio di 12,5 mg una volta al giorno o in alternativa una dose di 25 mg una volta ogni due giorni.

Eltrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicinali per la ITP. Il regime posologico dei medicinali concomitanti per il trattamento della ITP deve essere modificato, come clinicamente appropriato, per evitare aumenti eccessivi della conta piastrinica durante la terapia con eltrombopag.

È necessario attendere almeno 2 settimane per vedere l’effetto di qualsiasi variazione della dose sulla risposta piastrinica del paziente prima di considerare un’altra modifica della dose.

La modifica standard della dose di eltrombopag, sia in riduzione che in aumento, deve essere di 25 mg una volta al giorno.

Interruzione del trattamento
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta fino ad un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo 4 settimane di terapia con 75 mg di eltrombopag una volta al giorno.

I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica e la prosecuzione del trattamento deve essere decisa dal medico su base individuale. Nei pazienti non splenectomizzati questa deve includere una valutazione relativa alla splenectomia. La ricomparsa della trombocitopenia è possibile con l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV

Quando eltrombopag è somministrato in associazione con antivirali, si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali somministrati in concomitanza per quanto riguarda i dettagli esaurienti delle informazioni rilevanti di sicurezza e delle controindicazioni.

Negli studi clinici, la conta piastrinica generalmente ha iniziato ad aumentare entro 1 settimana dall’inizio di eltrombopag. Lo scopo del trattamento con eltrombopag deve essere quello di raggiungere il livello minimo della conta piastrinica necessario a iniziare la terapia antivirale, in aderenza alle raccomandazioni nella pratica clinica. Durante la terapia antivirale, lo scopo del trattamento deve essere quello di mantenere la conta piastrinica ad un livello che prevenga il rischio di complicanze emorragiche, normalmente intorno a 50 000 – 75 000/μl. Si deve evitare una conta piastrinica > 75 000/μl. Deve essere utilizzata la più bassa dose di eltrombopag necessaria a raggiungere gli obiettivi. Le modifiche della dose sono basate sulla risposta della conta piastrinica.

Regime posologico iniziale
Eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti con epatite cronica da HCV di origine est/sud-est Asiatica o per i pazienti con insufficienza epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).

Monitoraggio e modifica della dose
La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 25 mg ogni 2 settimane al fine di raggiungere la conta piastrinica target richiesta per iniziare la terapia antivirale. La conta piastrinica deve essere controllata ogni settimana prima di iniziare la terapia antivirale. All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può ridursi, pertanto devono essere evitate modifiche immediate della dose di eltrombopag (vedere Tabella 2).

Durante la terapia antivirale, la dose di eltrombopag deve essere modificata come necessario per evitare riduzioni della dose di peginterferone dovute a riduzioni della conta piastrinica che possano esporre il paziente al rischio di sanguinamento (vedere Tabella 2). La conta piastrinica deve essere controllata settimanalmente durante la terapia antivirale fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile, normalmente intorno a 50 000-75 000/μl. In seguito, si deve effettuare mensilmente l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e striscio di sangue periferico. Devono essere considerate riduzioni della dose di 25 mg sulla dose giornaliera se la conta piastrinica supera l’obiettivo richiesto. È consigliabile attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo e di qualsiasi successivo aggiustamento della dose.

Non deve essere superata la dose di 100 mg di eltrombopag una volta al giorno.

Tabella 2 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV durante la terapia antivirale

* Nei pazienti che assumono 25 mg di eltrombopag una volta al giorno, si deve considerare di iniziare di nuovo il trattamento alla dose di 25 mg a giorni alterni.
^♦All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può diminuire; pertanto si devono evitare riduzioni immediate della dose di eltrombopag.

Interruzione del trattamento
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se dopo 2 settimane di terapia a 100 mg il livello della conta piastrinica richiesto per iniziare la terapia antivirale non è stato raggiunto.

Se non altrimenti giustificato, il trattamento con eltrombopag deve essere concluso quando la terapia antivirale è sospesa. Necessitano di interruzione del trattamento anche risposte eccessive della conta piastrinica o importanti anomalie dei test di funzionalità epatica.

Anemia Aplastica Severa (SAA)

Regime Posologico Iniziale
Il trattamento con eltrombopag deve iniziare con la dose di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine est/sud-est asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento non deve essere iniziato quando il paziente ha anomalie citogenetiche preesistenti del cromosoma 7.

Monitoraggio e modifica della dose
La risposta ematologica richiede una titolazione della dose, in genere fino a 150 mg, e possono essere necessarie fino a 16 settimane dopo l'inizio del trattamento con eltrombopag (vedere paragrafo 5.1). La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 50 mg ogni 2 settimane al fine di raggiungere la conta piastrinica target ≥ 50 000/μl. Per i pazienti che assumevano 25 mg una volta al giorno, la dose deve essere aumentata a 50 mg al giorno prima di successivi incrementi di 50 mg. Non deve essere superata una dose di 150 mg al giorno. Test clinici ematologici ed epatici devono essere monitorati durante la terapia con eltrombopag e il regime posologico di eltrombopag modificato sulla base della conta piastrinica, come indicato nella tabella 3.

