APRETUDE 30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
Utilizza l'app Mediately
Ottieni informazioni sui farmaci più velocemente.
Oltre 36k valutazioni
RCP - APRETUDE 30 MG
Apretude è indicato in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione (pre-exposure prophylaxis-PrEP) a breve termine, al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 35 kg, ad alto rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Apretude compresse può essere usato per:
-
la fase di induzione orale per determinare la tollerabilità di Apretude prima della somministrazione della formulazione iniettabile, a lunga durata d’azione, di cabotegravir
-
per la PrEP orale per coloro che non possono presentarsi alla visita pianificata per l’iniezione di cabotegravir.
Apretude deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione della PrEP dell’HIV.
Le persone devono essere sottoposte al test per l'HIV-1, prima di iniziare cabotegravir (vedere paragrafo 4.3). Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se la strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV.
Prima di iniziare Apretude, le persone devono essere accuratamente selezionate per accettare lo schema di dosaggio richiesto e devono essere informate sull'importanza di rispettare le visite per le somministrazioni programmate al fine di contribuire a ridurre il rischio di contrarre l'infezione da HIV-1.
L’operatore sanitario e il soggetto possono decidere di utilizzare cabotegravir compresse per la fase di induzione orale prima dell'inizio dell'iniezione di Apretude, al fine di valutarne la tollerabilità (vedere Tabella 1) o possono procedere direttamente con le iniezioni di Apretude (vedere RCP di Apretude iniettabile).
Posologia
Fase di induzione orale
Quando usato per la fase di induzione orale, cabotegravir compresse deve essere assunto per circa un mese (almeno 28 giorni), per valutare la tollerabilità di cabotegravir (vedere paragrafo 4.4). Una compressa di Apretude da 30 mg deve essere assunta una volta al giorno con o senza cibo.
Tabella 1 Schema posologico raccomandato
| Fase di induzione orale | |
| Medicinale | Durante il mese 1 |
| Apretude | 30 mg una volta al giorno |
Somministrazione orale nel caso di mancate iniezioni di cabotegravir
Se non è possibile evitare un ritardo superiore a 7 giorni dalla data di iniezione programmata, può essere utilizzato Apretude 30 mg compresse una volta al giorno, in sostituzione di una visita di somministrazione programmata. La prima dose di cabotegravir orale (o di una PrEP orale alternativa) deve essere assunta due mesi (+/-7 giorni) dopo l'ultima iniezione di cabotegravir. Per una durata della PrEP orale superiore a due mesi, si raccomanda un regime PrEP alternativo a cabotegravir orale.
La somministrazione per via iniettiva deve essere ripresa il giorno in cui si completa la somministrazione di cabotegravir per via orale o entro i 3 giorni successivi (vedere RCP di Apretude iniettabile).
Dosi dimenticate
Se un individuo dimentica una dose di Apretude compresse, deve assumere il più presto possibile la dose dimenticata ma solo se mancano più di 12 ore dall’assunzione successiva. Se la dose successiva è prevista entro 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale, al momento stabilito.
Vomito
Se il soggetto vomita entro 4 ore dall’assunzione di Apretude compresse, deve assumere un’altra compressa di Apretude. Se il soggetto vomita dopo più di 4 ore dall’assunzione di Apretude compresse, non ha bisogno di prendere un’altra compressa di Apretude fino alla successiva dose normalmente programmata.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani. Sono disponibili dati limitati sull’uso di cabotegravir nei soggetti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Cabotegravir non è stato studiato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C, [vedere paragrafo 5.2]).
Se somministrato a un soggetto con compromissione epatica severa, cabotegravir deve essere usato con cautela.
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 60 a < 90 mL/min), moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 60 mL/min) o severa (clearance della creatinina da ≥ 15 a < 30 mL/min e non in dialisi [vedere paragrafo 5.2]).
Cabotegravir non è stato studiato nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale in terapia renale sostitutiva. Poiché cabotegravir è legato alle proteine per più del 99%, non si prevede che la dialisi alteri l'esposizione a cabotegravir. Se somministrato a un soggetto in terapia renale sostitutiva, cabotegravir deve essere usato con cautela.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di cabotegravir nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Uso concomitante con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o fenobarbital (vedere paragrafo 4.5).
Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1
Apretude può non essere sempre efficace nella prevenzione dell’infezione da HIV-1 (vedere
paragrafo 5.1). Concentrazioni di cabotegravir associate a un'attività antivirale significativa (> 4 volte la concentrazione inibitoria aggiustata per le proteine, PA-IC90, vedere paragrafo 5.2) vengono raggiunte e mantenute entro alcune ore dall'inizio dell’induzione orale. Non si conosce il tempo esatto che intercorre dall’inizio della somministrazione di Apretude per la PrEP dell’HIV-1 alla massima protezione contro l'infezione da HIV-1.
Apretude deve essere usato per la PrEP come parte di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive dell’HIV-1 (ad es. conoscenza dello stato dell’HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse, uso del profilattico).
Apretude deve essere usato solo per ridurre il rischio di contrarre l’infezione da HIV-1 nei soggetti nei quali è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Nei soggetti deve essere riconfermata la negatività all'HIV ad intervalli frequenti. Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se durante l’assunzione di Apretude una strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV.
Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, è necessario riconfermare lo status dell’HIV-1.
Rischio potenziale di resistenza
Esiste un rischio potenziale di sviluppare resistenza a cabotegravir se un individuo contrae l’HIV-1 prima o durante l’assunzione o dopo l’interruzione di cabotegravir. Per ridurre al minimo questo rischio,
è essenziale confermare lo stato di negatività all’HIV-1 ad intervalli frequenti. Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se la strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV. Le persone a cui viene diagnosticato l'HIV-1 devono iniziare immediatamente la terapia antiretrovirale (ART).
