AYVAKYT 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Classe
Tipo di ricetta
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - AYVAKYT 50 MG
Tumore stromale gastrointestinale (GIST) non resecabile o metastatico
AYVAKYT è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) non resecabili o metastatici che presentano la mutazione del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) D842V.
Mastocitosi sistemica avanzata (AdvSM)
AYVAKYT è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da mastocitosi sistemica aggressiva (ASM), mastocitosi sistemica associata a neoplasia ematologica (SM-AHN) o leucemia mastocitaria (MCL), in seguito ad almeno una terapia sistemica.
Mastocitosi sistemica indolente (ISM)
AYVAKYT è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mastocitosi sistemica indolente (ISM) con sintomi da moderati a severi non adeguatamente controllati con il trattamento sintomatico (vedere paragrafo 5.1).
La terapia deve essere iniziata da un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali avapritinib è indicato (vedere paragrafo 4.1).
Posologia
GIST non resecabile o metastatico
Per GIST, la dose iniziale raccomandata di avapritinib è di 300 mg per via orale una volta al giorno, a stomaco vuoto (vedere “Modo di somministrazione”). Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
La selezione dei pazienti per il trattamento del GIST non resecabile o metastatico positivo alla mutazione PDGFRA D842V deve essere basata su un metodo di analisi validato.
L’uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato. Se l’uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg a 100 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Mastocitosi sistemica avanzata
Per AdvSM la dose iniziale raccomandata di avapritinib è di 200 mg per via orale una volta al giorno, a stomaco vuoto (vedere “Modo di somministrazione”). Questa dose di 200 mg una volta al giorno è anche la dose massima raccomandata che non deve essere superata dai pazienti con AdvSM. Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
Il trattamento con avapritinib non è raccomandato in pazienti con conta piastrinica < 50 × 109/L (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.4).
L’uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato. Se l’uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 200 mg a 50 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Mastocitosi sistemica indolente
Per l’ISM, la dose raccomandata di avapritinib è di 25 mg per via orale una volta al giorno, a stomaco vuoto (vedere “Modo di somministrazione”). Questa dose di 25 mg una volta al giorno è anche la dose massima raccomandata che non deve essere superata nei pazienti con ISM. Il trattamento dell’ISM deve essere continuato fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.
L’uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Modifiche della dose per reazioni avverse
Indipendentemente dall’indicazione, si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con o senza riduzione della dose per la gestione delle reazioni avverse in base alla severità e alla presentazione clinica.
La dose deve essere modificata come raccomandato, in base alla sicurezza e alla tollerabilità.
Le riduzioni e le modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono raccomandate nei pazienti con GIST, AdvSM o ISM e sono indicate nelle Tabelle 1 e 2.
Tabella 1. Modifiche della dose raccomandata per AYVAKYT per reazioni avverse
| Riduzione della dose | GIST (dose iniziale300 mg) | AdvSM (dose iniziale200 mg) | ISM (dose iniziale25 mg)* |
| Prima | 200 mg una volta al giorno | 100 mg una volta al giorno | 25 mg una volta al giorno a giornialterni |
| Seconda | 100 mg una volta algiorno | 50 mg una volta algiorno | - |
| Terza | - | 25 mg una volta algiorno | - |
* I pazienti con ISM che richiedono una riduzione della dose al di sotto di 25 mg una volta al giorno a giorni alterni devono interrompere il trattamento.
Tabella 2. Modifiche della dose raccomandata per AYVAKYT per reazioni avverse
| Reazioni avverse | Severità* | Modifica della dose |
| Pazienti con GIST, AdvSM o ISM | ||
| Emorragia intracranica(vedere paragrafo 4.4) | Tutti i gradi | Interrompere AYVAKYTdefinitivamente. |
| Pazienti con GIST o AdvSM | ||
| Effetti cognitivi** (vedere paragrafo 4.4) | Grado 1 | Continuare alla stessa dose, ridurre la dose o interrompere fino al miglioramento al basale o alla risoluzione. Riprendere alla stessa dose o a una doseridotta. |
| Grado 2 o Grado 3 | Interrompere la terapia fino al miglioramento al basale, al Grado 1 o alla risoluzione.Riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta. | |
| Grado 4 | Interrompere AYVAKYTdefinitivamente. | |
| Altre reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8) | Grado 3 o Grado 4 | Interrompere la terapia fino a raggiungere un livello pari o inferiore al Grado 2.Riprendere alla stessa dose o auna dose ridotta, se sicuro. |
| Pazienti con AdvSM | ||
| Trombocitopenia(vedere paragrafo 4.4) | Inferiore a 50 × 109/L | Interrompere la dose fino a quando la conta piastrinica non sarà ≥ 50 × 109/L, dopodiché riprendere a una dose ridotta (vedere Tabella 1). Se la conta piastrinica non ritorna superiore a 50 × 109/L considerare la trasfusionepiastrinica. |
* La severità delle reazioni avverse è classificata in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03 e 5.0 del National Cancer Institute (NCI)
** Reazioni avverse con impatto sulle attività della vita quotidiana (ADL) per reazioni avverse di Grado 2 o superiore
Dosi mancate
Se una dose di avapritinib viene saltata, il paziente deve compensare la dose dimenticata, a meno che la dose successiva non sia programmata entro 8 ore (vedere “Modo di somministrazione”). Se la dose non è stata assunta almeno 8 ore prima della dose successiva, tale dose deve essere omessa e il paziente deve riprendere il trattamento con la dose successiva programmata.
Se dovesse vomitare dopo l’assunzione di una dose di avapritinib, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve continuare con la dose successiva programmata.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici nei pazienti con ISM di età pari o superiore a 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione epatica
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale entro il limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi (AST)
> ULN o bilirubina totale superiore a 1 - 1,5 volte ULN e qualsiasi AST) e compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5 - 3 volte ULN e qualsiasi AST). È raccomandata una dose iniziale modificata di avapritinib per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C). La dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg a 200 mg per via orale una volta al giorno
per i pazienti con GIST, da 200 mg a 100 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con AdvSM e da 25 mg per via orale una volta al giorno a 25 mg per via orale una volta al giorno a giorni alterni per i pazienti con ISM (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina [CLcr] 30-89 mL/min stimata mediante Cockcroft-Gault).
Avapritinib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (CLcr 15-29 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (CLcr < 15 mL/min), pertanto il suo impiego non può essere raccomandato in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di AYVAKYT nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
AYVAKYT è per uso orale.
Le compresse devono essere assunte a stomaco vuoto almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti devono deglutire le compresse intere con un bicchiere d’acqua.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Emorragie
Nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico e con AdvSM, avapritinib è risultato associato a un aumento dell’incidenza di reazioni avverse emorragiche, comprese reazioni avverse gravi e severe, come emorragia gastrointestinale e intracranica. Le reazioni avverse di emorragia gastrointestinale sono state le reazioni avverse emorragiche più frequentemente segnalate durante il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico, ma nei pazienti con GIST si sono presentate anche emorragie epatiche e tumorali (vedere paragrafo 4.8).
La sorveglianza di routine delle reazioni avverse emorragiche nei pazienti con GIST o AdvSM deve includere un esame obiettivo. L’emocromo completo, incluse le piastrine, e i parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con GIST o AdvSM, soprattutto nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, in quelli trattati con anticoagulanti (ad es. warfarin e fenprocumone) o altri medicinali concomitanti che aumentano il rischio di sanguinamento.
Emorragie intracraniche
Si sono presentate reazioni avverse di emorragia intracranica in pazienti con GIST e AdvSM che hanno ricevuto avapritinib.
Prima di iniziare il trattamento con avapritinib a qualsiasi dose, deve essere attentamente valutato il rischio di emorragia intracranica in pazienti con un potenziale aumento del rischio, compresi quelli con anamnesi di aneurisma vascolare, emorragia intracranica, accidente cerebrovascolare nell’anno precedente, uso concomitante di anticoagulanti o trombocitopenia.
I pazienti che manifestano segni e sintomi neurologici clinicamente rilevanti (ad es., cefalea severa, problemi di vista, sonnolenza e/o debolezza focale) durante il trattamento con avapritinib devono interrompere l’assunzione di avapritinib ed informare immediatamente il medico. La diagnostica per immagini del cervello mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TC) può essere eseguita a discrezione del medico in base alla severità e alla presentazione clinica.
Nei pazienti in cui viene osservata emorragia intracranica durante il trattamento con avapritinib in qualsiasi indicazione, indipendentemente dal grado di severità, avapritinib deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafo 4.2).
GIST non resecabile o metastatico
Sono state segnalate reazioni avverse gravi di emorragia intracranica in pazienti con GIST non resecabile o metastatico che ricevono avapritinib (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo esatto non è noto.
Non vi è alcuna esperienza nella sperimentazione clinica sull’uso di avapritinib in pazienti con metastasi cerebrali.
Mastocitosi sistemica avanzata
Sono state segnalate reazioni avverse gravi di emorragia intracranica in pazienti con AdvSM che ricevono avapritinib (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo esatto non è noto. L’incidenza di emorragia intracranica è risultata maggiore in pazienti con conta piastrinica < 50 × 109/L ed in pazienti con una dose iniziale ≥ 300 mg.