Tabella 3 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti con anemia aplastica severa

Riduzione per i pazienti con risposta trilineare (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine)
Per i pazienti che ottengono una risposta trilineare, inclusa l'indipendenza trasfusionale, della durata di almeno 8 settimane: la dose di eltrombopag può essere ridotta del 50%.

Se le conte ematiche rimangono stabili dopo 8 settimane alla dose ridotta, eltrombopag deve essere interrotto e le conte ematiche monitorate. Se la conta piastrinica dovesse ridursi ad un livello < 30 000/µl, se l’emoglobina dovesse ridursi ad un livello < 9 g/dl o se la conta assoluta dei neutrofili dovesse raggiungere un livello < 0,5 x 10⁹ /l, la terapia con eltrombopag può essere ripresa alla dose precedentemente efficace.

Interruzione
Se non si è verificata alcuna risposta ematologica dopo 16 settimane di terapia con eltrombopag, la terapia deve essere interrotta. Se nuove anomalie citogenetiche dovessero essere rilevate, si deve valutare se sia appropriato continuare la terapia con eltrombopag (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Anche una risposta eccessiva nella conta piastrinica (come indicato nella tabella 3) o importanti anomalie dei test epatici richiedono l'interruzione di eltrombopag (vedere paragrafo 4.8).

Popolazioni speciali

Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con insufficienza della funzione renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto attento controllo, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica
Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafo 4.4).

Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario per pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. Dopo aver iniziato la somministrazione della dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica, deve essere rispettato un intervallo di 3 settimane prima di aumentare la dose.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV e insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh ≤ 6). I pazienti con epatite cronica da HCV e SAA con insufficienza epatica devono iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica deve essere rispettato un intervallo di 2 settimane prima di aumentare la dose.

Vi è un aumentato rischio di eventi avversi, inclusi scompenso epatico ed eventi tromboembolici (ETE), nei pazienti trombocitopenici con malattia epatica cronica avanzata, trattati con eltrombopag sia in preparazione di procedure invasive o nei pazienti con epatite cronica da HCV in trattamento con terapia antivirale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Anziani
Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag in pazienti con ITP di età pari o superiore a 65 anni e nessuna esperienza clinica in pazienti con ITP di età superiore a 85 anni. Negli studi clinici con eltrombopag, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di eltrombopag tra pazienti con almeno 65 anni e pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani (vedere paragrafo 5.2).

Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV e SAA di età superiore a 75 anni. Si deve usare cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti est/sud-est asiatici
Nei pazienti adulti e pediatrici di origine est/sud-est asiatica, inclusi quelli con insufficienza epatica eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Si deve continuare a controllare la conta piastrinica del paziente e a seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose.

Popolazione pediatrica
L’uso di Revolade non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno con ITP a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

La sicurezza e l’efficacia di eltrombopag nei bambini ed adolescenti (<18 anni) con HCV cronica correlata a trombocitopenia non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l’efficacia di eltrombopag nei bambini ed adolescenti (<18 anni) con SAA non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso orale.
Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o quattro ore dopo qualsiasi prodotto contenente cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco), come antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari contenenti calcio), o supplementi minerali (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Associazione con agenti antivirali ad azione diretta

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’associazione con agenti antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell’epatite cronica da HCV.

Rischio di epatotossicità

La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica e epatotossicità severa, che possono essere pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8).

L’alanina amino transferasi (ALT), l’aspartato amino transferasi (AST) e la bilirubina sieriche devono essere misurate prima di iniziare eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo aver raggiunto una dose stabile. Eltrombopag inibisce l’UDP-glucorosil-transferasi (UGT) 1A1 e il polipeptide trasportatore organico anionico (OATP) 1B1, ciò può portare a iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata si deve eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali. La somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta se i livelli di ALT aumentano (≥3 volte il limite superiore della norma [x ULN] nei pazienti con funzionalità epatica normale, o ≥3 volte il basale o >5 volte l’ULN, quale che sia il più basso, nei pazienti con aumenti pre-trattamento delle transaminasi) e sono:

• progressivi, o

• persistono per ≥4 settimane, o

• sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o

• sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico.

  È richiesta cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP e SAA si deve utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa. È richiesto un attento monitoraggio quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).

  Scompenso epatico (utilizzo con interferone)

  Scompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: è richiesto il monitoraggio in pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o con punteggio MELD al basale ≥10.