Apretude da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e in alcune persone con infezione da HIV-1 non rilevata che stavano assumendo solo Apretude sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1.
Si devono considerare forme alternative di PrEP dopo sospensione di cabotegravir per quegli individui a rischio continuo di contrarre l’infezione da HIV e devono essere iniziate entro 2 mesi dall’ultima iniezione di cabotegravir.
Importanza dell’aderenza al trattamento
Le persone devono essere periodicamente informate di attenersi rigorosamente allo schema di dosaggio della fase di induzione orale al fine di ridurre il rischio di contrarre l'infezione da HIV-1 e il potenziale sviluppo di resistenza.
Reazioni avverse cutanee severe (SCAR)
Le reazioni avverse cutanee severe, sindrome di Steven Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o ad esito fatale, sono state segnalate molto raramente in associazione alla somministrazione di cabotegravir.
Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi e devono essere attentamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cabotegravir deve essere interrotto immediatamente e deve essere presa in considerazione una forma alternativa di PrEP (come appropriato). Se il paziente con l'uso di cabotegravir ha sviluppato una grave reazione come SJS o TEN, il trattamento con cabotegravir non deve essere mai più ripreso.
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione con inibitori dell’integrasi incluso cabotegravir. Queste reazioni erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo, incluso danno epatico. Apretude e altri medicinali sospetti devono essere sospesi immediatamente, qualora si sviluppino segni o sintomi di ipersensibilità (che comprendono, a titolo esemplificativo, eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche, e deve essere intrapresa una terapia appropriata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Epatotossicità
Epatotossicità è stata segnalata in un numero limitato di pazienti trattati con cabotegravir con o senza malattia epatica preesistente nota (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per aiutare a identificare i soggetti che possono essere a rischio di epatotossicità.
Si raccomanda il monitoraggio clinico e dei parametri biochimici e Apretude compresse deve essere interrotto se l’epatotossicità è confermata e i soggetti devono essere gestiti come indicato clinicamente.
Adolescenti
Con cabotegravir sono stati segnalati ideazione suicida e tentativo di suicidio, in particolare nei soggetti con anamnesi di malattia psichiatrica preesistente (vedere paragrafo 4.8). Sebbene gli studi clinici non abbiano evidenziato un aumento dell'incidenza di malattie psichiatriche negli adolescenti rispetto ai soggetti adulti, data la vulnerabilità della popolazione adolescenziale, gli adolescenti devono essere seguiti prima della prescrizione e periodicamente durante la somministrazione di Apretude, e gestiti secondo le indicazioni cliniche.
Interazioni con altri medicinali
Occorre prestare attenzione nel prescrivere Apretude compresse con medicinali che possono ridurne l'esposizione (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima e 4 ore dopo l’assunzione di Apretude compresse (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
I soggetti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di cabotegravir
Cabotegravir è metabolizzato principalmente dall’enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT) 1A1 e in misura minore da UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, con conseguente mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2 di seguito). Nei lenti metabolizzatori di UGT1A1, che esprimono una inibizione clinica massima di UGT1A1, l'AUC, la Cmax e la Ctau medie di cabotegravir orale sono aumentate fino a 1,5 volte (vedere paragrafo 5.2). Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per Apretude in presenza di inibitori di UGT1A1.
Cabotegravir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della breast cancer resistance protein (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non è prevista alcuna alterazione nell'assorbimento quando co-somministrato con inibitori di P-gp o BCRP.
Effetto di cabotegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali
In vivo, cabotegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4.
In vitro, cabotegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.
In vitro cabotegravir ha inibito i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 (IC50=0,81 µM) e OAT3 (IC50=0,41 µM). Cabotegravir può aumentare l’AUC dei substrati OAT1/3 fino a circa l’80%, pertanto, si consiglia cautela nella co-somministrazione con medicinali substrati di OAT1/3 con basso indice terapeutico (ad esempio metotrexato).
Sulla base del profilo di interazione farmacologica in vitro e clinico, non ci si aspetta che cabotegravir alteri le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, compresi gli inibitori della proteasi, gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori dell'integrasi, gli inibitori dell’entrata e ibalizumab.
I dati di interazione farmacologica forniti nella Tabella 2 sono stati ottenuti da studi con cabotegravir orale (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).