In considerazione di quanto sopra, una conta piastrinica deve essere eseguita prima di iniziare il trattamento. Avapritinib non è raccomandato in pazienti con conta piastrinica < 50 × 109/L. Dopo l’inizio del trattamento una conta piastrinica va eseguita ogni 2 settimane per le prime 8 settimane indipendentemente dalla conta piastrinica basale. Dopo 8 settimane di trattamento monitorare la conta piastrinica ogni 2 settimane (o con una frequenza maggiore, come clinicamente indicato) se i valori sono inferiori a 75 × 109/L, ogni 4 settimane se i valori sono compresi tra 75 e 100 × 109/L, e come clinicamente indicato se i valori sono superiori a 100 × 109/L.
Gestire una conta piastrinica < 50 × 109/L sospendendo temporaneamente avapritinib. Può essere necessario trasfondere piastrine e la modifica della dose raccomandata in Tabella 2 deve essere seguita (vedere paragrafo 4.2). Nelle sperimentazioni cliniche, la trombocitopenia è risultata generalmente reversibile mediante riduzione o sospensione di avapritinib. La dose massima per i pazienti con AdvSM non deve superare i 200 mg una volta al giorno.
Effetti cognitivi
Effetti cognitivi, quali compromissione della memoria, disturbo cognitivo, stato confusionale ed encefalopatia possono manifestarsi in pazienti che ricevono avapritinib (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo degli effetti cognitivi non è noto.
Si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti con GIST o AdvSM per individuare segni e sintomi di eventi cognitivi quali smemoratezza di nuova insorgenza o in aumento, confusione e/o difficoltà nelle funzioni cognitive. I pazienti con GIST o AdvSM devono informare immediatamente il medico se manifestano sintomi cognitivi di nuova insorgenza o in peggioramento.
Per i pazienti con GIST o AdvSM con effetti cognitivi osservati correlati al trattamento con avapritinib, si deve seguire la modifica della dose raccomandata nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Nelle sperimentazioni cliniche condotte in pazienti con GIST e AdvSM, le riduzioni o le interruzioni della dose hanno migliorato gli effetti cognitivi di Grado ≥ 2 rispetto a nessuna azione.
Nei pazienti con ISM, gli effetti cognitivi possono essere uno dei sintomi della malattia. I pazienti con ISM devono informare il medico se manifestano sintomi cognitivi di nuova insorgenza o in peggioramento.
Ritenzione di liquidi
Sono stati segnalati casi di ritenzione di liquidi, compresi casi severi di edema localizzato (edema della faccia, periorbitale, periferico e/o versamento pleurico) o edemi generalizzati, con categoria di frequenza di almeno comune in pazienti con GIST non resecabile o metastatico che assumono avapritinib. Altri edemi localizzati (edema laringeo e/o versamento pericardico) sono stati segnalati non comunemente (vedere paragrafo 4.8).
In pazienti con AdvSM, edema localizzato (facciale, periorbitale, periferico, edema polmonare, versamento pericardico e/o pleurico) o generalizzato ed ascite sono stati osservati con una frequenza di categoria almeno comune (vedere paragrafo 4.8). Altri edemi localizzati (edema laringeo) sono stati riportati con frequenza non comune.
Pertanto, si raccomanda di valutare i pazienti con GIST o AdvSM per queste reazioni avverse, inclusa la regolare valutazione di peso e sintomi respiratori. Un aumento di peso rapido e imprevisto o sintomi respiratori che indicano ritenzione di liquidi devono essere attentamente valutati e si devono intraprendere cure di supporto e misure terapeutiche appropriate, quali i diuretici. Per i pazienti con GIST o AdvSM che presentano ascite si raccomanda di valutare l’eziologia dell’ascite.
Nei pazienti con ISM , sono stati segnalati edemi localizzati (periferici, facciali) con una categoria di frequenza almeno comune (vedere paragrafo 4.8).
Prolungamento dell’intervallo QT
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato in pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM trattati con avapritinib nell’ambito di sperimentazioni cliniche (vedere
paragrafi 4.8 e 5.1). Il prolungamento dell’intervallo QT può indurre un aumento del rischio di aritmie ventricolari, comprese torsioni di punta.
Avapritinib deve essere usato con cautela nei pazienti con GIST o AdvSM con prolungamento dell’intervallo QT noto o a rischio di prolungamento dell’intervallo QT (ad es. a causa di medicinali concomitanti, malattie cardiache preesistenti e/o squilibri elettrolitici). La somministrazione concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitata a causa del maggiore rischio di reazioni avverse, compresi il prolungamento dell’intervallo QT e aritmie correlate (vedere paragrafo 4.5). Qualora l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 non possa essere evitato, vedere paragrafo 4.2 per istruzioni sulla modifica della dose.
Nei pazienti con GIST o AdvSM, le valutazioni dell’intervallo QT mediante elettrocardiogramma (ECG) devono essere prese in considerazione se avapritinib viene assunto in concomitanza con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT.
Nei pazienti con ISM, le valutazioni dell’intervallo QT mediante ECG devono essere prese in considerazione in particolare nei pazienti con fattori concomitanti che possono prolungare il QT (ad esempio età, disturbi del ritmo cardiaco preesistenti, ecc.).
Patologie gastrointestinali
Diarrea, nausea e vomito sono state le reazioni avverse gastrointestinali riportate con maggior frequenza in pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con GIST o AdvSM che presentano diarrea, nausea e vomito devono essere valutati per escludere eziologie correlate alla malattia. Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che richiedono un trattamento possono includere i medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacidi.
Lo stato di idratazione dei pazienti con GIST o AdvSM che manifestano reazioni avverse gastrointestinali deve essere attentamente monitorato e trattato secondo la pratica clinica standard.
Esami di laboratorio
Il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM è associato ad anemia, neutropenia e/o trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere effettuato a intervalli regolari durante il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST o AdvSM. Vedere anche le emorragie intracraniche summenzionate in questo paragrafo e nel paragrafo 4.8.
Il trattamento con avapritinib è associato nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico e AdvSM ad aumenti di bilirubina e transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica (transaminasi e bilirubina) deve essere monitorata regolarmente nei pazienti con GIST o AdvSM trattati con avapritinib.
Inibitori e induttori del CYP3A4
La co-somministrazione con inibitori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitata in quanto può aumentare la concentrazione plasmatica di avapritinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La co-somministrazione con induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitata in quanto può diminuire le concentrazioni plasmatiche di avapritinib (vedere paragrafo 4.5).
Reazione di fotosensibilità
L’esposizione alla luce diretta del sole deve essere evitata o ridotta al minimo, a causa del rischio di fototossicità associato ad avapritinib. Si deve indicare ai pazienti di prendere misure quali l’utilizzo di indumenti protettivi e creme solari ad alto fattore di protezione solare (SPF).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Principi attivi che possono avere un effetto su avapritinib
Inibitori forti e moderati del CYP3A
La co-somministrazione di avapritinib con un inibitore forte del CYP3A ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di avapritinib e può risultare in un aumento delle reazioni avverse. La co-somministrazione di itraconazolo (200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguita da 200 mg una
volta al giorno per 13 giorni) con una dose singola da 200 mg di avapritinib il Giorno 4 in soggetti sani ha aumentato la Cmax di avapritinib di 1,4 volte e l’AUC0-inf di 4,2 volte, rispetto a una dose di 200 mg di avapritinib somministrato da solo.
L’uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A (quali antimicotici inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi, come eritromicina, claritromicina e telitromicina; principi attivi per trattare le infezioni da virus dell’immunodeficienza umana/sindrome da immunodeficienza acquisita (HIV/AIDS) come cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; nonché conivaptan per l’iponatriemia e boceprevir per il trattamento dell’epatite) inclusi pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitato. Se l’uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg a 100 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con GIST, e da 200 mg a 50 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con AdvSM. Nei pazienti con ISM, deve essere
evitato l’uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Induttori forti e moderati del CYP3A
La co-somministrazione di avapritinib con un potente induttore del CYP3A ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di avapritinib e può risultare in una minore efficacia di avapritinib. La co-somministrazione di rifampicina (600 mg una volta al giorno per 18 giorni) con una dose singola da 400 mg di avapritinib il Giorno 9 in soggetti sani ha diminuito la Cmax di avapritinib del 74% e l’AUC0-inf del 92%, rispetto a una dose da 400 mg di avapritinib somministrato da solo.
La co-somministrazione di avapritinib con induttori forti e moderati del CYP3A (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, dabrafenib, nafcillina o Hypericum perforatum, noto anche come erba di San Giovanni) deve essere evitata.
Effetto di avapritinib su altri principi attivi
Studi in vitro hanno dimostrato che avapritinib è un inibitore diretto del CYP3A e un inibitore tempo-dipendente del CYP3A. Pertanto, avapritinib può avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A.
Studi in vitro hanno indicato che avapritinib è un induttore del CYP3A. Pertanto, avapritinib può avere il potenziale di diminuire le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A.
È necessaria cautela per la co-somministrazione di avapritinib con substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto, poiché le loro concentrazioni plasmatiche possono essere alterate.
Avapritinib è un inibitore di P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K e BSEP in vitro. Pertanto, avapritinib ha il potenziale di alterare le concentrazioni dei substrati di questi trasportatori in caso di
co-somministrazione.
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne
Le donne in età fertile devono essere informate che avapritinib può causare danno fetale (vedere paragrafo 5.3).
Lo stato di gravidanza delle donne potenzialmente fertili deve essere controllato prima di iniziare il trattamento con AYVAKYT.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per
6 settimane dopo l’ultima dose di AYVAKYT. Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose di AYVAKYT.