  I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi epatica possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono terapia con alfa interferone. In due studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, si è verificato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o con un punteggio MELD ≥10 al basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico 3 volte maggiore e un aumento del rischio di eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤35 g/l) in confronto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone per i criteri di interruzione. Eltrombopag deve essere interrotto se la terapia antivirale viene interrotta per scompenso epatico.

  Complicanze trombotiche/tromboemboliche

  In studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia a base di interferone (n=1 439), 38 pazienti su 955 (4%) trattati con eltrombopag e 6 pazienti su 484 (1%) del gruppo placebo hanno presentato ETE. Le segnalazioni di complicanze

  trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stata il più comune ETE in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a <1% per il placebo). Non sono state osservate specifiche relazioni temporali tra l’inizio del trattamento e l’evento di ETE osservato. I pazienti con basso livello di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥10 avevano un rischio di ETE 2 volte superiore rispetto ai pazienti con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥60 anni avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ETE.

  Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 2 settimane in preparazione a procedure invasive. Sei pazienti adulti su 143 (4%) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e due dei 145 pazienti (1%) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato complicanze trombotiche con una conta piastrinica >200 000/µl ed entro 30 giorni dall’ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato nel trattamento della trombocitopenia nei pazienti con malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive.

  Negli studi clinici con eltrombopag nella ITP gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte piastriniche basse e normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente e deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi ETE di qualsiasi eziologia.

  Nessun caso di ETE è stato identificato da uno studio clinico in SAA refrattaria; tuttavia, il rischio di questi eventi non può essere escluso in questa popolazione di pazienti a causa del numero limitato di pazienti esposti. Poiché la dose massima autorizzata è indicata in pazienti con SAA (150 mg/die) e vista la natura della reazione, gli ETE potrebbero presentarsi in questa popolazione di pazienti.

  Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento viene considerato appropriato, è richiesta cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

  Sanguinamento a seguito dell’interruzione di eltrombopag

  È probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell’interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell’interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggior parte dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti. Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag

  venga interrotto, di riprendere il trattamento della ITP secondo le attuali linee guida. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l’inversione dell’anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l’interruzione di eltrombopag.

  Negli studi clinici nell’epatite cronica da HCV, è stata riportata un’incidenza più alta di sanguinamento gastrico, inclusi casi gravi e fatali, a seguito della interruzione di peginterferone, ribavirina, ed eltrombopag. A seguito della interruzione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento gastrico.

  Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo

  Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all’interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita.

  Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l’identificazione di una dose stabile di eltrombopag, deve essere effettuato mensilmente un emocromo completo, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o di un peggioramento delle stesse o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi.

  Progressione della Sindrome Mielodisplastica (SMD) esistente

  Esiste un rischio teorico riguardo il fatto che gli agonisti di TPO-R possano stimolare la progressione di neoplasie ematologiche esistenti come la SMD. Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono proliferazione e differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide.

  Negli studi clinici con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta delle cellule blastiche e sono stati riportati casi di progressione di malattia, da SMD a leucemia mieloide acuta (LMA)

  La diagnosi di ITP o SAA nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali quali un aumento delle cellule blastiche periferiche.

  L’efficacia e la sicurezza di Revolade non sono state stabilite nel trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD. Revolade non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD.

  Anomalie citogenetiche e progressione della SMD/LMA nei pazienti con SAA

  È noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con SAA. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con SAA. Nello studio clinico di fase II nell’SAA refrattaria in cui eltrombopag è stato utilizzato ad una dose iniziale di 50 mg/die (aumentata ogni 2 settimane fino a un massimo di 150 mg/die) (ELT112523), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (di cui 4 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano durante lo studio per la comparsa di un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.

  Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria in cui eltrombopag è stato somministrato alla dose di 150 mg/die (con modifiche della dose in base all’etnia o all’età come indicato) (ELT116826), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (dove 3 pazienti presentavano alterazioni del cromosoma 7). Tutti i 7 pazienti avevano valori citogenetici normali al basale. Sei pazienti avevano anomalia citogenetica al terzo mese di terapia con eltrombopag e un paziente aveva anomalia citogenetica al sesto mese.

  Negli studi clinici con eltrombopag nell’SAA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata diagnosticata una SMD. Il tempo mediano alla diagnosi dall’inizio del trattamento con eltrombopag è stato di tre mesi.

  Per i pazienti con SAA refrattari o fortemente pretrattati e sottoposti a precedente terapia immunosoppressiva, è consigliato l’esame del midollo osseo con aspirato per citogenetica prima di iniziare eltrombopag, a 3 mesi di trattamento e ogni 6 mesi successivamente. In caso di rilevazione di nuove anomalie citogenetiche, si deve valutare se è appropriato proseguire eltrombopag.