Tabella 2 Interazioni farmacologiche
| Medicinali per aree terapeutiche | Interazione Variazione della media geometrica (%) | Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
| Medicinali antivirali contro l’HIV-1 | ||
| Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Etravirina | Cabotegravir ↔AUC ↑ 1%Cmax ↑ 4%Cτ ↔ 0% | Etravirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Nessun aggiustamento della dose di Apretude compresse è necessario. |
| Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Rilpivirina | Cabotegravir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14%Rilpivirina ↔AUC ↓ 1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% | Rilpivirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir o viceversa. Nessun aggiustamento della dose di Apretude o rilpivirina è necessario quando co-somministrati. |
| Anticonvulsivanti | ||
| Carbamazepina Oxcarbazepina FenitoinaFenobarbital | Cabotegravir ↓ | Induttori metabolici possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, la co-somministrazione ècontroindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Antiacidi | ||
| Antiacidi (ad es. magnesio, alluminio o calcio) | Cabotegravir ↓ | La co-somministrazione di integratori antiacidi potrebbe diminuire l'assorbimento di cabotegravir orale e non è stata studiata.Si raccomanda la somministrazione di prodotti antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima o 4 ore dopo Apretude orale(vedere paragrafo 4.4). |
| Antimicobatterici | ||
| Rifampicina | Cabotegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% | Rifampicina ha significativamente diminuito la concentrazione plasmatica di cabotegravir, che probabilmente comporta una perdita di effetto terapeutico. Non sono state stabilite raccomandazioni sul dosaggio per la co-somministrazione di Apretude con rifampicina e la co-somministrazione di Apretude con rifampicina è controindicata (vedereparagrafo 4.3). |
| Rifapentina | Cabotegravir ↓ | Rifapentina può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, la co-somministrazione è controindicata (vedereparagrafo 4.3). |
| Rifabutina | Cabotegravir ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% | Rifabutina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Nessun aggiustamento della dose è richiesto. |
| Contraccettivi orali | ||
| Etinil estradiolo (EE) e Levonorgestrel (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% | Cabotegravir non ha modificato significativamente le concentrazioni plasmatiche di etinil estradiolo e levonorgestrel in misura clinicamente rilevante. Nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali è necessario quando co-somministrati con Apretude compresse. |
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Donne in età fertile
Se una donna pianifica una gravidanza, devono essere discussi i benefici e i rischi di iniziare/continuare la PrEP con Apretude (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
I dati relativi all’uso di cabotegravir in donne in gravidanza sono limitati. L'effetto di cabotegravir sulla gravidanza è sconosciuto.
Cabotegravir non è risultato teratogeno quando studiato in femmine gravide di ratto e coniglio, ma esposizioni superiori alla dose terapeutica hanno mostrato tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per la gravidanza umana non è nota.
Apretude compresse non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Sulla base dei dati negli animali, si prevede che cabotegravir venga escreto nel latte umano, anche se ciò non è stato confermato negli esseri umani.
Si raccomanda alle donne di allattare al seno solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il bambino.
Fertilità
Non vi sono dati sugli effetti di cabotegravir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di cabotegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
I soggetti devono essere informati che sono stati osservati capogiri, sonnolenza e stanchezza durante il trattamento con Apretude compresse. Lo stato clinico del soggetto e il profilo delle reazioni avverse di Apretude compresse devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità del soggetto di guidare veicoli o di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse riportate più frequentemente nello studio HPTN 083 sono state: cefalea (17%) e diarrea (14%).
Le reazioni avverse più frequentemente riportate nello studio HPTN 084 sono state: cefalea (23%) e aumento delle transaminasi (19%).
In associazione alla somministrazione di cabotegravir sono state riportate le SCAR SJS e TEN (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse per cabotegravir sono state identificate dagli studi clinici di Fase III, HPTN 083 e HPTN 084 e dai dati post-marketing. Nello studio HPTN 083, la durata mediana dello studio in cieco è stata di 65 settimane e 2 giorni (da 1 giorno a 156 settimane e 1 giorno), con un'esposizione totale a cabotegravir di 3231 anni-persona. Nello studio HPTN 084, la durata mediana dello studio in cieco è stata di 64 settimane e 1 giorno (da 1 giorno a 153 settimane e 1 giorno), con un'esposizione totale a cabotegravir di 2009 anni-persona.
Le reazioni avverse identificate con cabotegravir negli adulti e negli adolescenti sono elencate nella Tabella 3 della classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100),
raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000).
Tabella 3 Sintesi in forma tabellare delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class - SOC) secondo MedDRA | Categoria di frequenza | Reazioni avverse |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità* |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Sogni anormali Insonnia DepressioneAnsia |
| Non comune | Tentato suicidio; idea suicida(in particolare nei soggetti con anamnesi pre-esistente di malattie psichiatriche) | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea |
| Comune | Capogiri | |
| Non comune | Sonnolenza | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea |
| Comune | NauseaDolore addominale1 FlatulenzaVomito | |
| Patologie epatobiliari | Non comune | Epatotossicità |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea2 |
| Non comune | Orticaria* Angioedema* | |
| Molto raro | Sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica* | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Piressia3 |
| Comune | Stanchezza Malessere | |
| Esami diagnostici | Molto comune | Transaminasi aumentate |
| Non comune | Peso aumentatoBilirubina ematica aumentata |
1 Il dolore addominale include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: dolore addominale superiore e dolore addominale.
2 Eruzione cutanea include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa.
3 Piressia include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: piressia, sensazione di caldo.
*Fare riferimento al paragrafo 4.4.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Aumento del peso
Ai timepoints della settimana 41 e della settimana 97 nello studio HPTN 083, i partecipanti che hanno ricevuto cabotegravir hanno avuto un aumento di peso mediano di 1,2 kg (Interquartile Range [IQR] -1,0, 3,5; n=1623) e di 2,1 kg (IQR; -0,9, 5,9 n=601) rispetto al basale, rispettivamente; quelli del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno avuto un aumento di peso mediano di 0,0 kg (IQR -2,1, 2,4, n=1611) e 1,0 kg (IQR; -1,9, 4,0 n=598) rispetto al basale, rispettivamente.
Ai timepoints della settimana 41 e della settimana 97 nello studio HPTN 084, i partecipanti che hanno ricevuto cabotegravir hanno avuto un aumento di peso mediano di 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n=1151) e di 4,0 kg (IQR; 0,0, 8,0, n=216) rispetto al basale, rispettivamente; quelli del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno avuto un aumento di peso mediano di 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0, n=1131) e 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0 n=218) rispetto al basale, rispettivamente.