Indicare alle pazienti di contattare immediatamente il medico in caso di gravidanza o se si sospetta una gravidanza durante l’assunzione di AYVAKYT.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di avapritinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
AYVAKYT non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Se AYVAKYT è usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume AYVAKYT, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se avapritinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con AYVAKYT e per 2 settimane dopo la dose finale.
Fertilità
Non esiste alcun dato relativo all’effetto di AYVAKYT sulla fertilità umana. Tuttavia, sulla base dei risultati preclinici negli animali, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con avapritinib (vedere paragrafo 5.3).
AYVAKYT può causare reazioni avverse quali effetti cognitivi che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I pazienti devono essere consapevoli del potenziale di reazioni avverse che influiscono sulla loro capacità di concentrarsi e di reagire. I pazienti che manifestano questi effetti avversi devono prestare particolare attenzione durante la guida di un veicolo o l’uso di macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il database di sicurezza include un totale di 585 pazienti con GIST (tutte le dosi), 550 dei quali hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg, 193 pazienti arruolati in studi per AdvSM (tutte le dosi), 126 dei quali hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 200 mg e 246 pazienti con ISM (dosi 25 mg-100 mg), 141 dei quali hanno ricevuto avapritinib alla dose raccomandata di
25 mg nella Parte 2, la parte principale (pivotal) dello studio PIONEER (vedere paragrafo 5.1).
GIST non resecabile o metastatico
Le reazioni avverse più comuni di ogni grado durante il trattamento con avapritinib a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg sono state nausea (45%), stanchezza (40%), anemia (39%), edema periorbitale
(33%), iperbilirubinemia (28%), edema della faccia (27%), diarrea (26%), vomito (24%), edema periferico (23%), lacrimazione aumentata (22%), appetito ridotto (21%) e compromissione della memoria (20%).
Le reazioni avverse gravi si sono verificate nel 23% dei pazienti trattati con avapritinib. Le reazioni avverse gravi più comuni durante il trattamento con avapritinib sono state anemia (6%) e versamento pleurico (1%).
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento sono state stanchezza, encefalopatia ed emorragia intracranica (< 1% ciascuna). Le reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose includevano anemia, stanchezza, conta dei neutrofili diminuita, bilirubina ematica aumentata, compromissione della memoria, disturbo cognitivo, edema periorbitale, nausea ed edema della faccia.
Mastocitosi sistemica avanzata
Le reazioni avverse più comuni di ogni grado durante il trattamento con avapritinib a una dose iniziale di 200 mg sono state edema periorbitale (38%), trombocitopenia (37%), edema periferico (33%), e anemia (22%).
Le reazioni avverse gravi si sono verificate nel 12% dei pazienti trattati con avapritinib. Le reazioni avverse gravi più comuni durante il trattamento con avapritinib sono state ematoma subdurale (2%), anemia (2%) ed emorragia (2%).
Nei pazienti con AdvSM trattati con 200 mg, il 7,1% ha manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento. In due pazienti (1,6%) è comparso un ematoma subdurale. In un paziente si sono verificati disordine cognitivo, umore depresso, diarrea, disturbo dell’attenzione, emoglobina diminuita, cambiamento del colore dei capelli, libido diminuita, nausea, neutropenia, menopausa prematura e trombocitopenia (0,8% ciascuno). Le reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose includevano trombocitopenia, neutropenia, edema periorbitale, disturbo cognitivo, edema periferico, conta delle piastrine diminuita, conta dei neutrofili diminuita, anemia, astenia, stanchezza, artralgia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata e conta dei leucociti diminuita.
Mastocitosi sistemica indolente
Nella Parte 2 dello studio PIONEER, la reazione avversa più comune durante il trattamento con avapritinib alla dose raccomandata di 25 mg è stato edema periferico (12%). Nel complesso, la maggior parte delle reazioni avverse di edema segnalate è stata di Grado 1 (94% per edema periferico, 90% per edema della faccia); nessuna è stata di Grado ≥ 3 o ha portato all’interruzione del trattamento. Nessuna reazione avversa grave o fatale si è verificata nei 141 pazienti trattati con avapritinib alla dose raccomandata di 25 mg nella Parte 2 dello studio PIONEER. L’interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata in < 1% dei pazienti trattati con avapritinib.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse che sono state segnalate in studi clinici in ≥ 1% dei pazienti con GIST sono elencate di seguito (Tabella 3), escluse le reazioni avverse menzionate nel paragrafo 4.4 che sono incluse indipendentemente dalla frequenza, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza di MedDRA. Per pazienti con AdvSM le reazioni avverse che sono state segnalate in studi clinici in
≥ 3% dei pazienti sono elencate di seguito (Tabella 4). Per pazienti con ISM, le reazioni avverse che sono state segnalate nella Parte 2 dello studio PIONEER in ≥ 5% dei pazienti sono elencate nella Tabella 5.
Le frequenze sono definite tramite le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000) o molto raro (<1/10 000).
All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
GIST non resecabile o metastatico
Tabella 3. Reazioni avverse segnalate in pazienti con GIST non resecabile o metastatico trattati con avapritinib in sperimentazioni cliniche
| Classificazion e per sistemi e organi/ categoria difrequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradi% | Gradi ≥3% |
| Infezioni ed infestazioni | |||
| Comune | Congiuntivite | 2,0 | - |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) | |||
| Classificazion e per sistemi e organi/ categoria difrequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradi% | Gradi ≥3% |
| Non comune | Emorragia di tumore | 0,2 | 0,2 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Molto comune | AnemiaConta dei leucociti diminuita Conta dei neutrofili diminuita | 39,614,015,8 | 20,43,18,9 |
| Comune | TrombocitopeniaConta linfocitaria diminuita | 8,44,7 | 0,92,2 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Molto comune | Appetito diminuito | 21,1 | 0,5 |
| Comune | Ipofosfatemia Ipokaliemia Ipomagnesiemia Iponatriemia Disidratazione IpoalbuminemiaIpocalcemia | 8,96,03,81,31,82,42,2 | 2,50,90,40,70,5-0,4 |
| Disturbi psichiatrici | |||
| Comune | Stato confusionale Depressione AnsiaInsonnia | 4,74,21,83,8 | 0,50,4-- |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Molto comune | Compromissione della memoria Disturbo cognitivoCapogiroEffetto sul senso del gusto | 22,711,810,512,7 | 0,90,90,2- |
| Comune | Emorragia intracranica1 Deterioramento mentale2 Neuropatia periferica SonnolenzaAfasia Ipocinesia CefaleaDisturbo dell’equilibrioDisturbo dell’eloquio Tremore | 1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2 | 1,10,70.4--0,20,2--0,2 |
| Non comune | Encefalopatia | 0,9 | 0,5 |
| Patologie dell’occhio | |||
| Molto comune | Lacrimazione aumentata | 22,2 | - |
| Comune | Emorragia oculare3 Visione offuscataEmorragia della congiuntiva Fotofobia | 1,12,92,41,6 | ---- |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |||
| Comune | Vertigine | 2,4 | - |
| Patologie cardiache | |||
| Non comune | Versamento pericardico | 0,9 | 0,2 |
| Patologie vascolari | |||
| Comune | Ipertensione | 3,3 | 1,1 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Classificazion e per sistemi e organi/ categoria difrequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradi% | Gradi ≥3% |
| Comune | Versamento pleurico Dispnea Congestione nasaleTosse | 6,06,01,52,2 | 0,90,7-- |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Molto comune | Dolore addominale VomitoDiarrea Nausea SecchezzaMalattia da reflusso gastroesofageo | 10,924,226,445,110,912,9 | 1,10,72,71,50,20,5 |
| Comune | Emorragia gastrointestinale4 AsciteStipsi Disfagia Stomatite FlatulenzaIpersecrezione salivare | 2,27,55,82,42,41,61,5 | 1,61,3-0,4--- |
| Patologie epatobiliari | |||
| Molto comune | Iperbilirubinemia | 27,5 | 5,8 |
| Non comune | Emorragia epatica | 0,2 | 0,2 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Molto comune | Cambiamento del colore dei capelli Eruzione cutanea | 15,312,7 | 0,21,6 |
| Comune | Eritrodisestesia palmo-plantare Reazione di fotosensibilità Ipopigmentazione cutanea PruritoAlopecia | 1,31,11,12,99,6 | ---- |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Comune | Mialgia Artralgia Dolore dorsaleSpasmi muscolari | 2,01,81,11,6 | ---- |
| Patologie renali e urinarie | |||
| Comune | Lesione renale acutaCreatinina ematica aumentata Ematuria | 2,04,41,1 | 0,9-- |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Molto comune | Edema5Stanchezza | 70,239,6 | 4,75,3 |
| Comune | Astenia Piressia MalessereSensazione di freddo | 7,81,82,52,9 | 1,60,20,2- |
| Esami diagnostici | |||
| Molto comune | Transaminasi aumentate | 12,4 | 0,9 |
| Comune | QT dell’elettrocardiogramma prolungatoCreatinfosfochinasi ematica aumentata Peso diminuito | 2,03,37,5 | 0,20,40.2 |