  Alterazioni oculari

  Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia con interferone (n=1 439), è stata riportata la progressione di una pre-esistente cataratta al basale o la comparsa di una nuova cataratta nell’8% del gruppo eltrombopag e nel 5% del gruppo placebo. Emorragie retiniche, soprattutto di Grado 1 o 2, sono state riportate nei pazienti con epatite cronica da HCV che ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% del gruppo eltrombopag e 2% del gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche), o all’interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico routinario dei pazienti.

  Prolungamento QT/QTc

  Uno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. È stato riportato il prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con ITP e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto.

  Perdita della risposta ad eltrombopag

  Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro l’intervallo terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo.

  Popolazione pediatrica

  Le avvertenze e precauzioni per ITP sopra menzionate sono applicate anche alla popolazione pediatrica.

  Interferenze con esami di laboratorio

  Eltrombopag è molto colorato e quindi ha il potenziale per interferire con alcuni esami di laboratorio. Nei pazienti che assumono Revolade sono state segnalate alterazioni del colore del siero e interferenze con i tests della bilirubina totale e della creatinina. Se i risultati di laboratorio e le osservazioni cliniche sono incoerenti, ripetere il test utilizzando un altro metodo può aiutare a determinare la validità del risultato.

  Contenuto di sodio

  Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè

  essenzialmente ‘senza sodio’.

Effetti di eltrombopag sugli altri medicinali

Inibitori della HMG CoA riduttasi

La somministrazione a 39 soggetti adulti sani di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, ha aumentato la C^max plasmatica di rosuvastatina del 103% (90% intervallo di confidenza [IC]: 82%, 126%) e la AUC^0-∞ del 55% (90% IC: 42%, 69%). Sono attese anche interazioni con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, incluse atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. In caso di co-somministrazione con eltrombopag, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine e deve essere intrapreso un attento monitoraggio delle reazioni avverse delle statine (vedere paragrafo 5.2).

Substrati OATP1B1 e BCRP

La co-somministrazione di eltrombopag e substrati di OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e di BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Substrati del citocromo P450

Negli studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100 µM) non ha mostrato alcuna inibizione in vitro degli enzimi 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, e 4A9/11 del CYP450 ed è stato un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti maschi sani non ha inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene), o 3A4 (midazolam) nell’uomo. Nessuna interazione clinicamente significativa è attesa quando eltrombopag ed i substrati CYP450 sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2).

Inibitori della Proteasi dell’HCV

Non è richiesta una modifica della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir. La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha alterato l’esposizione plasmatica di telaprevir.

La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha alterato l’AUC(0-^τ) plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la Cmax del 20% e diminuito la Cmin del 32%. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della diminuzione della Cmin: si raccomanda un più attento monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HCV.

Effetti degli altri medicinali su eltrombopag

Ciclosporina

Una riduzione dell’esposizione ad eltrombopag è stata osservata con la co-somministrazione di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP). La co-somministrazione di ciclosporina 200 mg ha ridotto la C^max e l’AUC^0-∞ di eltrombopag rispettivamente del 25% e 18%. La co-somministrazione di ciclosporina 600 mg ha ridotto la C^max e l’AUC^0-∞ di eltrombopag rispettivamente del 39% e 24%. La modifica della dose di eltrombopag durante il corso del trattamento è consentita sulla base della conta piastrinica del paziente (vedere paragrafo 4.2). La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o

3 settimane, quando eltrombopag è co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag sulla base dei risultati della conta piastrinica.

Cationi polivalenti (chelazione)

Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione polivalente (1 524 mg di idrossido di alluminio e 1 425 mg di carbonato di magnesio) riduce la AUC^0-∞ plasmatica di eltrombopag fino al 70% (90% IC: 64%, 76%) e la C^max fino al 70% (90% IC: 62%, 76%). Eltrombopag deve essere assunto almeno 2 ore prima o 4 ore dopo ogni prodotto del tipo antiacidi, prodotti caseari o integratori minerali contenenti cationi polivalenti per evitare una significativa riduzione dell’assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Lopinavir/ritonavir

La co-somministrazione di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una riduzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio in 40 volontari sani ha dimostrato come la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400 / 100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC^0-∞ di eltrombopag del 17% (90% IC: 6,6%; 26,6%). Pertanto, deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a lopinavir/ritonavir. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta.

Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8

Eltrombopag è metabolizzato attraverso vie multiple che includono CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, e UGT1A3 (vedere paragrafo 5.2). È improbabile che medicinali che inibiscono o inducono un singolo enzima influiscano in modo significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag, mentre medicinali che inibiscono o inducono enzimi multipli hanno la potenzialità di aumentare (ad esempio fluvoxamina) o diminuire (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.