Variazioni dei parametri chimici di laboratorio
In entrambi gli studi HPTN 083 e HPTN 084, è stata osservata una percentuale simile di partecipanti nei gruppi cabotegravir e TDF/FTC con livelli elevati di transaminasi epatiche (ALT/AST) e gli aumenti massimi post basale sono stati per lo più di Grado 1 e 2. Nello studio HPTN 083 il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno registrato livelli massimi di ALT di Grado 3 o 4 dopo il basale è stato rispettivamente 40 (2%) vs 44 (2%) e i livelli di AST di Grado 3 o 4 sono stati 68 (3%) vs 79 (3%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno registrato livelli massimi di ALT di Grado 3 o 4 dopo il basale è stato rispettivamente 12 (< 1%) vs 18 (1%) e i livelli di AST di Grado 3 o 4 sono stati 15 (< 1%) vs
14 (< 1%), rispettivamente.
Alcuni partecipanti sia nel gruppo cabotegravir che nel gruppo TDF/FTC hanno avuto reazioni avverse come aumento di AST o ALT che hanno comportato l'interruzione dello studio. Nello studio HPTN 083 il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno interrotto a causa dell'aumento delle ALT è stato: 29 (1%) vs 31 (1%) e a causa dell'aumento delle AST è stato 7 (< 1%) vs 8 (< 1%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno interrotto a causa dell'aumento delle ALT è stato di 12 (< 1%) vs 15 (< 1%) e non ci sono state interruzioni a causa dell'aumento delle AST.
Adolescenti
Sulla base dei dati di due studi clinici multicentrici in aperto (HPTN 083-01 e HPTN 084-01) su 64 adolescenti (di peso corporeo ≥ 35 kg all'arruolamento), a rischio, senza infezione da HIV trattati con cabotegravir, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza negli adolescenti rispetto al profilo di sicurezza stabilito negli adulti trattati con cabotegravir per la PrEP per l'HIV-1 negli studi HPTN 083 e HPTN 084.
Sulla base dei dati dell'analisi dalla Settimana 16 dello studio MOCHA negli adolescenti con infezione da HIV (di almeno 12 anni di età e di peso pari o superiore a 35 kg) trattati con terapia antiretrovirale combinata di background, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza negli adolescenti con l'aggiunta di cabotegravir orale seguito da cabotegravir iniettabile (n=29) rispetto al profilo di sicurezza stabilito con cabotegravir negli adulti (vedere paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Apretude. In caso di sovradosaggio, il soggetto deve essere trattato, se necessario, con terapie di supporto con un appropriato monitoraggio.
È noto che cabotegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, quindi, è improbabile che la dialisi sia utile ad eliminare il medicinale dall’organismo.
Proprietà farmacologiche - APRETUDE 30 MG
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore dell’integrasi, codice ATC: J05AJ04 Meccanismo d’azione
Cabotegravir inibisce l’integrasi dell’HIV legandosi al sito attivo dell’integrasi e bloccando la fase di trasferimento del filamento (strand transfer) dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV.
Effetti farmacodinamici
Attività antivirale in coltura cellulare
Cabotegravir ha mostrato un’attività antivirale verso ceppi wild-type HIV-1 di laboratorio ad una concentrazione media di cabotegravir 0,22 nM, valori necessari a ridurre la replicazione virale del 50% (EC50) nelle cellule della frazione mononucleata del sangue periferico (PBMC), di 0,74 nM nelle cellule 293T e di 0,57 nM nelle cellule MT-4. Cabotegravir ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare verso un gruppo di 24 isolati clinici di HIV-1 (tre per ogni isolato del gruppo M nei sottotipi, A, B, C, D, E, F, e G, e 3 del gruppo O) con valori di EC50 che variavano da 0,02 nM a 1,06 nM, per HIV-1. I valori di EC50 di cabotegravir contro tre isolati clinici di HIV-2 variavano da 0,10 nM a 0,14 nM.
Attività antivirale in associazione con altri medicinali antivirali
Nessun medicinale con attività anti-HIV intrinseca è risultato antagonista all'attività antiretrovirale di cabotegravir (le analisi in vitro sono state condotte in associazione con rilpivirina, lamivudina, tenofovir ed emtricitabina).
Resistenza in vitro
Attività verso il ceppo wild-type HIV-1 e verso ceppi resistenti: nel corso di passaggi seriali fino a 112 giorni con ceppo HIV-1 IIIB, non sono stati osservati virus che abbiano prodotto un aumento dell’EC50 di cabotegravir > di 10 volte. Nel corso di passaggio seriale con HIV-1 wild-type (con polimorfismo T124A), in presenza di cabotegravir, sono emerse le seguenti mutazioni nell'integrasi: Q146L (intervallo del fold-change 1,3-4,6), S153Y (intervallo del fold-change 3,6-8,4) e I162M (fold-change 2,8). Come sopra riportato, l’identificazione della T124A è da considerarsi la selezione di una
variante minoritaria preesistente che non comporta diversa suscettibilità a cabotegravir. Non sono state selezionate sostituzioni amminoacidiche nella regione dell’integrasi durante passaggio seriale con ceppo wild-type HIV-1 NL-432, in presenza di cabotegravir 6,4 nM, fino a 56 giorni.
In presenza di mutanti con sostituzioni multiple, è stato osservato un fold-change più elevato in mutanti contenenti la Q148K o Q148R. La E138K/Q148H ha comportato una diminuzione di 0,92 volte della sensibilità a cabotegravir, ma la E138K/Q148R ha comportato una diminuzione della sensibilità di
12 volte e la E138K/Q148K ha comportato una diminuzione di 81 volte della sensibilità a cabotegravir. Le G140C/Q148R e G140S/Q148R hanno determinato rispettivamente una diminuzione di 22 e 12 volte della sensibilità a cabotegravir. Mentre la N155H non ha alterato la sensibilità a cabotegravir, la N155H/Q148R ha comportato una diminuzione di 61 volte della sensibilità a cabotegravir. Altre
mutazioni multiple che hanno comportato una variazione del fold-change tra 5 e 10 sono: T66K/L74M (fold-change =6,3), G140S/Q148K (fold-change =5,6), G140S/Q148H (fold-change =6,1) e
E92Q/N155H (fold-change =5,3).