| Classificazion e per sistemi e organi/ categoria difrequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradi% | Gradi ≥3% |
| Peso aumentato | 4,7 | - | |
| Latticodeidrogenasi ematica aumentata | 1,3 | - |
1 Emorragia intracranica (inclusi emorragia cerebrale, emorragia intracranica, ematoma subdurale, ematoma cerebrale)
2 Deterioramento mentale (inclusi alterazione dell’attenzione, deterioramento mentale, alterazioni dello stato mentale, demenza)
3 Emorragia oculare (incluse emorragia dell’occhio, emorragia retinica, emorragia vitreale)
4 Emorragia gastrointestinale (include emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia rettale, melena)
5 Edema (inclusi edema periorbitale, edema periferico, edema della faccia, edema delle palpebre, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema orbitale, edema oculare, edema, tumefazione periferica, tumefazione del viso, tumefazione degli occhi, edema congiuntivale, edema della laringe, edema localizzato, tumefazione del labbro)
-: nessuna reazione avversa riportata con Gradi ≥ 3
Mastocitosi sistemica avanzata
Tabella 4. Reazioni avverse segnalate in pazienti con mastocitosi sistemica avanzata trattati con 200 mg dose iniziale di avapritinib nelle sperimentazioni cliniche
| Classificazion e per sistemi e organi/categoria di frequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradi% | Gradi ≥3% |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Molto comune | Trombocitopenia* Anemia*Neutropenia* | 46,823,021,4 | 23,011,919,0 |
| Comune | Leucopenia* | 8,7 | 2,4 |
| Disturbi psichiatrici | |||
| Comune | Stato confusionale | 1,6 | - |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Molto comune | Effetto sul senso del gusto* Disturbo cognitivo | 15,911,.9 | 0,81,6 |
| Comune | CefaleaCompromissione della memoria* CapogiroNeuropatia periferica1 Emorragia intracranica2 | 7,95,65,64,82,4 | ----0,8 |
| Patologie dell’occhio | |||
| Comune | Lacrimazione aumentata | 6,3 | - |
| Patologie cardiache | |||
| Non comune | Versamento pericardico | 0,8 | - |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Comune | Epistassi Versamento pleurico | 5,62,4 | -- |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Molto comune | Diarrea Nausea | 14,312,7 | 1,6- |
| Comune | Vomito*Malattia da reflusso gastroesofageo* | 8,74,8 | 0,8- |
| Classificazion e per sistemi e organi/ categoria difrequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradi% | Gradi ≥3% |
| Ascite* Secchezza* StipsiDolore addominale*Emorragia gastrointestinale3 | 4,04,03,23,22,4 | 0,8---1,6 | |
| Patologie epatobiliari | |||
| Comune | Iperbilirubinemia* | 7,9 | 0,8 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Molto comune | Cambiamento del colore dei capelli | 15,1 | - |
| Comune | Eruzione cutanea* | 7,9 | 0,8 |
| Alopecia | 7,1 | - | |
| Non comune | Reazione di fotosensibilità | 0,8 | - |
| Patologie renali e urinarie | |||
| Non comune | Lesione renale acuta* | 0,8 | - |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Comune | Artralgia | 4,8 | 0,8 |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Molto comune | Edema4 Stanchezza* | 69,818,3 | 4,82,4 |
| Comune | Dolore | 3,2 | - |
| Esami diagnostici | |||
| Comune | Peso aumentatoFosfatasi alcalina ematica aumentata Transaminasi aumentate*QT dell’elettrocardiogramma prolungato | 6,34,84,81,6 | -1,6-0,8 |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | |||
| Comune | Contusione | 3.2 | - |
1 Neuropatia periferica (incluse parestesia, neuropatia periferica, ipoestesia)
2 Emorragia intracranica (inclusi emorragia intracranica, ematoma subdurale)
3 Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, melena)
4 Edema (inclusi edema periorbitale, edema periferico, edema della faccia, edema delle palpebre, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema, tumefazione periferica, tumefazione del viso, tumefazione degli occhi, edema congiuntivale, edema della laringe, edema localizzato)
*Inclusi termini aggregati che rappresentino concetti medici simili
-: nessuna reazione avversa riportata
Mastocitosi sistemica indolente
Tabella 5. Reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con mastocitosi sistemica indolente
| Classificazione per sistemi e organi/categoria di frequenza | Reazioni avverse | Avapritinib (25 mg una volta al giorno) + migliore terapia di supportoTutti i gradi % | Gradi ≥ 3% |
| Disturbi psichiatrici | |||
| Comune | Insonnia | 5,7 | - |
| Patologie vascolari | |||
| Comune | Rossore | 9,2 | 1,4 |
| Classificazione per sistemi e organi/categoria di frequenza | Reazioni avverse | Avapritinib (25 mg una volta al giorno) + migliore terapia di supportoTutti i gradi % | Gradi ≥ 3% |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Comune | Reazione di fotosensibilità | 2,8 | - |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Molto comune | Edema periferico1 | 12,1 | - |
| Comune | Edema della faccia | 7,1 | - |
| Esami diagnostici | |||
| Comune | Fosfatasi alcalina ematica aumentata | 6,4 | 0,7 |
1Edema periferico (inclusi edema periferico e tumefazione periferica)
-: nessuna reazione avversa riportata Descrizione di reazioni avverse selezionate
Emorragia intracranica
GIST non resecabile o metastatico
L’emorragia intracranica si è verificata in 10 (1,7%) dei 585 pazienti con GIST (tutte le dosi) e in 9 (1,6%) dei 550 pazienti con GIST che hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Gli eventi di emorragia intracranica (tutti i gradi) si sono verificati in un intervallo da 8 a 84 settimane dopo l’inizio di avapritinib, con un tempo mediano di insorgenza di 22 settimane. Il tempo mediano al miglioramento e alla risoluzione è stato di 25 settimane per l’emorragia intracranica di Grado ≥ 2.
Mastocitosi sistemica avanzata
L’emorragia intracranica si è verificata (a prescindere dalla causa) in un totale di 4 (3,2%) dei 126 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno indipendentemente dalla conta piastrinica prima dell’inizio della terapia. In 3 di questi 4 pazienti l’evento è stato valutato associato ad avapritinib (2,4%). Il rischio di eventi emorragici intracranici è maggiore in pazienti con conta piastrinica < 50 × 109/L. L’emorragia intracranica si è verificata (a prescindere dalla causa) in un totale di 3 (2,5%) dei 121 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno e avevano una conta piastrinica ≥ 50 × 109/L prima dell’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). In 2 dei 3 pazienti l’evento è stato valutato associato ad avapritinib (1,7%). Dei 126 pazienti trattati con la dose iniziale raccomandata di 200 mg una volta al giorno, 5 avevano conta piastrinica < 50 × 109/L prima dell’inizio della terapia e di questi un paziente ha manifestato un’emorragia intracranica.
Gli eventi di emorragia intracranica (tutti i gradi) si sono verificati in un intervallo compreso tra 12,0 e 15,0 settimane dopo l’inizio di avapritinib con un tempo mediano di insorgenza di 12,1 settimane.
Negli studi clinici con avapritinib l’incidenza di emorragia intracranica era maggiore in pazienti che ricevevano una dose iniziale ≥ 300 mg una volta al giorno rispetto ai pazienti che ricevevano la dose iniziale raccomandata di 200 mg una volta al giorno. Dei 50 pazienti che ricevevano una dose iniziale
≥ 300 mg una volta al giorno, otto (16%) hanno manifestato un evento di emorragia intracranica (a prescindere dalla causa) indipendentemente dalla conta piastrinica prima dell’inizio della terapia. In 6 pazienti su 8 l’evento è stato valutato come associato ad avapritinib (12,0%). Di questi 50 pazienti 7 avevano una conta piastrinica < 50 × 109/L prima dell’inizio della terapia, e tra questi, quattro pazienti hanno manifestato una emorragia intracranica, valutata come associata ad avapritinib in 3 casi su 4. Quattro dei 43 pazienti con conta piastrinica ≥ 50 × 109/L prima dell’inizio della terapia hanno manifestato una emorragia intracranica valutata come associata ad avapritinib in 3 casi su 4.
Eventi fatali di emorragia intracranica sono avvenuti in meno dell’1% dei pazienti con AdvSM (tutte le dosi).
La dose massima per pazienti con AdvSM non deve superare 200 mg una volta al giorno.
Mastocitosi sistemica indolente
Nessuna emorragia intracranica è stata segnalata in 141 pazienti con ISM trattati con 25 mg di avapritinib nelle 24 settimane di durata della Parte 2 dello studio PIONEER.
Effetti cognitivi
Nei pazienti che ricevono avapritinib, può verificarsi un ampio spettro di effetti cognitivi che sono generalmente reversibili (tramite intervento). Gli effetti cognitivi sono stati gestiti mediante sospensione e/o riduzione della dose, e il 2,7% ha portato all’interruzione definitiva del trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST e AdvSM.
GIST non resecabile o metastatico
Gli effetti cognitivi si sono verificati in 194 (33%) dei 585 pazienti con GIST (tutte le dosi) e in 182 (33%) dei 550 pazienti con GIST che hanno ricevuto avapritinib a dosi iniziali di 300 o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che hanno avuto un evento (di qualsiasi grado), il tempo mediano all’insorgenza è stato di 8 settimane.
La maggior parte degli effetti cognitivi era di Grado 1, quelli di Grado ≥ 2 si sono verificati nell’11% dei 550 pazienti. Tra i pazienti che hanno avuto un effetto cognitivo di Grado ≥ 2 (che incide sulle attività della vita quotidiana) il tempo mediano al miglioramento è stato di 15 settimane.