Inibitori della Proteasi dell’HCV

I risultati di uno studio di farmacocinetica di interazione farmaco-farmaco mostrano che la co-somministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi.

Medicinali per il trattamento della ITP

I medicinali utilizzati negli studi clinici nel trattamento della ITP in associazione con eltrombopag includevano corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando eltrombopag viene somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento della ITP, per evitare che la conta piastrinica sia fuori dell’intervallo raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

Interazione con il cibo

La somministrazione di eltrombopag in compresse o polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio (es. un pasto che includeva prodotti caseari) ha significativamente ridotto l’AUC^0-∞ e la C^max plasmatiche di eltrombopag. Viceversa, la somministrazione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ad alto contenuto di calcio o cibi a basso contenuto di calcio [<50 mg di calcio] non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione di una singola dose di eltrombopag 50 mg in compresse con una colazione standard ricca di calorie e ricca di grassi che includeva prodotti caseari ha ridotto l’AUC^0-∞ plasmatica media del 59% e la C^max plasmatica media del 65%.

La somministrazione di una singola dose di eltrombopag 25 mg in polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio, moderato di grassi e moderatamente calorico ha ridotto l’AUC^0-∞ plasmatica media del 75% e la C^max plasmatica media del 79%. Questa diminuzione dell’esposizione è stata attenuata quando una singola dose di eltrombopag 25 mg polvere per sospensione orale è stata somministrata 2 ore prima di un pasto ad alto contenuto di calcio (l’AUC^0-∞ media era diminuita del 20% e la C^max media del 14%).

Il cibo a basso contenuto di calcio (calcio <50 mg), compresi frutta, prosciutto crudo, manzo e succo di frutta non fortificato (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), latte di soia non fortificato e grano non fortificato, non ha avuto un impatto significativo sull’esposizione plasmatica di eltrombopag, indipendentemente dal contenuto di calorie e di grassi (vedere paragrafo 4.2 e 4.5).

Gravidanza

Non vi sono dati, o esistono dati in quantità limitata, relativi all’impiego di eltrombopag in donne in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Revolade non è raccomandato durante la gravidanza.

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Revolade non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi. Allattamento

Non è noto se eltrombopag / i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi nell’animale hanno mostrato che eltrombopag è probabilmente escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3); pertanto non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Si deve prendere una decisione se interrompere l’allattamento o continuare/astenersi dalla terapia con Revolade, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

La fertilità non è stata influenzata nei ratti maschi e femmine a esposizioni che erano confrontabili a quelle

nell’uomo. Tuttavia, il rischio per l’uomo non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).

Eltrombopag altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di eltrombopag inclusi capogiri e mancanza di vigilanza,

devono essere tenuti presenti quando si considera la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono giudizio, abilità motorie e cognitive.

Riassunto del profilo di sicurezza

Trombocitopenia autoimmune in pazienti adulti e pediatrici

La sicurezza di Revolade è stata valutata in pazienti adulti (N=763) sulla base dell’insieme degli studi in doppio cieco, controllati con placebo TRA100773A e B, TRA102537 (RAISE) e TRA113765, in cui

403 pazienti sono stati esposti a Revolade e 179 pazienti a placebo, in aggiunta ai dati ottenuti dagli studi in aperto completati (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) e TRA112940 (vedere paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio per un massimo di 8 anni (in EXTEND).Le più importanti reazioni avverse gravi erano l’epatotossicità e gli eventi trombotici/tromboembolici. Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano nausea, diarrea, aumento di alanina aminotrasferasi e dolore dorsale.

La sicurezza di Revolade in pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP precedentemente trattata è stata dimostrata in due studi (N=171) (vedere paragrafo 5.1). PETIT2 (TRA115450) era uno studio in due parti, doppio cieco e in aperto, randomizzato, controllato con placebo. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 e hanno ricevuto Revolade (n=63) o placebo (n=29), per un massimo di 13 settimane nel periodo randomizzato dello studio. PETIT (TRA108062) era uno studio in tre parti, a coorti scaglionate, in aperto e doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 e hanno ricevuto Revolade (n=44) o placebo (n=21), per un massimo di 7 settimane. Il profilo delle reazioni avverse è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti con alcune reazioni avverse aggiuntive, segnate con ♦ nella seguente tabella. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di 1 anno e più con ITP (≥3% e superiore al placebo) sono state infezioni del tratto respiratorio superiore, nasofaringite, tosse, piressia, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti e rinorrea.