Resistenza in vivo HPTN 083
Nell'analisi primaria dello studio HPTN 083, si sono verificate 13 infezioni incidenti nel braccio cabotegravir e 39 infezioni incidenti nel braccio tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC). Nel braccio cabotegravir, si sono verificate 5 infezioni incidenti durante le iniezioni di cabotegravir per la PrEP, di cui 4 partecipanti hanno ricevuto iniezioni puntuali e 1 partecipante ha avuto un'iniezione fuori dalla schedula. Cinque infezioni incidenti si sono verificate ≥ 6 mesi dopo l'ultima dose di cabotegravir per la PrEP. Tre infezioni incidenti si sono verificate durante il periodo di induzione orale.
La genotipizzazione e la fenotipizzazione dell'HIV sono state tentate alla prima visita quando la carica virale dell'HIV era > 500 copie/mL. Delle 13 infezioni incidenti nel braccio cabotegravir, 4 partecipanti presentavano mutazioni di resistenza agli inibitori di stand transfer dell’integrasi (INSTI). Nel braccio TDF/FTC, i 4 partecipanti con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (di cui 3 con resistenza a più classi) includevano 3 con M184V/I e uno con K65R.
Nessuno dei 5 partecipanti che sono stati infettati dopo un'interruzione prolungata della somministrazione di cabotegravir presentava mutazioni di resistenza agli INSTI. Per uno dei
5 partecipanti, con appena 770 copie/mL di HIV-1 RNA, non è stato possibile determinare né il genotipo né il fenotipo. Non è stato possibile determinare il fenotipo di resistenza all’integrasi per uno degli altri 4 partecipanti. Gli altri 3 partecipanti hanno mantenuto la sensibilità a tutti gli INSTI.
Tre partecipanti si sono infettati durante la fase di induzione orale, prima di ricevere le iniezioni di cabotegravir. Un partecipante con livelli plasmatici di cabotegravir non rilevabili non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI ed era sensibile a tutti gli INSTI. Due partecipanti con concentrazioni plasmatiche di cabotegravir rilevabili presentavano mutazioni di resistenza agli INSTI. Il primo partecipante presentava mutazioni di resistenza agli INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R e E157Q. Non è stato possibile determinare il fenotipo dell'integrasi. Il secondo partecipante presentava le mutazioni di resistenza agli INSTI E138A e Q148R. Questo virus era resistente a cabotegravir (fold-change =5,92) ma sensibile a dolutegravir (fold-change =1,69).
Cinque partecipanti hanno acquisito l'HIV-1, nonostante le regolari iniezioni di cabotegravir per
4 partecipanti e un'iniezione fuori schedula per un partecipante. Due partecipanti avevano cariche virali troppo basse per essere analizzate. Il terzo partecipante non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI alla prima visita per determinare la viremia (settimana 17), ma presentava R263K 112 e
117 giorni dopo. Sebbene non sia stato possibile determinare il fenotipo 112 giorni dopo, il fenotipo al 117° giorno ha mostrato che questo virus era sensibile sia a cabotegravir (fold-change =2,32) che a dolutegravir (fold-change =2,29). Il quarto partecipante presentava mutazioni di resistenza agli INSTI G140A e Q148R. Il fenotipo mostrava resistenza a cabotegravir (fold-change =13) ma sensibilità a dolutegravir (fold-change =2,09). Il quinto partecipante non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI.
Oltre alle13 infezioni incidenti, un altro partecipante è risultato infetto da HIV-1 al momento dell'arruolamento e non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI; tuttavia, 60 giorni dopo, sono state rilevate le mutazioni di resistenza agli INSTI E138K e Q148K. Non è stato possibile determinare il fenotipo.
Dopo l'analisi primaria, è stato eseguito un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio la tempistica di insorgenza delle infezioni da HIV. Di conseguenza, una delle 13 infezioni incidenti di un partecipante che ha ricevuto iniezioni puntuali di cabotegravir è stata determinata come infezione prevalente.
HPTN 084
Nell'analisi primaria dello studio HPTN 084, si sono verificate 4 infezioni incidenti nel braccio cabotegravir e 36 infezioni incidenti nel braccio TDF/FTC.
Nel braccio cabotegravir, si sono verificate 2 infezioni incidenti durante la somministrazione delle iniezioni; un partecipante aveva ritardato 3 iniezioni di cabotegravir ed entrambi non avevano aderito alla terapia con cabotegravir orale.
Due infezioni incidenti si sono verificate dopo l'ultima dose di cabotegravir orale; entrambi i partecipanti non avevano aderito alla terapia con cabotegravir orale. Per un partecipante la prima visita di controllo che ha determinato la sieropositività è avvenuta circa 11 settimane dopo l'arruolamento per l’altro partecipante 57 settimane dopo l'arruolamento.
La genotipizzazione dell'HIV è stata effettuata alla prima visita quando la carica virale dell'HIV era
> 500 c/mL (prima visita viremica). I risultati della genotipizzazione dell'HIV erano disponibili per
3 dei 4 partecipanti del braccio cabotegravir. Non sono state rilevate mutazioni importanti di resistenza agli INSTI.