La compromissione della memoria si è verificata nel 20% dei pazienti, < 1% di questi eventi è stato di grado 3. I disturbi cognitivi si sono verificati nel 12% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di grado 3. Lo stato confusionale si è verificato nel 5% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di grado 3. L’encefalopatia si è verificata in < 1% dei pazienti; < 1% di questi eventi è stato di grado 3. Le reazioni avverse gravi di effetti cognitivi sono state riferite per 9 dei 585 (1,5%) pazienti con GIST (tutte le dosi), di cui 7 dei 550 (1,3%) pazienti sono stati osservati nel gruppo di GIST trattato con una dose iniziale di 300 o 400 mg una volta al giorno.
In generale, l’1,3% dei pazienti ha richiesto l’interruzione permanente di avapritinib per un effetto cognitivo.
Gli effetti cognitivi si sono verificati nel 37% dei pazienti di età ≥ 65 anni che hanno ricevuto una dose iniziale di 300 o 400 mg una volta al giorno.
Mastocitosi sistemica avanzata
Gli effetti cognitivi si sono verificati in 51 (26%) dei 193 pazienti con AdvSM (tutte le dosi) e in 23 (18%) dei 126 pazienti con AdvSM che hanno ricevuto avapritinib alla dose iniziale di 200 mg (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con AdvSM trattati con una dose iniziale di 200 mg che hanno avuto un evento (di qualsiasi grado), il tempo mediano all’insorgenza è stato di 12 settimane (intervallo: da 0,1 a 108,1 settimane).
La maggior parte degli effetti cognitivi era di Grado 1, quelli di Grado ≥ 2 si sono verificati nel 7% dei 126 pazienti trattati con una dose iniziale di 200 mg. Tra i pazienti che hanno manifestato un effetto cognitivo di Grado ≥ 2 (che incide sulle attività della vita quotidiana) il tempo mediano al miglioramento è stato di 6 settimane.
Nei pazienti con AdvSM trattati con una dose iniziale di 200 mg, il disturbo cognitivo si è verificato nel 12% dei pazienti, la compromissione della memoria nel 6% dei pazienti e lo stato confusionale si è verificato nel 2% dei pazienti. Nessuno di questi eventi era di Grado 4.
Reazioni avverse gravi di effetti cognitivi sono state riportate in 1 dei 193 (< 1%) pazienti con AdvSM (tutte le dosi), nessuna è stata osservata nel gruppo AdvSM che ha ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno.
In generale, l’1,6% dei pazienti con AdvSM (tutte le dosi) ha richiesto l’interruzione definitiva di avapritinib per una reazione avversa cognitiva, l’8% ha richiesto la sospensione della dose e il 9% una riduzione della dose.
Gli effetti cognitivi si sono verificati nel 20% dei pazienti di età ≥ 65 anni che hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno.
Mastocitosi sistemica indolente
Nella Parte 2 dello studio PIONEER, effetti cognitivi si sono verificati nel 2,8% dei pazienti con ISM trattati con 25 mg di avapritinib (vedere paragrafo 4.4); tutti gli effetti cognitivi sono stati di Grado 1 o 2. Nel complesso, nessuno dei pazienti trattati con avapritinib nella Parte 2 dello studio PIONEER ha richiesto l’interruzione definitiva del trattamento a causa di effetti cognitivi.
Reazioni avverse anafilattiche
Mastocitosi sistemica indolente
L’anafilassi è una manifestazione clinica comune dell’ISM. Nella Parte 2 dello studio PIONEER, i pazienti trattati con 25 mg di avapritinib hanno avuto un numero minore di episodi di anafilassi nel tempo (5% durante il periodo di screening di ~ 8 settimane vs 1% durante la Parte 2).
Anziani
GIST non resecabile o metastatico
In NAVIGATOR e VOYAGER (N = 550) (vedere paragrafo 5.1), il 39% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e il 9% di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai pazienti più giovani
(< 65 anni), un maggior numero di pazienti di età ≥ 65 anni ha segnalato reazioni avverse che hanno portato a riduzioni della dose (55% rispetto al 45%) e a interruzione della dose (18% rispetto al 4%). I tipi di reazioni avverse segnalate erano simili a prescindere dall’età. I pazienti più anziani hanno riferito più reazioni avverse di Grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (63% rispetto
a 50%).
Mastocitosi sistemica avanzata
Nei pazienti trattati a 200 mg in EXPLORER e PATHFINDER (N = 126) (vedere paragrafo 5.1), il 63% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e il 21% di età pari o superiore a 75 anni.
Rispetto ai pazienti di età inferiore (< 65 anni), un maggior numero di pazienti con ≥ 65 anni di età ha segnalato reazioni avverse che hanno portato a riduzioni della dose (il 62% rispetto al 73%). Una percentuale simile di pazienti ha segnalato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione della dose (il 9% rispetto al 6%). I tipi di reazioni avverse segnalate erano simili a prescindere dall’età. I pazienti più anziani hanno riferito più reazioni avverse di Grado 3 (63,3%) o superiore rispetto ai pazienti di età inferiore (53,2%).
Mastocitosi sistemica indolente
Nella Parte 2 dello studio PIONEER (N = 141) (vedere paragrafo 5.1), 9 (6%) pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 1 (< 1%) paziente aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Non sono stati inclusi pazienti di età superiore a 84 anni. Nel complesso, non sono state osservate differenze significative nella sicurezza tra pazienti di età ≥ 65 anni e quelli di età < 65 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Sintomi
L’esperienza di casi di sovradosaggio segnalati negli studi clinici con avapritinib è limitata. La dose massima di avapritinib studiata clinicamente è di 600 mg per via orale una volta al giorno. Le reazioni avverse osservate a questa dose sono state coerenti con il profilo di sicurezza a 300 mg o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.8).
Gestione
Non vi è alcun antidoto noto per il sovradosaggio di avapritinib. In caso di sospetto sovradosaggio, avapritinib deve essere sospeso e si devono mettere in atto cure di supporto. In base all’ampio volume di distribuzione di avapritinib e al suo esteso legame alle proteine, è improbabile che la dialisi determini una rimozione significativa di avapritinib.
Proprietà farmacologiche - AYVAKYT 50 MG
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitore della protein chinasi, codice ATC: L01EX18.
Meccanismo d’azione
Avapritinib è un inibitore della chinasi di tipo 1 che ha dimostrato attività biochimiche in vitro nei mutanti PDGFRA D842V e KIT D816V associati alla resistenza a imatinib, sunitinib e regorafenib con metà delle concentrazioni massime inibenti (IC50) rispettivamente di 0,24 nM e 0,27 nM, e una maggiore potenza contro mutanti clinicamente rilevanti dell’esone 11 di KIT, dell’esone 11/17 di KIT e dell’esone 17 di KIT rispetto che contro l’enzima wild-type di KIT.
Nei saggi cellulari avapritinib ha inibito la autofosforilazione di KIT D816V e PDGFRA D842V con IC50 rispettivamente di 4 nM e 30 nM. Nei saggi cellulari avapritinib ha inibito la proliferazione delle linee cellulari mutanti di KIT, incluse una linea cellulare di mastocitoma murino e una linea cellulare di leucemia mastocitaria umana. Avapritinib ha mostrato anche attività inibitoria della crescita nel modello xenograft di mastocitoma murino con mutazione dell’esone 17 di KIT.
Effetti farmacodinamici
Potenziale per prolungare l’intervallo QT
La capacità di avapritinib di prolungare l’intervallo QT è stata valutata in 27 pazienti a cui è stato somministrato avapritinib a dosi di 300/400 mg (1,33 volte la dose raccomandata di 300 mg per i pazienti con GIST, da 12 a 16 volte la dose raccomandata di 25 mg per i pazienti con ISM) una volta al giorno in uno studio in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti con GIST. La variazione media stimata rispetto al basale nel QTcF è stata di 6,55 ms (intervallo di confidenza [IC] al 90%:
da 1,80 a 11,29) alla Cmax della media geometrica osservata allo stato stazionario di 899 ng/mL
(12,8 volte più elevata della media geometrica della Cmax di avapritinib allo stato stazionario, alla dose di 25 mg una volta al giorno, nei pazienti con ISM). Non è stato osservato alcun effetto sulla frequenza cardiaca o sulla conduzione cardiaca (intervalli PR, QRS e RR).
Efficacia e sicurezza clinica
Studi clinici in GIST non resecabile o metastatico
L’efficacia e la sicurezza di avapritinib sono state valutate in una sperimentazione clinica multicentrica, a braccio singolo, in aperto (BLU-285-1101; NAVIGATOR). I pazienti con una diagnosi confermata di GIST e uno stato di prestazione (PS) dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 (il 58% e il 3% dei pazienti aveva uno stato ECOG rispettivamente 1 e 2)
sono stati inclusi nello studio. Un totale di 217 pazienti ha ricevuto una dose iniziale di 300 mg o 400 mg una volta al giorno.
L’efficacia è stata valutata sulla base del tasso di risposta complessivo (ORR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 modificati per i pazienti con GIST non resecabile o metastatico (mRECIST v1.1) e della durata della risposta (DOR), come valutata da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
Inoltre, un totale di 239 pazienti ha ricevuto il trattamento con avapritinib alla relativa dose iniziale in una sperimentazione randomizzata di fase 3 in aperto ancora in corso (BLU-285-1303; VOYAGER), nella quale la PFS rappresenta l’endpoint primario. In questa sperimentazione, ulteriori 96 pazienti hanno ricevuto avapritinib dopo progressione della malattia durante il trattamento di controllo con regorafenib (crossover). All’ultima data di cut-off dei dati fissata al 9 marzo 2020, la durata mediana del trattamento era di 8,9 mesi nei pazienti con GIST portatori della mutazione PDGFRA D842V inclusi in questo studio, il che fornisce alcuni dati comparativi di sicurezza preliminari.