Trombocitopenia con infezione da HCV in pazienti adulti

Gli studi multicentrici ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 trattati con eltrombopag) e ENABLE 2 (TPL108390 n=805) erano randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di Revolade in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV che erano altrimenti eleggibili ad iniziare una terapia antivirale. Negli studi per l’HCV la popolazione di sicurezza era costituita da tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto un medicinale in doppio cieco durante la parte 2 di ENABLE 1 (trattati con Revolade n=450, trattati con placebo n=232) e ENABLE 2 (trattati con Revolade n=506, trattati con placebo n=252). I pazienti sono analizzati secondo il trattamento ricevuto (popolazione totale per la sicurezza in doppio cieco, Revolade n=955 e placebo n=484). Le più importanti reazioni avverse gravi identificate erano epatotossicità e eventi trombotici / tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, appetito ridotto, tosse, nausea, diarrea, iperbilirubinemia, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia simil-influenzale, astenia, brividi e edema.

Anemia aplastica severa in pazienti adulti

La sicurezza di Revolade in pazienti adulti con SAA è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto (N=43) nel quale 11 pazienti (26%) sono stati trattati per >6 mesi e 7 pazienti (16%) sono stati trattati per >1 anno (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate (in almeno il 10% dei pazienti) includevano: cefalea, vertigini, tosse, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, artralgia, dolore agli arti, spasmi muscolari, affaticamento e piressia.

Anemia aplastica severa in pazienti pediatrici

La sicurezza di Revolade in pazienti pediatrici con SAA refrattaria/recidivante (Coorte A; n=14) o SAA naive al trattamento (Coorte B; n=37) è valutata in uno studio clinico in corso in aperto, non controllato, di escalation della dose intra-paziente (N totali=51) (vedere anche paragrafo 5.1 per i dettagli dello studio).

Eventi avversi di speciale interesse inclusi danno renale acuto, epatotossicità, eventi tromboembolici, ed evoluzione clonale o anomalia citogenetica, sono stati riportati in 29 (56,9%), 39 (76,5%), 2 (3,9%), e

1. (2,0%) pazienti, rispettivamente. In generale, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse osservate per eltrombopag nei pazienti pediatrici con SAA erano coerenti con quelle osservate nei pazienti adulti con SAA.

   Elenco delle reazioni avverse

   Le reazioni avverse negli studi in pazienti adulti con ITP (N=763), negli studi in pazienti pediatrici con ITP (N=171) e negli studi in infezione da HCV (N=1 520), nello studio in pazienti adulti con SAA (N=43), nello studio in pazienti pediatrici con SAA (N=51) e nei rapporti post-commercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza (Tabelle 4, 5

   e 6). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. La categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); molto raro (<1/10 000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

   Tabella 4 Reazioni avverse nella popolazione dello studio clinico in ITP

   Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
   Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Rinofaringite♦, infezioni del tratto respiratorio superiore♦
   	Comune	Faringite, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite,tonsillite, infezioni del tratto respiratorio, gengivite
   	Non comune	Infezione della cute
   Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)	Non comune	Cancro del tratto rettosigmoideo
   Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia, eosinofilia, leucocitosi, trombocitopenia, riduzionedell’emoglobina, riduzione della conta dei globuli bianchi
   	Non comune	Anisocitosi, anemia emolitica, mielocitosi, aumento della conta dei neutrofili a banda, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, aumento dell’emoglobina
   Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità
   Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipopotassiemia, riduzione dell’appetito, aumentato acidourico nel sangue
   	Non comune	Anoressia, gotta, ipocalcemia
   Disturbi psichiatrici	Comune	Disturbi del sonno, depressione
   	Non comune	Apatia, alterazioni dell’umore, facilità al pianto
   Patologie del Sistema nervoso	Comune	Parestesia, Ipoestesia, sonnolenza, emicrania
   	Non comune	Tremori, disturbi dell’equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatiatossica, cefalea vascolare

   Patologie dell’occhio	Comune	Secchezza oculare, visione offuscata, dolore oculare,riduzione dell’acuità visiva
   	Non comune	Opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, compromissione della vista, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite echeratocongiuntivite secca
   Patologie dell’orecchio e dellabirinto	Comune	Dolore all’orecchio, vertigini
   Patologie cardiache	Non comune	Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell’elettrocardiogramma
   Patologie vascolari	Comune	Trombosi venosa profonda, ematoma, vampate di calore
   	Non comune	Embolia, tromboflebite superficiale, rossore
   Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse♦
   	Comune	Dolore orofaringeo♦, rinorrea♦
   	Non comune	Embolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso,vesciche nell’orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno
   Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, diarrea
   	Comune	ulcerazioni del cavo orale, mal di denti ♦, vomito, dolore addominale*, emorragia nella bocca, flatulenza*Molto comune nell’ITP pediatrica
   	Non comune	Secchezza della bocca, glossodinia, tensione addominale, feci scolorite, avvelenamento alimentare, movimenti intestinali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca
   Patologie epatobiliari	Molto comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi †
   	Comune	Aumento dell’aspartato aminotransferasi †,iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica
   	Non comune	Colestasi, lesione epatica, epatite, danno epatico indotto da farmaci
   Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash, alopecia, iperidrosi, prurito generalizzato, petecchie
   	Non comune	Orticaria, dermatosi, sudorazione fredda, eritema, melanosi, anomalie della pigmentazione, alterazione del colore della cute, esfoliazione della pelle
   Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Moltocomune	Dolore dorsale
   	Comune	Mialgia, spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore osseo
   	Non comune	Debolezza muscolare
   Patologie renali e urinarie	Comune	Proteinuria, aumento della creatininemia, microangiopatiatrombotica con insufficienza renale‡
   	Non comune	Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupica, nicturia,aumento dell’urea ematica, aumento del rapporto proteina/creatinina nelle urine
   Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Menorragia

   Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Piressia*, dolore toracico, astenia*Molto comune nell’ITP pediatrica
   	Non comune	Sensazione di calore, emorragia nel sito di iniezione, sensazione di nervosismo, infiammazione delle ferite, malessere, sensazione di corpo estraneo
   Esami diagnostici	Comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica
   	Non comune	Aumento dell’albumina ematica, aumento delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, aumento del pH urinario
   Traumatismi, intossicazioni e complicazioni daprocedura	Non comune	Eritema solare
   † L’aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente,sebbene a una frequenza più bassa.‡ Termine raggruppato con termini preferiti di danno renale acuto e insufficienza renale.

   • Reazioni avverse ulteriori osservate in studi sulla popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni).

   Tabella 5 Reazioni avverse nella popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina)

   Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
   Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale
   	Noncomune	Gastroenterite, faringite
   Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Tumore epatico maligno
   Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anaemia
   	Comune	Linfopenia
   	Non comune	Anemia emolitica
   Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
   	Comune	Iperglicemia, perdita di peso anomala
   Disturbi psichiatrici	Comune	Depressione, ansia, disturbi del sonno
   	Non comune	Stato confusionale, agitazione
   Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
   	Comune	Capogiri, disturbi dell’attenzione, disgeusia, encefalopatiaepatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia
   Patologie dell’occhio	Comune	Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero oculare, emorragia retinica
   Patologie dell’orecchio e dellabirinto	Comune	Vertigini
   Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni
   Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
   	Comune	Dispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva

   Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, diarrea
   	Comune	Vomito, ascite, dolore addominale, dolore all’addome superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, dolore ai denti, stomatite, malattia da reflusso esofageo, emorroidi, fastidio addominale, variciesofagee
   	Non comune	Emorragia da varici esofagee, gastrite, stomatite aftosa
   Patologie epatobiliari	Comune	Iperbilirubinemia, ittero, danno epatico indotto da farmaci
   	Non comune	Trombosi della vena porta, insufficienza epatica
   Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Prurito
   	Comune	Rash, secchezza della cute, eczema, rash pruritico, eritema,iperidrosi, prurito generalizzato, alopecia
   	Non comune	Lesioni della cute, discolorazione della cute, iperpigmentazione della cute, sudorazione notturna
   Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia
   	Comune	Artralgia, spasmi muscolari, dolore alla schiena, dolore alleestremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa
   Patologie renali e urinarie	Non comune	Microangiopatia trombotica con insufficienza renale acuta†, disuria
   Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi
   	Comune	Irritabilità, dolore, malessere, reazione al sito di iniezione,dolore toracico non cardiaco, edema, edema periferico
   	Non comune	Prurito al sito di iniezione, rash al sito di iniezione, fastidio al torace
   Esami diagnostici	Comune	Aumento della bilirubina ematica, riduzione di peso, riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili, aumento dell’International normalised ratio (INR), prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, aumento del glucosio ematico, riduzionedell’albumina ematica
   	Non comune	Prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma
   † Termine raggruppato con termini preferiti di oliguria, insufficienza renale e compromissione renale.

   Tabella 6 Reazioni avverse nella popolazione dello studio clinico in SAA

   Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
   Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Neutropenia, infarto splenico
   Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Sovraccarico di ferro, riduzione dell’appetito, ipoglicemia,aumento dell’appetito
   Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia, depressione
   Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea, capogiro
   	Comune	Sincope
   Patologie dell’occhio	Comune	Secchezza oculare, cataratta, ittero oculare, visione offuscata, compromissione della vista, miodesopsie

   Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse, dolore all’orofaringe, rinorrea
   	Comune	Epistassi
   Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, nausea, dolore addominale
   	Comune	Vesciche sulla mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all’addome, stipsi, sanguinamento gengivale, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfioredella lingua, disturbi della motilità gastrointestinale, flatulenza
   Patologie epatobiliari	Molto comune	Aumento delle transaminasi
   	Comune	Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero
   	Non nota	Danno epatico indotto da farmaci
   Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Petecchie, rash, prurito, orticaria, lesioni della cute, rash maculare
   	Non nota	Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute
   Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo	Moltocomune	Artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari
   	Comune	Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo
   Patologie renali e urinarie	Comune	Cromaturia
   Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Stanchezza, piressia, brividi
   	Comune	Astenia, edema periferico, malessere
   Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatinin-fosfochinasi ematica

   Descrizione delle reazioni avverse selezionate

   Eventi trombotici/tromboembolici (ETE)

   In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con ITP che ricevevano eltrombopag (n=446), 17 pazienti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) (vedere paragrafo 4.4).