I risultati della genotipizzazione dell'HIV erano disponibili per 33 delle 36 infezioni incidenti nel gruppo TDF/FTC. Un partecipante presentava una mutazione maggiore agli NRTI (M184V); questo partecipante presentava anche una resistenza agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) con la mutazione K103N. Altri nove partecipanti presentavano resistenza agli NNRTI (7 avevano K103N, da sola o con E138A o P225H; 1 aveva K101E da sola; 1 aveva E138K da sola).
Dopo l'analisi primaria, è stato eseguito un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio la tempistica di insorgenza delle infezioni da HIV-1. Il risultato è stato che 1 delle 4 infezioni incidenti nei partecipanti trattati con cabotegravir era un'infezione prevalente.
Efficacia e sicurezza clinica
L'efficacia di cabotegravir per la PrEP è stata valutata in due studi randomizzati (1:1), in doppio cieco, multi-sito, a due bracci, controllati. L'efficacia di cabotegravir è stata confrontata con quella di tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) per via orale una volta al giorno.
I partecipanti randomizzati per ricevere cabotegravir hanno iniziato con una fase di induzione orale al dosaggio di una compressa di cabotegravir da 30 mg e placebo al giorno, per un massimo di 5 settimane, seguito da un'iniezione intramuscolare (IM) di cabotegravir (singola iniezione da 600 mg, ai mesi 1, 2 e successivamente ogni 2 mesi) e una compressa di placebo al giorno. I partecipanti randomizzati a ricevere TDF/FTC hanno iniziato con TDF 300 mg/FTC 200 mg per via orale e placebo per un massimo di 5 settimane, seguiti da TDF 300 mg/FTC 200 mg per via orale al giorno e da un'iniezione di placebo (IM) (3 mL, emulsione lipidica iniettabile al 20% ai mesi 1, 2 e successivamente ogni 2 mesi).
HPTN 083
Nello studio HPTN 083, uno studio di non inferiorità, 4566 uomini cisgender e donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini sono stati randomizzati 1:1 e hanno ricevuto cabotegravir (n=2281) o TDF/FTC (n=2285) come medicinali di studio in cieco fino alla settimana 153.
Al basale, l'età mediana dei partecipanti era di 26 anni, il 12% erano donne transgender, il 72% non erano bianchi, il 67% era di età inferiore ai 30 anni e meno dell’1% aveva più di 60 anni.
L'endpoint primario era il tasso di infezioni incidenti da HIV tra i partecipanti randomizzati a cabotegravir orale e cabotegravir iniettabile rispetto a TDF/FTC orale (corretto per l'interruzione anticipata). L'analisi primaria ha dimostrato la superiorità di cabotegravir rispetto a TDF/FTC con un 66% di riduzione del rischio di contrarre un'infezione incidente da HIV, hazard ratio (95% CI) 0,34
(0,18, 0,62); ulteriori test hanno evidenziato che una delle infezioni con cabotegravir era prevalente, con una riduzione del 69% del rischio di infezione incidente rispetto a TDF/FTC (vedere Tabella 4).
Tabella 4 Endpoint primario di efficacia: confronto dei tassi di infezioni incidenti da HIV durante la fase randomizzata in HPTN 083 (analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)
| Cabotegravir (N=2278) | TDF/FTC (N=2281) | Superiorità P-Value | |
| Anni-persona | 3211 | 3193 | |
| Infezioni incidenti da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona) | 121 (0,37) | 39 (1,22) | |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,31 (0,16, 0,58) | p=0,0003 | |
1 Dopo l'analisi primaria, è stato eseguito un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio il tempo di insorgenza delle infezioni da HIV. Di conseguenza, una delle 13 infezioni incidenti su cabotegravir è stata determinata come infezione prevalente. L'hazard ratio originale (95% CI) dell'analisi primaria è 0,34 (0,18, 0,62).
I risultati di tutte le analisi di sottogruppo sono stati consistenti con l'effetto protettivo generale, con un tasso inferiore di infezioni incidenti da HIV-1 osservato per i partecipanti randomizzati al gruppo cabotegravir rispetto ai partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC (vedere Tabella 5).
Tabella 5 Tasso di infezioni incidenti da HIV-1 per sottogruppo nello studio HPTN 083 (analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)
| Sottogruppo | Cabotegravir incidenza per 100 anni-persona | Cabotegravir anni-persona | TDF/FTCincidenza per 100 anni-persona | TDF/FTCanni-persona | Hazard Ratio (95% CI) |
| Età | |||||
| < 30 anni | 0,47 | 2110 | 1,66 | 1987 | 0,29 (0,15, 0,59) |
| ≥ 30 anni | 0,18 | 1101 | 0,50 | 1206 | 0,39 (0,08, 1,84) |
| Genere | |||||
| MSM | 0,35 | 2836 | 1,14 | 2803 | 0,32 (0,16, 0,64) |
| TGW | 0,54 | 371 | 1,80 | 389 | 0,34 (0,08, 1,56) |
| Popolazione (USA) | |||||
| Nera | 0,58 | 691 | 2,28 | 703 | 0,26 (0,09, 0,76) |
| Non-nera | 0,00 | 836 | 0,50 | 801 | 0,11 (0,00, 2,80) |
| Regione | |||||
| USA | 0,26 | 1528 | 1,33 | 1504 | 0,21 (0,07, 0,60) |
| America Latina | 0,49 | 1020 | 1,09 | 1011 | 0,47 (0,17, 1,35) |
| Asia | 0,35 | 570 | 1,03 | 581 | 0,39 (0,08, 1,82) |
| Africa | 1,08 | 93 | 2,07 | 97 | 0,63 (0,06, 6,50) |
MSM= uomini cisgender che hanno rapporti sessuali con uomini TGW = donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini
HPTN 084
Nello studio HPTN 084, uno studio di superiorità, 3224 donne cisgender sono state randomizzate 1:1 e hanno ricevuto cabotegravir (n=1614) o TDF/FTC (n=1610) come medicinale di studio in cieco fino alla settimana 153.
Al basale, l'età mediana delle partecipanti era di 25 anni, > 99% non erano bianche, > 99% erano donne cisgender e il 49% aveva meno di 25 anni, con un'età massima di 45 anni.
L'endpoint primario era il tasso di infezioni incidenti da HIV tra le partecipanti randomizzate a cabotegravir orale e cabotegravir iniettabile rispetto a TDF/FTC orale (corretto per l'interruzione anticipata). L'analisi primaria ha dimostrato la superiorità di cabotegravir rispetto a TDF/FTC con una riduzione dell'88% del rischio di contrarre un'infezione incidente da HIV-1 hazard ratio (95% CI) 0,12 (0,05, 0,31); ulteriori test hanno evidenziato che 1 delle infezioni con cabotegravir era prevalente, con una riduzione del 90% del rischio di infezione incidente da HIV-1 rispetto a TDF/FTC (vedere Tabella 6).
Tabella 6 Endpoint primario di efficacia nello studio HPTN 084: confronto dei tassi di infezioni incidenti da HIV durante la fase randomizzata ((analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)
| Cabotegravir (N=1613) | TDF/FTC (N=1610) | Superiorità P-Value | |
| Anni-persona | 1960 | 1946 | |
| Infezioni incidenti da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona) | 31(0,15) | 36 (1,85) | |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,10 (0,04, 0,27) | p< 0,0001 | |
1 Dopo l'analisi primaria, è stato eseguito un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio il tempo di insorgenza delle infezioni da HIV-1. Di conseguenza, 1 delle 4 infezioni incidenti da HIV-1 nei partecipanti trattati con cabotegravir è stata determinata come infezione prevalente. L'hazard ratio originale corretto per l'interruzione precoce (95% CI) dall'analisi primaria è 0,12 (0,05, 0,31).
I risultati delle analisi di sottogruppo pre-pianificate sono stati consistenti con l'effetto protettivo generale, con un tasso inferiore di infezioni incidenti da HIV-1 osservato per i partecipanti randomizzati al gruppo cabotegravir rispetto ai partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC (vedere Tabella 7).
Tabella 7 Tasso di infezione incidente da HIV-1 per sottogruppo nello studio HPTN 084 ((analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)
| Sottogruppo | Cabotegravir incidenza per 100 anni-persona | Cabotegravir anni-persona | TDF/FTCincidenza per 100 anni-persona | TDF/FTCanni-persona | HR (95% CI) |
| Età | |||||
| < 25 anni | 0,23 | 868 | 2,34 | 853 | 0,12 (0,03, 0,46) |
| ≥ 25 anni | 0,09 | 1093 | 1,46 | 1093 | 0,09 (0,02, 0,49) |
| BMI | |||||
| < 30 | 0,22 | 1385 | 1,88 | 1435 | 0,12 (0,04, 0,38) |
| ≥ 30 | 0,00 | 575 | 1,76 | 511 | 0,04 (0,00, 0,93) |
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Apretude compresse nei bambini di età inferiore ai 12 anni, per la profilassi dell’infezione da HIV-1.
La farmacocinetica di cabotegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV con lo stesso ADME (Absorption, distribution, metabolism, and excretion) osservato in tutte le popolazioni. La variabilità della farmacocinetica di cabotegravir è moderata. Negli studi di Fase I su soggetti sani, il coefficiente di variabilità tra soggetti (CVb) % per AUC, Cmax e Ctau variava dal 26 al 34% negli studi su soggetti sani. La variabilità all'interno del soggetto (CVw%) è inferiore alla variabilità tra i soggetti.
Tabella 8 Parametri farmacocinetici in seguito alla somministrazione di cabotegravir per via orale una volta al giorno- negli adulti
| Fase di somministrazione | Regime posologico | Media geometrica (5o, 95o percentile)1 | ||
| AUC(0-tau 2)(µg•h/mL) | Cmax (mcg/mL) | Ctau (mcg/mL) | ||
| Induzione orale3 | 30 mg | 145 | 8,0 | 4,6 |
| una volta al giorno | (93,5, 224) | (5,3, 11,9) | (2,8, 7,5) | |
1 I valori dei parametri farmacocinetici (PK) erano basati su stime individuali post-hoc dai modelli di PK di popolazione per i soggetti negli studi di trattamento di Fase III.
2 tau è l'intervallo di somministrazione: 24 ore per la somministrazione orale.
3 I valori dei parametri farmacocinetici dell’induzione orale rappresentano lo steady-state
Assorbimento
Cabotegravir viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con una Tmax mediana a 3 ore dalla dose per la formulazione in compresse. Con la somministrazione una volta al giorno, lo steady-state farmacocinetico viene raggiunto entro 7 giorni.
Cabotegravir può essere somministrato con o senza cibo. La biodisponibilità di cabotegravir è indipendente dal contenuto dei pasti: i pasti ad alto contenuto di grassi hanno aumentato l’AUC(0-∞) di cabotegravir del 14% e la Cmax del 14% rispetto alle condizioni a digiuno. Questi aumenti non sono clinicamente significativi.
La biodisponibilità assoluta di cabotegravir non è stata stabilita. Distribuzione
Cabotegravir è altamente legato (> 99%) alle proteine plasmatiche umane, sulla base dei dati in vitro. Dopo somministrazione di compresse per via orale, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) medio nel plasma era di 12,3 litri. Negli esseri umani, la stima del volume apparente del compartimento centrale (Vc/F) di cabotegravir nel plasma è stata di 5,27 litri e il volume apparente del compartimento periferico di distribuzione (Vp/F) era di 2,43 litri. Queste stime sul volume, insieme all'ipotesi di elevata biodisponibilità, suggeriscono una certa distribuzione di cabotegravir nello spazio extracellulare.
Cabotegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile dopo una singola iniezione IM da 600 mg, come osservato in uno studio su partecipanti sani (n=15). Le concentrazioni mediane di cabotegravir al giorno 3 (il primo campione di PK tissutale) erano 0,49 µg/mL nel tessuto cervicale,
0,29 µg/mL nel fluido cervicovaginale, 0,37 µg/mL nel tessuto vaginale, 0,32 µg/mL nel tessuto rettale e 0,69 µg/mL nel fluido rettale, che sono superiori alla PA-IC90 in vitro.
In vitro, cabotegravir non è un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o del trasportatore di cationi organici (OCT1).
Biotrasformazione
Cabotegravir è metabolizzato principalmente mediante UGT1A1 e, con un componente minoritaria, mediante UGT1A9. Cabotegravir è il principale composto circolante nel plasma, rappresentando > 90% del radiocarbonio totale del plasma. Dopo somministrazione orale nell'uomo, cabotegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo; l'eliminazione renale di cabotegravir immodificato è bassa (< 1% della dose). Il 47 % della dose orale totale viene escreta come cabotegravir immodificato nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo sia dovuto al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato-glucuronide che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. È stato osservato che cabotegravir è presente nei campioni di bile duodenale. Il metabolita glucuronide era presente anche in alcuni, ma non in tutti, i campioni biliari duodenali. Il 27 % della dose orale totale viene escreta nelle urine, principalmente come metabolita glucuronide (75 % della radioattività urinaria, 20 % della dose totale).
Cabotegravir non è un inibitore clinicamente rilevante dei seguenti enzimi e trasportatori: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, e UGT2B17, P-gp, BCRP, Bile salt
export pump (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug and toxin extrusion (MATE) 1, MATE 2-K, multidrug resistance protein (MRP) 2 o MRP4.
Eliminazione
Cabotegravir ha un'emivita terminale media di 41 ore e una clearance apparente (CL/F) di 0,21 L all'ora. Polimorfismo
In una meta-analisi degli studi condotti su soggetti sani e con infezione da HIV, nei soggetti con un genotipo UGT1A1 che conferiva lento metabolismo a cabotegravir è stato rilevato un aumento medio da 1,3 a 1,5 volte di AUC, Cmax e Ctau di cabotegravir allo steady-state, rispetto ai soggetti con genotipi associati a un metabolismo normale UGT1A1. Queste differenze non sono ritenute clinicamente rilevanti. Nei soggetti con polimorfismi UGT1A1 non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Popolazioni speciali
Genere
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del genere sull'esposizione a cabotegravir, pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base al genere.
Etnia
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’etnia sull'esposizione a cabotegravir, pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’etnia.
Body Mass Index (BMI)
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del BMI sull'esposizione a cabotegravir, pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base al BMI.
Adolescenti
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato nessuna differenza clinicamente rilevante nell'esposizione tra i soggetti adolescenti e i soggetti adulti con e senza infezione da HIV-1 dal programma di sviluppo di cabotegravir; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli adolescenti di peso ≥ 35 kg.
Tabella 9 Parametri farmacocinetici dopo somministrazione di cabotegravir per via orale una volta al giorno negli adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni (≥ 35 kg)
| Fase di somministrazione | Regime posologico | Media geometrica (5o, 95o percentile)a | ||
| AUC(0-tau)b (µg•h/mL) | Cmax (µg/mL) | Ctau (µg/mL) | ||
| Induzione oralec | 30 mguna volta al giorno | 203(136, 320) | 11(7,4, 16,6) | 6,4(4,2, 10,5) |
a I valori dei parametri farmacocinetici (PK) erano basati su stime individuali post-hoc da modelli di PK di popolazione sia in una popolazione di adolescenti con infezione da HIV-1 (n=147), di peso compreso tra 35,2 e 98,5 kg sia in una popolazione di adolescenti senza infezione da HIV (n=62), di peso corporeo compreso tra 39,9 e 167 kg.
b tau è l'intervallo di somministrazione: 24 ore per la somministrazione orale.
c I valori dei parametri farmacocinetici dell’induzione orale rappresentano lo steady-state.
Bambini
La farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio di cabotegravir nei soggetti pediatrici di età inferiore a 12 anni o di peso inferiore a 35 kg non sono state stabilite.
Anziani
Le analisi di farmacocinetica di popolazione di cabotegravir non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull'esposizione a cabotegravir. I dati di farmacocinetica di cabotegravir nei soggetti di età > 65 anni sono limitati.
Compromissione renale
Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione renale severa (clearance della creatinina da ≥15 a < 30 mL/min e non in dialisi) e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa (non in dialisi). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi.
Compromissione epatica
Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione epatica moderata e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Grado A o B della classificazione Child-Pugh). L'effetto di una compromissione epatica severa (Grado C della classificazione Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cabotegravir non è stato studiato.
Informazioni farmaceutiche - APRETUDE 30 MG
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464)
Sodio amido glicolato Magnesio stearato
Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464)
Titanio biossido (E171) Macrogol (E1521)
Questo medicinale non richiede nessuna particolare modalità di conservazione.
Flaconi bianchi in HDPE (polietilene ad alta densità), chiusi con chiusura a prova di bambino in polipropilene, con un sigillo ad induzione a caldo in polietilene. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.