Mutazione PDGFRA D842V
Un totale di 38 pazienti con GIST non resecabile o metastatico positivo alla mutazione PDGFRA D842V è stato arruolato e trattato con avapritinib a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg una volta al giorno. Nello studio NAVIGATOR, il 71% dei pazienti con GIST non resecabile o metastatico positivo alla mutazione PDGFRA D842V ha avuto riduzioni della dose a 200 mg o 100 mg una volta al giorno durante il corso della terapia. Il tempo mediano di riduzione della dose è stato
di 12 settimane. I pazienti con GIST dovevano avere una malattia non resecabile o metastatica e avere una mutazione documentata PDGFRA D842V determinata mediante un test diagnostico disponibile a livello locale. A 12 mesi, 27 pazienti ricevevano ancora avapritinib: il 22% riceveva 300 mg una volta al giorno, il 37% riceveva 200 mg una volta al giorno e il 41% riceveva 100 mg una volta al giorno.
Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano: età mediana di 64 anni (range:
da 29 a 90 anni), il 66% di sesso maschile, il 66% era di razza bianca, PS ECOG di 0-2 (il 61% e il 5% dei pazienti aveva uno stato ECOG rispettivamente di 1 e 2), il 97% presentava una malattia metastatica, la lesione target più grande era > 5 cm per il 58%, il 90% aveva avuto una precedente resezione chirurgica e un numero mediano di precedenti linee di trattamento con inibitori
tirosin-chinasici di 1 (range: da 0 a 5).
I risultati di efficacia provenienti dallo studio BLU-285-1101 (NAVIGATOR) per i pazienti con GIST che presentano la mutazione PDGFRA D842V sono riassunti nella Tabella 6. I dati rappresentano una durata mediana del follow-up di 26 mesi tra tutti i pazienti con mutazioni PDGFRA D842V che erano in vita, l’OS mediana non è stata raggiunta con il 74% dei pazienti in vita. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 24 mesi. Riduzioni radiografiche del tumore sono state osservate
nel 98% dei pazienti.
Tabella 6. Risultati di efficacia per mutazione PDGFRA D842V nei pazienti con GIST (studio NAVIGATOR)
| Parametro di efficacia | N = 38 |
| ORR mRECIST 1.11, (%) (IC al 95%) | 95 (82,3; 99,4) |
| CR | 13 |
| PR | 82 |
| DOR (mesi), mediana (IC) | 22,1 (14,1; NV) |
Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; DOR=durata della risposta; mRECIST 1.1=criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1 modificata per i pazienti con GIST non resecabile o metastatico; N=numero di pazienti; NV=non valutabile; ORR=tasso di risposta complessivo; PR=risposta parziale
1 L’ORR è definita come pazienti che hanno ottenuto una CR o PR (CR + PR)
Nei pazienti con GIST positivo alla mutazione PDGFRA D842V trattati a dosi iniziali
di 300 o 400 mg una volta al giorno, l’ORR in base alla revisione radiologica centrale mediante i criteri mRECIST v1.1 era del 95%.
Sulla base dei risultati preliminari dello studio di fase 3 in corso BLU-285-1303 (VOYAGER) in un sottogruppo di 13 pazienti con mutazioni PDGFRA D842V, è stata riferita una risposta parziale in
3 dei 7 pazienti nel gruppo con avapritinib (43% ORR) e in nessuno dei 6 pazienti nel gruppo con regorafenib (0% ORR). La PFS mediana non era stimabile nei pazienti con mutazioni PDGFRA D842V randomizzati ad avapritinib (IC al 95%: 9,7-NV) rispetto a 4,5 mesi nei pazienti trattati con regorafenib (IC al 95%: 1,7-NV).
Studi clinici condotti sulla mastocitosi sistemica avanzata
L’efficacia e la sicurezza di avapritinib sono state valutate in una sperimentazione clinica di fase 2 multicentrica, a braccio singolo, in aperto BLU-285-2202 (PATHFINDER). I pazienti arruolabili dovevano avere un ECOG PS da 0 a 3. I pazienti con AHN a rischio alto e molto alto, come ad esempio LMA o MDS ad alto rischio, e con tumori maligni positivi al cromosoma Philadelphia sono stati esclusi. Le cure mediche palliative e le terapie di supporto erano consentite. La popolazione valutabile per la risposta in base ai criteri IWG-MRT-ECNM modificati, come sono stati definiti da un comitato centrale, includeva pazienti con una diagnosi di AdvSM che hanno ricevuto almeno 1 dose di avapritinib, hanno eseguito almeno 2 valutazioni del midollo osseo post-basali e sono stati rimasti nello studio per almeno 24 settimane, o hanno effettuato una visita di fine studio. Il principale risultato clinico di efficacia era ORR in base ai criteri IWG-MRT-ECNM modificati, come sono stati definiti dal comitato centrale.
Dei 107 pazienti arruolati nello studio, 67 avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia sistemica e sono stati trattati con una dose iniziale di 200 mg per via orale una volta al giorno.
La valutazione dell’endpoint primario di efficacia era basata su un totale di 47 pazienti con AdvSM, valutabili secondo i criteri di risposta IWG-MRT-ECNM modificati e arruolati nello studio, che in precedenza abbiano ricevuto almeno una terapia sistemica e una dose iniziale di 200 mg di avapritinib una volta al giorno con il 78,7% dei pazienti che aveva ricevuto in precedenza midostaurina, il 17,0 cladribrina in precedenza, il 14,9% interferone alfa in precedenza, il 10,6% idrossicarbamide in precedenza e il 6,4% azacitidina in precedenza. Trentasette (79%) dei 47 pazienti con AdvSM che avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia sistemica ed una dose iniziale di 200 mg di avapritinib hanno subito una o più riduzioni della dose durante il corso della terapia con un tempo mediano alla riduzione della dose di 6 settimane. Le caratteristiche della popolazione in studio erano: età mediana di 69 anni (intervallo: da 31 a 86 anni), 70% maschi, 92% bianchi. ECOG PS di 0-13 (il 66% ed il 34% dei pazienti avevano rispettivamente un ECOG PS di 0-1 e 2-3), e l’89% aveva una mutazione riscontrabile KIT D816V. Prima dell’inizio del trattamento con avapritinib, l’infiltrazione mediana di mastociti del midollo osseo era del 70%, il livello sierico mediano di triptasi era di
325 ng/mL e la frazione mediana di allele mutante (MAF) di KIT D816V era del 26,2%.
I risultati di efficacia nei pazienti con AdvSM arruolati nello studio, che avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia sistemica ed una dose iniziale di 200 mg di avapritinib una volta al giorno con una durata mediana di follow-up di 12 mesi, sono riepilogati nella Tabella 7.
Tabella 7. Risultati di efficacia per pazienti con mastocitosi sistemica avanzata che hanno ricevuto in precedenza almeno una terapia sistemica nello studio PATHFINDER
| Parametro di efficacia | Complessivo | ASM | SM-AHN | MCL |
| ORR1 per IWG-MRT- | N = 47 | N = 8 | N = 29 | N = 10 |
| ECNM modificato, n (%) (95% intervallo di | 28 (60) | 5 (63) | 19 (66) | 4 (40) |
| confidenza) | (44,3; 73,6) | (24,5; 91,5) | (45,7; 82,1) | (12,2; 73,8) |
| Risposta per IWG, MRT, | ||||
| categoria ECNM, n (%) | ||||
| CR | 1 (2) | 0 | 1 (3) | 0 |
| CRh | 4 (9) | 2 (25) | 2 (7) | 0 |
| PR | 19 (40) | 3 (38) | 13 (45) | 3 (30) |
| CI | 4 (9) | 0 | 3 (10) | 1 (10) |
| DOR2 (mesi), mediana | N = 28 | N = 5 | N = 19 | N = 4 |
| (95% intervallo di confidenza) | NR (NV, NV) | NR (NV, NV) | NR (NV, NV) | NR (NE, NE) |
| DOR tasso a 12 mesi, % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| DOR tasso a 24 mesi, % | 85,6 | NE | 83,3 | NE |
| Tempo alla risposta (mesi), | N = 28 | N = 5 | N = 19 | N = 4 |
| mediana (min, max) | 1,9 | 2,3 | 1,9 | 3,6 |
| (0,5; 12,2) | (1,8; 5,5) | (0,5; 5,5) | (1,7; 12,2) | |
| Tempo a CR/CRh (mesi), | N = 5 | N = 2 | N = 3 | N = 0 |
| mediana (min, max) | 3,7 | 2,8 | 5,6 | NE |
| (1,8; 14,8) | (1,8; 3,7) | (1,8; 14,8) |
Abbreviazioni: CI=miglioramento clinico; CR=risposta completa; CRh=risposta completa con recupero parziale della conta ematica periferica; DOR=durata della risposta; NV=non valutabile; NR=non raggiunto; ORR=tasso di risposta complessivo; PR=risposta parziale
1 ORR IWG-MRT-ECNM modificato viene definito come pazienti che hanno ottenuto una CR, CRh, PR o CI (CR + CRh + PR+CI)
2 Stimata dall’analisi Kaplan-Meier
Fra i pazienti trattati con avapritinib ad una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno dopo almeno una terapia sistemica precedente, l’83,1% dei pazienti ha manifestato una riduzione ≥ 50% dei mastociti midollari con il 58,5% dei pazienti con una completa eliminazione degli aggregati di mastociti nel midollo osseo; l’88,1% dei pazienti ha subito una riduzione ≥ 50% della triptasi nel siero con il 49,3% con una riduzione < 20 ng/mL della triptasi nel siero; il 68,7% dei pazienti ha manifestato una riduzione ≥ 50% nel MAF KIT D816V nel sangue e il 60,0% dei pazienti ha subito una riduzione ≥ 35% del volume della milza rispetto al basale.