   In uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo

2. settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4%) con malattia epatica cronica che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 pazienti su 145 (1%) del gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE con una conta piastrinica >200 000/µl.

Non sono stati identificati specifici fattori di rischio in quei pazienti che hanno presentato un ETE, ad eccezione di una conta piastrinica ≥200 000/µl (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione daHCV (n=1 439), 38 pazienti su 955 (4%) trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 pazienti su 484 (1%) nel gruppo trattato con placebo hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stata l’ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag versus <1% per il placebo) (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥10 hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE rispetto a quelli con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥60 anni hanno avuto un rischio 2 volte superiore di ETE in confronto ai pazienti più giovani.

Scompenso epatico (uso con interferone)

I pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11%) rispetto al braccio del placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥10 al basale, si è verificato un rischio 3 volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4).

Epatotossicità

Negli studi clinici controllati in ITP cronica con eltrombopag sono stati osservati aumenti di ALT, AST e bilirubina nel siero (vedere paragrafo 4.4).

Questi aumenti erano per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnati da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato una compromissione della funzionalità epatica. Nei 3 studi controllati con placebo condotti su adulti con ITP cronica, un paziente nel gruppo placebo e un paziente nel gruppo eltrombopag hanno manifestato un'anomalia di grado 4 di un test epatico. In due studi controllati con placebo in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, ALT ≥3 x ULN è stata osservata nel 4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente.

In 2 studi clinici controllati in pazienti con HCV, ALT o AST ≥3 x ULN è stata osservata nel 34% e nel 38% dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente. La maggior parte dei pazienti trattati con eltrombopag in associazione a terapia con peginterferone/ribavirina presenterà iperbilirubinemia indiretta.

Complessivamente, una bilirubina totale ≥1,5 x ULN è stata osservata nel 76% e nel 50% dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente.

Nello studio di fase II a singolo braccio in monoterapia nella SAA refrattaria, ALT o AST >3 x ULN insieme a bilirubina totale (indiretta) >1,5 x ULN sono state osservate nel 5% dei pazienti. É stata osservata bilirubina totale >1,5 x ULN nel 14% dei pazienti.

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento

Nei 3 studi clinici controllati in ITP, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell’interruzione del trattamento nell’8% del gruppo eltrombopag e nell’8% del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della reticolina nel midollo osseo

Nell’ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di pazienti con ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie citogenetiche

Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria con eltrombopag ad una dose iniziale di 50 mg/die (aumentata ogni 2 settimane fino ad un massimo di 150 mg/die) (ELT112523), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (dove 4 pazienti presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano di studio a un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.

Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria con eltrombopag alla dose di 150 mg/die (con modificazioni della dose in base all’etnia e all’età come indicato) (ELT116826), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (dove 3 pazienti presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Tutti e 7 i pazienti avevano una citogenetica normale al basale. Sei pazienti avevano anomalia citogenetica al terzo mese di terapia con eltrombopag e un paziente presentava anomalia citogenetica al sesto mese.

Neoplasie ematologiche

In tre (7%) pazienti nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla SAA è stata diagnosticata la SMD dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) pazienti in ciascuno studio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare in modo eccessivo e dare luogo a complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio occorre tenere in considerazione la somministrazione orale di una preparazione contenente un catione metallico, come preparazioni a base di calcio, alluminio o magnesio, per chelare eltrombopag e limitarne così l’assorbimento. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente. Il trattamento con eltrombopag dovrà essere iniziato nuovamente in accordo con le raccomandazioni posologiche e di somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici vi è stata una segnalazione di sovradosaggio in cui il paziente ha ingerito 5 000 mg di eltrombopag. Le reazioni avverse riportate includevano rash lieve, bradicardia transitoria, aumento di ALT e AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra il Giorno 2 e 18 dopo l’ingestione avevano un picco della AST a 1,6 volte l’ULN, e della ALT a 3,9 volte l’ULN, e della bilirubina totale a 2,4 volte l’ULN. La conta piastrinica è stata di 672 000/µl al giorno 18 dopo l’ingestione e la conta piastrinica massima è stata di

929 000/µl. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento.

Poichè eltrombopag non è escreto per via renale in modo significativo ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende che l’emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l’eliminazione di eltrombopag.