In uno studio di Fase 1 di supporto, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, BLU-285-2101 (EXPLORER), in base ai criteri IWG-MRT-ECNM l’ORR era del 73% (intervallo di confidenza al 95%: 39,0 – 94,0) per 11 pazienti affetti con AdvSM che in precedenza avevano ricevuto almeno una terapia sistemica e una dose iniziale di 200 mg di avapritinib una volta al giorno.
Studi clinici nella mastocitosi sistemica indolente
L’efficacia e la sicurezza di avapritinib sono state valutate nello studio BLU-285-2203 (PIONEER), uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in 3 parti, condotto in pazienti adulti con ISM con sintomi da moderati a severi, non adeguatamente controllati con la migliore terapia di supporto. Nella Parte 2 (parte principale “pivotal”), i pazienti sono stati randomizzati per ricevere avapritinib alla dose raccomandata di 25 mg per via orale una volta al giorno con la migliore terapia di supporto (141 pazienti), rispetto al placebo con la migliore terapia di supporto (71 pazienti). La parte randomizzata dello studio consisteva in un periodo di 24 settimane. La Parte 3 dello studio
BLU-285-2203 è tuttora in corso.
L’endpoint primario nella Parte 2 era la variazione media dal basale alla settimana 24 del punteggio totale dei sintomi (total symptom score, TSS) misurata con il modulo di valutazione dei sintomi nell’ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). L’ISM-SAF è uno strumento di rilevazione degli esiti riferiti dai pazienti, costituito da un questionario a 12 voci elaborato specificamente per valutare i sintomi nei pazienti con ISM. I punteggi della severità riferita dai pazienti per 11 sintomi dell’ISM (dolore osseo, dolore addominale, nausea, macchie, sensazione di prurito, rossore, stanchezza, capogiro, nebbia cerebrale, cefalea, diarrea; 0 = nessuno; 10 = peggiore immaginabile) sono sommati per calcolare il TSS (intervallo: 0-110), dove i punteggi più elevati rappresentano il maggiore impatto dei sintomi. La 12a voce del questionario valuta il numero di episodi di diarrea.
Ai fini dello studio, i pazienti arruolati dovevano avere un punteggio totale dei sintomi (TSS) pari o superiore a 28 allo screening. I pazienti dovevano non avere conseguito un adeguato controllo dei sintomi, per 1 o più sintomi al basale, con almeno 2 terapie sintomatiche, che includono ma non sono limitate a antistaminici anti-H1, antistaminici anti-H2, inibitori della pompa protonica, inibitori dei leucotrieni, sodio cromoglicato, corticosteroidi o omalizumab.
Ulteriori endpoint secondari chiave di efficacia riferiti dai pazienti erano la percentuale di pazienti trattati con avapritinib che conseguivano una riduzione del TSS di ≥ 50% e ≥ 30%, dal basale alla settimana 24, rispetto al placebo. Le misure oggettive del burden mastocitario sono state riportate anche come endpoint secondari chiave di efficacia e comprendevano la percentuale di pazienti con riduzione di ≥ 50%, dal basale alla settimana 24, della triptasi sierica, della frazione di allele di KIT D816V nel sangue periferico e dei mastociti del midollo osseo.
Le caratteristiche della popolazione di studio erano: età mediana di 51 anni (intervallo:
da 18 a 79 anni), 73% di sesso femminile, 80% bianchi e 94% con mutazione KIT D816V. Al basale, il TSS medio era 50,93 (intervallo: da 12,1 a 104,4), il livello sierico mediano di triptasi era
39,20 ng/mL (intervallo: da 3,6 a 501,6 ng/mL), la frazione mediana di allele mutante di KIT D816V era dello 0,32% mediante reazione a catena della polimerasi digitale a goccia (digital-droplet polymerase chain reaction, ddPCR) e l’infiltrazione mediana di mastociti del midollo osseo era del 7%.
La maggior parte dei pazienti (99,5%) riceveva la migliore terapia di supporto concomitante al basale (mediana di 3 terapie). Le terapie più comuni erano antistaminici anti-H1 (98,1%), antistaminici
anti-H2 (66%), inibitori dei leucotrieni (34,9%), sodio cromoglicato (32,1%).
Il trattamento con avapritinib ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi per tutti gli endpoint di efficacia primari e secondari chiave, rispetto al placebo, come riepilogato nella Tabella 8.
Tabella 8. Riduzione del TSS all’ISM-SAF e delle misure di burden mastocitario in pazienti con mastocitosi sistemica indolente nello studio PIONEER alla settimana 24
| Parametro di efficacia | AYVAKYT (25 mguna volta al giorno) + BSCN = 141 | Placebo + BSCN = 71 | Valore punilaterale |
| TSS all’ISM-SAF | |||
| Variazione media del TSS | |||
| Variazione rispetto al basale (IC al 95%) | -15,58(-18,61; -12,55) | -9,15(-13,12; -5,18) | 0,003 |
| Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) | -6,43*(-10,90; -1,96) | ||
| % di pazienti che conseguono una riduzione≥ 50% del TSS (IC al 95%) | 25(17,9; 32,8) | 10(4,1; 19,3) | 0,005 |
| % di pazienti che conseguono una riduzione≥ 30% del TSS (IC al 95%) | 45(37,0; 54,0) | 30(19,3; 41,6) | 0,009 |
| Misure del burden mastocitario | |||
| % di pazienti con una riduzione ≥ 50% della triptasi sierica (IC al 95%) | N = 14154(45,3; 62,3) | N = 710(0,0; 5,1) | < 0,0001 |
| % di pazienti con una riduzione ≥ 50% della frazione di allele di KIT D816V nel sangueperiferico o non rilevabile(IC al 95%) | N = 11868(58,6; 76,1) | N = 636(1,8; 15,5) | < 0,0001 |
| % di pazienti con una riduzione ≥ 50% dei mastociti del midollo osseo o senza aggregati (IC al 95%) | N = 10653(42,9; 62,6) | N = 5723(12,7; 35,8) | < 0,0001 |
Abbreviazioni: BSC = migliore terapia di supporto; IC = intervallo di confidenza; ISM-SAF = modulo di valutazione dei sintomi nella mastocitosi sistemica indolente; TSS = punteggio totale dei sintomi
* La riduzione del TSS è il risultato di una diminuzione media di tutti i sintomi individuali che costituiscono l’ISM-SAF.
L’efficacia a lungo termine di avapritinib è valutata in un’estensione in aperto dello studio PIONEER in pazienti trattati con 25 mg di avapritinib (Parte 3). Nel complesso, 201 pazienti sono passati dalla Parte 2 alla Parte 3 dello studio PIONEER. I pazienti trattati con avapritinib nella Parte 2 hanno continuato a riferire miglioramenti del TSS nel tempo, fino a circa 48 settimane (Parte 3 C7D1) di trattamento, con una variazione media del TSS rispetto al basale di -18,05 punti (IC
al 95% -21,55, -14,56). I pazienti trattati con placebo nella Parte 2 e che hanno ricevuto avapritinib nella Parte 3 hanno mostrato riduzioni aggiuntive sostanziali dei punteggi TSS nelle prime
24 settimane di trattamento (Parte 3 C7D1), con una variazione media totale del TSS rispetto al basale di - 19,71 punti (IC al 95% -24,32, -15,11), che comprendeva un’ulteriore riduzione di 10,78 punti dal basale della Parte 3 appena prima del passaggio ad avapritinib.
Popolazione anziana
GIST metastatico o non resecabile
Il 42% dei pazienti che hanno ricevuto AYVAKYT a una dose iniziale di 300 mg e 400 mg una volta al giorno in NAVIGATOR era di età pari o superiore a 65 anni. In generale, non sono state osservate
differenze in termini di efficacia rispetto a pazienti più giovani. Sono disponibili solo dati limitati provenienti dall’uso di avapritinib nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (8% (3 su 38)).
Mastocitosi sistemica avanzata
Dei 47 pazienti che hanno ricevuto AYVAKYT ad una dose iniziale di 200 mg e che hanno ricevuto almeno una terapia sistemica in precedenza nello studio PATHFINDER, il 64% aveva un’età pari o superiore ai 65 anni, mentre il 21% aveva un’età pari o superiore ai 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nell’efficacia tra i pazienti ≥ 65 anni e < 65 anni.
Mastocitosi sistemica indolente
Dei 141 pazienti con ISM che hanno ricevuto AYVAKYT nella Parte 2 (parte principale “pivotal”) dello studio PIONEER, 9 (6%) pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni, mentre
1 (< 1%) paziente aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Non sono stati inclusi pazienti di età superiore a 84 anni. Nel complesso, non sono state osservate differenze significative nell’efficacia tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli di età < 65 anni.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con AYVAKYT in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con un tumore solido recidivante/refrattario positivo a mutazioni in KIT o PDGFRA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con AYVAKYT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per mastocitosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con una procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Dopo la somministrazione di avapritinib una volta al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto in 15 giorni.
GIST metastatico o non resecabile (dose di 300 mg una volta al giorno)
Dopo una dose singola e dosi ripetute di avapritinib, l’esposizione sistemica di avapritinib era proporzionale alla dose, nel range di dose da 30 a 400 mg una volta al giorno in pazienti con GIST metastatico o non resecabile. La concentrazione massima (Cmax) della media geometrica dello stato stazionario (CV%) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-tau) di avapritinib a 300 mg una volta al giorno è stata rispettivamente di 813 ng/mL (52%) e 15 400 h•ng/mL (48%). Il rapporto di accumulo della media geometrica dopo somministrazione ripetuta è stato da 3,1 a 4,6.
Mastocitosi sistemica avanzata (dose di 200 mg una volta al giorno)
La concentrazione massima (Cmax) allo stato stazionario e l’AUC di avapritinib sono aumentate proporzionalmente alla dose, nell’intervallo di dose compreso tra 30 e 400 mg una volta al giorno nei pazienti affetti da AdvSM. La Cmax della media geometrica allo stato stazionario (CV%) e l’AUC0-24 di avapritinib a 200 mg una volta al giorno erano rispettivamente di 377 ng/mL (62%) e 6 600 h•ng/mL (54%). Il rapporto di accumulo della media geometrica dopo somministrazione ripetuta (30-400 mg) era compreso tra 2,6 e 5,8.
Mastocitosi sistemica indolente (dose di 25 mg una volta al giorno)
La Cmax e l’AUC di avapritinib sono aumentate in modo proporzionale nell’intervallo di dose compreso tra 25 mg e 100 mg una volta al giorno nei pazienti affetti da ISM. La media geometrica (CV%) della Cmax allo stato stazionario e l’AUC0-24 di avapritinib alla dose di 25 mg una volta al
giorno erano rispettivamente di 70,2 ng/mL (47,8%) e 1 330 h•ng/mL (49,5%). La media geometrica del rapporto di accumulo dopo somministrazione ripetuta era pari a 3,59.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione di singole dosi orali di avapritinib da 25 a 400 mg, il tempo mediano alla concentrazione di picco (Tmax) variava da 2 a 4 ore post-dose. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. La biodisponibilità orale media di avapritinib stimata nella popolazione di pazienti con GIST e AdvSM è inferiore rispettivamente del 16% e del 47%, in confronto ai pazienti affetti da ISM.
Effetto del cibo
La Cmax e l’AUCinf di avapritinib erano aumentate rispettivamente del 59% e del 29% nei soggetti sani a cui era stato somministrato avapritinib dopo un pasto ad alto contenuto di grassi
(circa 909 calorie, 58 grammi di carboidrati, 56 grammi di grasso e 43 grammi di proteine), rispetto alla Cmax e alla AUCinf dopo il digiuno notturno.
Distribuzione
Avapritinib è legato al 98,8% alle proteine plasmatiche umane in vitro e il legame non è dipendente dalla concentrazione. Il rapporto sangue/plasma è di 0,95. Il volume di distribuzione centrale apparente di avapritinib stimato nella popolazione (Vc/F) è di 971 L a un peso corporeo magro mediano di 54 kg. La variabilità inter-individuale del Vc/F è del 50,1%.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo ossidativo di avapritinib è mediato principalmente da CYP3A4, CYP3A5 e in misura minore da CYP2C9. I relativi contributi di CYP2C9 e CYP3A al metabolismo in vitro di avapritinib sono stati rispettivamente del 15,1% e dell’84,9%. La formazione del metabolita glucuronide M690 è catalizzata principalmente dall’enzima UGT1A3.
Dopo una singola dose di circa 310 mg (~ 100 µCi) [14C] di avapritinib in soggetti sani, l’ossidazione, la glucuronidazione, la deaminazione ossidativa e la N-dealchilazione sono state la principale via metabolica. Avapritinib non modificato (49%) e i metaboliti, M690 (glucuronide idrossilico, 35%) e M499 (deaminazione ossidativa, 14%) sono stati i principali componenti radioattivi circolanti. Dopo la somministrazione orale di avapritinib 300 mg una volta al giorno nei pazienti, l’AUC allo stato stazionario degli enantiomeri costitutivi di M499, BLU111207 e BLU111208 è circa il 35% e il 42% dell’AUC di avapritinib. Alla dose di 25 mg una volta al giorno, il rapporto metabolita/farmaco immodificato per BLU111207 e BLU111208 era rispettivamente del 10,3% e del 17,5%. Rispetto ad avapritinib (IC50 = 4 nM), gli enantiomeri BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) e
BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) sono rispettivamente 10,5 e 3,1 volte meno potenti contro KIT D816V
in vitro.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che avapritinib è un inibitore diretto del CYP3A4 e un inibitore tempo-dipendente del CYP3A4, a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).
In vitro, avapritinib non ha inibito CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
In vitro, a concentrazioni clinicamente rilevanti, avapritinib ha indotto CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
In vitro, avapritinib non ha indotto CYP1A2 o CYP2B6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di dosi singole di AYVAKYT in pazienti affetti da GIST, AdvSM e ISM, l’emivita media di eliminazione plasmatica di avapritinib era compresa rispettivamente tra 32 e 57 ore, tra 20 e 39 ore e tra 38 e 45 ore.
La clearance media apparente (CL/F) di avapritinib stimata nella popolazione era di 16,9 L/h. Nei pazienti con AdvSM, la CL/F tempo-dipendente il Giorno 9 risultava ridotta al 39,4%, rispetto ai pazienti con GIST e ISM. La variabilità inter-individuale della CL/F è del 44,4%.
Dopo una singola dose orale di circa 310 mg (~ 100 µCi) [14C] di avapritinib a soggetti sani, il 70% della dose radioattiva è stata rinvenuta nelle feci e il 18% escreto nelle urine. Avapritinib invariato ha inciso per circa l’11% e lo 0,23% della dose radioattiva somministrata escreta rispettivamente nelle feci e nelle urine.
Effetti di avapritinib sulle proteine di trasporto
In vitro, avapritinib non è un substrato di P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K e BSEP a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Avapritinib è un inibitore di P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K e BSEP in vitro (vedere paragrafo 4.5). In vitro, avapritinib non ha inibito OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Principi attivi riduttori dell’acidità gastrica
Non sono stati effettuati studi clinici di interazione tra farmaci. In base alle analisi di farmacocinetica di popolazione e non compartimentali, l’effetto degli agenti che riducono l’acidità gastrica sulla biodisponibilità di avapritinib non è clinicamente rilevante.
Popolazioni speciali
Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che età (18-90 anni), peso corporeo (40-156 kg), sesso e la concentrazione di albumina non hanno alcun effetto sull’esposizione ad avapritinib. L’uso concomitante di inibitori di pompa protonica (PPI) sulla biodisponibilità (F) e il peso corporeo magro sul volume apparente centrale di distribuzione (Vc/F) sono stati identificati come covariate statisticamente significative, con impatto sull’esposizione ad avapritinib. Il peso corporeo magro (da 30 a 80 kg) ha mostrato un impatto modesto sulla Cmax allo stato stazionario (+/- 5%), mentre l’uso concomitante di PPI ha portato alla riduzione di circa il 19% di AUC e Cmax. Questi effetti minori sull’esposizione non sono clinicamente significativi considerata la variabilità farmacocinetica (> 40% CV) e non si prevede che influiscano su efficacia o sicurezza. Non è stato rilevato nessun effetto significativo della razza sulla farmacocinetica di avapritinib, sebbene il basso numero di soggetti neri (N = 27) e asiatici (N = 26) limiti le conclusioni che si possono trarre sulla base della razza.
Compromissione epatica
Dal momento che l’eliminazione epatica è la principale via di escrezione per avapritinib, la compromissione epatica può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di avapritinib.
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni ad avapritinib erano simili
tra 72 soggetti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale entro il limite superiore della norma [ULN] e AST > ULN o bilirubina totale > 1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST), 13 soggetti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5 a 3,0 volte ULN e qualsiasi AST)
e 402 soggetti con normale funzionalità epatica (bilirubina totale e AST entro l’ULN). In uno studio clinico di valutazione dell’effetto della compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di avapritinib dopo somministrazione di una dose orale singola di 100 mg di avapritinib, l’AUC non legata media è risultata del 61% più elevata nei soggetti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C), rispetto ai soggetti sani abbinati con normale funzionalità epatica. Una dose iniziale inferiore è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni di avapritinib erano simili tra 136 soggetti con compromissione renale lieve (CLcr 60-89 mL/min), 52 soggetti con
compromissione renale moderata (CLcr 30-59 mL/min) e 298 soggetti con normale funzionalità renale (CLcr da ≥90 mL/min), il che suggerisce che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La farmacocinetica di avapritinib in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (CLcr < 15 mL/min) non è stata studiata.
Informazioni farmaceutiche - AYVAKYT 50 MG
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Copovidone Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Talco Macrogol 3350
Polivinile alcool Titanio diossido (E171)
Inchiostro di stampa (solo per 100 mg, 200 mg e 300 mg compresse rivestite con film)
Gommalacca glaze 45% (20% esterificato) in etanolo Blu brillante FCF (E133)
Titanio diossido (E171) Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico
