LUPKYNIS 7,9 MG CAPSULE MOLLI
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - LUPKYNIS 7,9 MG
Lupkynis, in associazione a micofenolato mofetile, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con nefrite lupica (NL) attiva di classe III, IV o V (comprese le classi miste III/V e IV/V).
Il trattamento con Lupkynis deve essere avviato e monitorato da un medico qualificato con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della nefrite lupica.
Posologia
La dose raccomandata è 23,7 mg (tre capsule molli da 7,9 mg), due volte al giorno.
Si raccomanda di somministrare Lupkynis costantemente con uno schema più vicino possibile a 12 ore e un intervallo minimo di 8 ore tra una dose e l’altra. Se si dimentica una dose, occorre prenderla il più presto possibile entro 4 ore da quando la dose è stata dimenticata; oltre 4 ore, prendere la dose successiva regolarmente alla solita ora prevista. La dose successiva non deve essere raddoppiata.
Lupkynis deve essere usato in associazione con micofenolato mofetile.
I medici devono valutare l’efficacia del trattamento a distanza di almeno 24 settimane, e condurre un’analisi appropriata del rapporto rischio/beneficio per proseguire la terapia.
Adattamento della dose in base all’eGFR
Prima di iniziare il trattamento con voclosporina, si raccomanda di stabilire la velocità di filtrazione
glomerulare stimata (eGFR) basale, e di valutare tale parametro ogni due settimane per il primo mese, e successivamente ogni quattro settimane.
Nei soggetti con riduzione confermata dell’eGFR (cioè due valutazioni consecutive entro 48 ore) e valore inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 sono necessari adattamenti della dose. Se l’eGFR
rimane ≥ 60 mL/min/1,73 m2 non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere Tabella 1).
Tabella 1: Adattamenti della dose raccomandati in base all’eGFR
| Riduzione confermatadell’eGFR rispetto al basale1 | Raccomandazione |
| Riduzione ≥ 30 % | Interrompere la somministrazione di voclosporina. Al recupero dell’eGFR, riprendere il trattamento alla dose di 7,9 mg (1 capsula) duevolte al giorno e aumentare se tollerato in base alla funzione renale. |
| Riduzione > 20 % e< 30 % | Ridurre la dose di voclosporina di 7,9 mg (1 capsula) due volte al giorno.Ripetere il test entro due settimane; se la riduzione dell’eGFR non si è risolta, ridurre la dose di ulteriori 7,9 mg (1 capsula) due volte al giorno. |
| Riduzione ≤ 20 % | Mantenere la dose attuale e monitorare. |
1 Se l’eGFR rimane ≥ 60 mL/min/1,73 m2 non è necessaria alcuna misura
Si raccomanda di rivalutare entro due settimane i pazienti che richiedono la riduzione della dose per il recupero dell’eGFR. Per i pazienti che hanno avuto una riduzione della dose come conseguenza della diminuzione dell’eGFR, considerare di aumentare la dose di 7,9 mg due volte al giorno per ogni misurazione dell’eGFR ≥ 80 % del basale, senza superare la dose iniziale.
Co-somministrazione con inibitori moderati del CYP3A4
In caso di co-somministrazione di Lupkynis con inibitori moderati del citocromo P450 (CYP)3A4 (ad es. verapamil, fluconazolo, diltiazem), la dose giornaliera deve essere ridotta a 15,8 mg al mattino e 7,9 mg alla sera (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (Classe Child-Pugh A e B, rispettivamente), la dose iniziale raccomandata è 15,8 mg due volte al giorno. Non è stato valutato l’effetto della voclosporina in pazienti con compromissione epatica severa (Classe Child-Pugh C), e la voclosporina non è raccomandata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). I dati disponibili sull’uso di Lupkynis nei pazienti con eGFR basale da 30 a < 45 mL/min/1,73 m2 sono limitati. Si raccomanda l’uso di Lupkynis in questi pazienti solo se il beneficio supera il rischio, e con dose iniziale di 23,7 mg due volte al giorno.
Lupkynis non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR
< 30 mL/min/1,73 m2) e non è raccomandato in questi pazienti a meno che il beneficio non superi il rischio. Se utilizzato, la dose iniziale raccomandata è 15,8 mg due volte al giorno (vedere
paragrafo 5.2).
Anziani
Esistono dati limitati nei pazienti con NL > 65 anni d’età, e non esistono dati nei pazienti > 75 anni d’età. Lupkynis non è raccomandato nei pazienti > 75 anni d’età (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Lupkynis nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 5 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Lupkynis nei bambini di età inferiore a 5 anni per l’indicazione nefrite lupica.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Le capsule molli devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo.
Si raccomanda di non assumere Lupkynis assieme a pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione di voclosporina con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina) (vedere paragrafo 4.5).
Linfomi e altri tumori maligni
Gli immunosoppressori aumentano il rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare a livello cutaneo. Si raccomanda di avvisare i pazienti di evitare o limitare l’esposizione non protetta alla luce solare e ai raggi UV.
Infezioni gravi
Gli immunosoppressori, compresa la voclosporina, possono aumentare il rischio di sviluppare infezioni batteriche, virali, fungine e protozoarie, comprese le infezioni opportunistiche che possono essere gravi o fatali (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con voclosporina, monitorare attentamente i pazienti per le eventuali infezioni. In caso di infezione, il beneficio associato alla prosecuzione della somministrazione di voclosporina deve essere valutato considerando il rischio associato a tale prosecuzione.
Tossicità renale
Come con altri inibitori della calcineurina, nei pazienti trattati con voclosporina sono state osservate reazioni avverse di peggioramento acuto della funzione renale o di riduzioni dell’eGFR. Nelle prime quattro settimane di trattamento con voclosporina sono state osservate riduzioni emodinamiche nell’eGFR (vedere paragrafo 4.8). Questo problema può essere gestito con adattamenti della dose. Si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli di eGFR (vedere paragrafo 4.2).
Aplasia pura della serie eritroide
In pazienti trattati con un diverso inibitore della calcineurina sono stati segnalati casi di aplasia pura della serie eritroide (PRCA, pure red cell aplasia). Tutti questi pazienti avevano fattori di rischio per la PRCA, ad esempio un’infezione da parvovirus B19, una malattia primaria, o trattamenti concomitanti associati alla PRCA. Non è stato chiarito il meccanismo della PRCA dovuta agli inibitori della calcineurina. In caso di diagnosi di PRCA, considerare l’interruzione di Lupkynis.
Iperkaliemia
Con gli inibitori della calcineurina, compresa la voclosporina, è stata segnalata iperkaliemia, che può essere grave e richiedere un trattamento (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di medicinali associati all’iperkaliemia (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB)) può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli sierici di potassio dei pazienti durante il trattamento.
Ipertensione
La voclosporina può causare o peggiorare l’ipertensione sistemica (vedere paragrafo 4.8). Monitorare la pressione arteriosa ogni due settimane per il primo mese dopo l’inizio della somministrazione di voclosporina, successivamente come clinicamente indicato. In caso di pressione arteriosa elevata clinicamente preoccupante, seguire le raccomandazioni della Tabella 2.
Tabella 2: Raccomandazioni per la gestione dell’ipertensione
| Pressione arteriosa | Raccomandazione |
| Pressione sistolica > 130 e ≤ 165 mmHg ePressione diastolica > 80 e ≤ 105 mmHg | È possibile avviare/adattare la terapia antipertensiva. |
| Pressione arteriosa > 165/105 mmHg, con sintomi di ipertensione | Interrompere la somministrazione di voclosporina e avviare/adattare la terapiaantipertensiva |
Prolungamento dell’intervallo QT
L’uso della voclosporina in combinazione con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc può provocare un prolungamento dell’intervallo QT clinicamente significativo. Alcune circostanze possono aumentare il rischio di comparsa di torsioni di punta e/o morte improvvisa in associazione all’uso di medicinali che prolungano l’intervallo QTc, tra cui bradicardia; ipokaliemia o ipomagnesiemia; uso concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc e la presenza di prolungamento congenito dell’intervallo QT.
Neurotossicità
I pazienti che ricevono terapie immunosoppressive, compresa la voclosporina, sono a maggior rischio di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale nuovo esordio o peggioramento dei sintomi neurologici, tra cui crisi convulsive, tremori, o segni e sintomi suggestivi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome), e deve essere valutata la riduzione o l’interruzione della voclosporina qualora questi sintomi si presentino.
Compromissione epatica
La voclosporina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe Child-Pugh C) e il suo uso non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti.
Vaccinazione
Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione, e la vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con voclosporina. Evitare l’uso di vaccini vivi attenuati.
Uso concomitante con altri medicinali
Non è raccomandata la co-somministrazione di voclosporina con induttori del CYP3A4 moderati o forti (vedere paragrafo 4.5).
Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia della voclosporina in associazione alla ciclofosfamide.
Eccipienti
Etanolo
Questo medicinale contiene 21,6 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula molle. Pertanto, una dose da
23,7 mg di Lupkynis contiene 64,8 mg di etanolo. La quantità in ogni dose da 23,7 mg di questo medicinale è equivalente a meno di 2 mL di birra o 1 mL di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.
Sorbitolo
Questo medicinale contiene 28,7 mg di sorbitolo per capsula molle. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.
Lecitina di soia (potenziale residuo del processo manufatturiero)
Questo medicinale può contenere tracce di lecitina di soia. I pazienti che hanno avuto reazioni anafilattiche alla soia o alle arachidi non devono utilizzare questo medicinale.
La voclosporina viene metabolizzata dal CYP3A4 ed è un inibitore della glicoproteina P (P-gp) e del polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3.
Possibilità che altri medicinali influiscano sull’esposizione alla voclosporina
La voclosporina viene metabolizzata dal CYP3A4. L’uso concomitante di medicinali o preparati erboristici noti per inibire o indurre CYP3A4 può influenzare il metabolismo della voclosporina e quindi aumentare o diminuire i livelli ematici di voclosporina.
Inibitori del CYP3A4
L’esposizione alla voclosporina è risultata 18,6 volte superiore in presenza di ketoconazolo, forte inibitore del CYP3A4, rispetto alla voclosporina somministrata da sola. È controindicata la co-somministrazione di voclosporina con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina) (vedere paragrafo 4.3).
L’esposizione alla voclosporina è risultata 2,71 volte superiore in presenza di verapamil, inibitore moderato del CYP3A4, rispetto alla voclosporina somministrata da sola. Ridurre la dose a 15,8 mg al mattino e 7,9 mg alla sera quando la voclosporina viene co-somministrata con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. verapamil, fluconazolo, eritromicina, diltiazem, pompelmo e succo di pompelmo, vedere paragrafo 4.2).
Gli inibitori lievi del CYP3A4 possono aumentare l’esposizione alla voclosporina, ma non sono stati condotti studi in vivo. Non è richiesto alcun adattamento della dose quando la voclosporina viene co-somministrata con inibitori lievi del CYP3A4, ma si raccomanda un monitoraggio supplementare dell’eGFR quando si avvia il trattamento con un inibitore lieve del CYP3A4.
Induttori del CYP3A4
L’esposizione alla voclosporina è risultata inferiore dell’87 %, e la concentrazione massima (Cmax) inferiore del 68 % in presenza di rifampicina, forte induttore del CYP3A4 (600 mg una volta al giorno per 10 giorni consecutivi) rispetto alla voclosporina somministrata da sola. Si prevede che anche la co-somministrazione di dosi multiple di induttori moderati del CYP3A4 comporti riduzioni clinicamente rilevanti dell’esposizione alla voclosporina.
La somministrazione di induttori forti e moderati del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni, efavirenz) non è raccomandata in concomitanza con la voclosporina (vedere paragrafo 4.4). Anche gli induttori lievi del CYP3A4 possono ridurre l’esposizione e potrebbero ridurre l’effetto, ma la loro rilevanza clinica è sconosciuta.
Possibilità che la voclosporina influisca sull’esposizione ad altri medicinali
Substrati della P-gp
La voclosporina è un inibitore della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione concomitante di voclosporina assieme a dosi multiple di digossina ha aumentato la Cmax e l’area sotto la curva (AUC) della digossina di 1,51 volte e 1,25 volte, rispettivamente. Prestare attenzione in caso di co-somministrazione di voclosporina con substrati sensibili della P-gp, in particolare quelli con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, dabigatran etexilato, fexofenadina), laddove i pazienti devono essere adeguatamente monitorati come indicato nella rispettiva documentazione del prodotto.
Substrati di OATP1B1/OATP1B3
La voclosporina è un inibitore dei trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. In uno studio clinico la somministrazione concomitante di una dose singola di 40 mg di simvastatina con 23,7 mg di voclosporina BID ha aumentato la Cmax e l’AUC del metabolita acido attivo della simvastatina (un substrato sensibile di OATP1B1/OATP1B3) rispettivamente di 3,1 volte e 1,8 volte. Nello stesso studio, l’esposizione del farmaco immodificato simvastatina (che è anche un substrato della BCRP) non è stata influenzata in termini di AUC mentre la sua Cmax è aumentata di 1,6 volte, il che potrebbe essere potenzialmente attribuito a un’interazione tra la BCRP intestinale e la voclosporina. Quando i substrati di OATP1B1/OATP1B3 (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina) vengono usati in associazione alla voclosporina, i pazienti devono essere monitorati per gli eventuali eventi avversi, ad esempio miopatia e rabdomiolisi.
Substrati di BCRP
La voclosporina inibisce la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, breast cancer resistance protein) in vitro. Non si può escludere un’inibizione clinicamente rilevante della BCRP intestinale, e la voclosporina può aumentare la concentrazione di tali substrati in vivo. Monitorare l’uso dei substrati di BCRP laddove piccole variazioni della concentrazione possano causare tossicità grave (ad es. rosuvastatina) quando usato in concomitanza con la voclosporina.
MMF
La co-somministrazione di voclosporina con micofenolato mofetile (MMF) non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulle concentrazioni ematiche dell’acido micofenolico (MPA, mycophenolic acid).
Substrati del CYP3A4
Somministrazioni multiple di voclosporina per via orale (0,4 mg/kg due volte al giorno) non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di voclosporina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 esiti di gravidanze). Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Lupkynis non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
In uno studio su 12 donne in allattamento, la più alta dose stimata di voclosporina ingerita da un neonato completamente allattato al seno era pari all’1,4% della dose aggiustata per il peso materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di voclosporina su neonati/lattanti è sconosciuto.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Lupkynis tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non esistono dati sull’effetto della voclosporina sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali, sono state osservate alterazioni del tratto riproduttivo maschile correlate alla voclosporina (vedere paragrafo 5.3).
Lupkynis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più spesso segnalate con l’uso di voclosporina sono state eGFR ridotta (26,2 %) e ipertensione (19,1 %).
Le reazioni avverse gravi più spesso segnalate con l’uso di voclosporina sono state infezioni (10,1 %), insufficienza renale acuta (3 %) e ipertensione (1,9 %).
Nelle prime 4 settimane di trattamento con voclosporina, si verificano comunemente riduzioni dell’eGFR di tipo emodinamico, che si stabilizzano successivamente, persino proseguendo il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La Tabella 3 riassume le reazioni avverse che si sono verificate nei pazienti con NL che hanno ricevuto la dose raccomandata di voclosporina con una durata mediana del trattamento di 1 anno in due studi clinici controllati con placebo e/o nell’uso post-immissione in commercio.
Tutte le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e alla frequenza: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non nota |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori1 | Infezione polmonare InfluenzaHerpes zoster Gastroenterite Infezione delle vieurinarie | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | ||
| Disturbi del sistemaimmunitario | Ipersensibilità | ||
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | Iperkaliemia Appetito ridotto |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Crisi convulsiva Tremore | |
| Patologie vascolari | Ipertensione2 | ||
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Tosse | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea Dolore addominale3 | NauseaIperplasia gengivale4 DispepsiaUlcerazione della bocca | |
| Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo | Alopecia Ipertricosi5 | ||
| Patologie renali e urinarie | Velocità di filtrazione glomerulareridotta6,7 | Malattia renale acuta6 Danno renale acuto6 | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede disomministrazione | stanchezza |
1 Include i seguenti termini preferiti, Preferred Terms (PT): infezione virale delle vie respiratorie superiori e infezione batterica delle vie respiratorie superiori.
2 Include i seguenti PT: pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa diastolica aumentata, ipertensione diastolica
3 Include i seguenti PT: dolore addominale superiore, fastidio addominale
4 Include i seguenti PT: gengivite, sanguinamento gengivale, ipertrofia gengivale, gonfiore gengivale
5 Include i seguenti PT: ipertricosi, irsutismo
6 Include il PT compromissione renale
7 Include il PT creatinina ematica aumentata
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Infezioni
L’incidenza complessiva delle infezioni è stata del 62,2 % nel gruppo con voclosporina, e del 54,9 % nel gruppo con placebo. Le infezioni che hanno interessato almeno il 5 % dei pazienti che avevano ricevuto la voclosporina e con frequenza superiore di almeno l’1 % rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo sono state infezione delle vie urinarie, infezione virale delle vie respiratorie superiori, herpes zoster e gastroenterite. Le infezioni gravi hanno interessato il 10,1 % dei pazienti con voclosporina e il 10,2 % dei pazienti con placebo; le più comuni sono state polmonite (voclosporina 4,1 %, placebo 3,8 %), gastroenterite (voclosporina 1,5 %, placebo 0,4 %) e infezione delle vie urinarie (voclosporina 1,1 %, placebo 0,4 %). Le infezioni opportunistiche gravi hanno interessato l’1,1 % dei pazienti con voclosporina e lo 0,8 % dei pazienti con placebo. Le infezioni fatali hanno interessato lo 0,7 % dei pazienti trattati con voclosporina e lo 0,8 % dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Tossicità renale
Le reazioni avverse che suggerivano una tossicità renale e che si sono verificate con frequenza ≥ 1 % superiore con la voclosporina rispetto al placebo sono state eGFR ridotta (26,2 % verso 9,4 %), compromissione renale (5,6 % verso 2,6 %), insufficienza renale acuta (3,4 % verso 0,8 %) e iperkaliemia (1,9 % verso 0,8 %). Reazioni avverse gravi sono state segnalate nel 5,2 % dei pazienti con voclosporina e nel 3,4 % dei pazienti con placebo.
Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato la modifica della dose (riduzione o interruzione temporanea della dose) sono state eGFR ridotta (voclosporina 23,6 %, placebo 6,8 %), compromissione renale (voclosporina 3,0 %, placebo 0,8 %) e insufficienza renale acuta (voclosporina 0,7 %, placebo 0). Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato l’interruzione permanente del medicinale sono state eGFR ridotta (voclosporina 3,7 %, placebo 1,9 %) e compromissione renale (voclosporina 1,9 %, placebo 1,5 %). In seguito a una riduzione dell’eGFR, il tempo di recupero
mediano è stato di 49 giorni per i pazienti trattati con voclosporina con una riduzione dell’eGFR
≥ 20 %. Analogamente, per i pazienti con una riduzione dell’eGFR ≥ 30 %, il tempo di recupero mediano è stato di 102 giorni con voclosporina.
Ipertensione
L’ipertensione è stata segnalata nel 19,1 % dei pazienti con voclosporina e nell’8,6 % dei pazienti con placebo. L’incidenza dell’ipertensione è stata massima nelle prime 4 settimane di trattamento con voclosporina ed è diminuita successivamente. L’ipertensione è stata severa nell’1,1 % dei pazienti con voclosporina e nello 0,8 % dei pazienti con placebo. L’ipertensione grave ha interessato l’1,9 % dei pazienti con voclosporina e lo 0,4 % dei pazienti con placebo.
Esposizione a lungo termine (fino a 36 mesi)
Lo schema delle reazioni avverse con la prosecuzione del trattamento (da 12 a 36 mesi) è risultato coerente con quello osservato nel primo anno di trattamento; tuttavia, l’incidenza della maggior parte degli eventi è stata inferiore negli anni successivi. L’incidenza complessiva delle infezioni è stata del 49,1 % nel gruppo con voclosporina e del 43,0 % nel gruppo con placebo. Le infezioni che hanno interessato almeno il 5 % dei pazienti che avevano ricevuto la voclosporina e con frequenza superiore di almeno l’1 % rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo sono state infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori e gastroenterite. Le infezioni gravi hanno interessato il 6,9 % dei pazienti con voclosporina e l’8,0 % dei pazienti con placebo; le più comuni sono state infezione da Coronavirus (voclosporina 1,7 %, placebo 5,0 %) e polmonite virale (voclosporina 1,7 %, placebo 0 %). Le reazioni avverse che suggerivano una tossicità renale e che si sono verificate con frequenza maggiore nei pazienti con voclosporina rispetto ai pazienti con placebo sono state eGFR ridotta (10,3 % verso 5,0 %) e compromissione renale (3,4 % verso 2,0 %). L’ipertensione è stata segnalata nell’8,6 % dei pazienti con voclosporina e nel 7,0 % dei pazienti con placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio accidentale con la voclosporina; i sintomi comprendevano tremore e tachicardia. In uno studio di interazione su volontari sani, la co-somministrazione di ketoconazolo con la voclosporina ha determinato un aumento pari a 18,6 volte nell’esposizione alla voclosporina, e sono stati osservati aumenti della creatinina sierica, riduzioni dei livelli sierici di magnesio, e aumenti della pressione arteriosa. I sintomi di sovradosaggio con altri inibitori della calcineurina (ma non osservati con la voclosporina) comprendono cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, alterazioni nei livelli degli elettroliti e aumenti dell’azoto ureico ematico, e nell’alanina aminotransferasi.
Non è disponibile alcun antidoto specifico per la terapia con voclosporina. In caso di sovradosaggio, è necessario adottare misure di supporto generali e un trattamento sintomatico, compresa l’interruzione temporanea del trattamento con voclosporina e la valutazione dei livelli di azoto ureico ematico, creatinina sierica, eGFR e alanina aminotransferasi.
Proprietà farmacologiche - LUPKYNIS 7,9 MG
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori della calcineurina, codice ATC L04AD03
Meccanismo d’azione
La voclosporina è un immunosoppressore inibitore della calcineurina che inibisce la calcineurina in modalità dose-dipendente fino a una dose massima di 1,0 mg/kg. L’attivazione dei linfociti comporta un aumento delle concentrazioni intracellulari di calcio. La calcineurina è una fosfatasi calcio/calmodulina-dipendente la cui attività è necessaria per indurre la proliferazione dei linfociti T e la produzione di linfochine. L’attività immunosoppressiva inibisce la proliferazione linfocitaria, la produzione di citochine da parte dei linfociti T, e l’espressione degli antigeni di superficie per l’attivazione dei linfociti T.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio randomizzato, con disegno parallelo, controllato con placebo e con principio attivo (moxifloxacina 400 mg), a dose singola, è stato rilevato un effetto dose-dipendente di prolungamento del QT con la voclosporina nell’intervallo di dosaggio da 0,5 mg/kg a 4,5 mg/kg (copertura fino a
9 volte l’esposizione terapeutica). L’effetto dose-dipendente del prolungamento del QT è stato osservato con un tempo al massimo aumento dell’intervallo QTc compreso tra 4 e 6 ore dopo la somministrazione della dose nei diversi dosaggi. Le massime variazioni medie del QTcF aggiustate per il placebo rispetto al basale dopo la somministrazione di voclosporina alle dosi di 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg e 4,5 mg/kg sono state rispettivamente di 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec e
34,6 msec.
In uno studio separato, randomizzato, crossover, controllato con placebo, condotto su 31 soggetti sani, è stata osservata l’assenza di ampi aumenti medi (cioè > 20 msec) dopo 7 giorni di trattamento con voclosporina a 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg e 1,5 mg/kg due volte al giorno (copertura di circa 6 volte l’esposizione terapeutica). Non è noto il meccanismo per l’effetto di prolungamento del QT osservato negli studi a dose singola e a dose multipla.
Secondo i dati in pazienti con NL che ricevevano voclosporina a dosi di 23,7 mg o 39,5 mg due volte al giorno, un’analisi di regressione della variazione del QTcF rispetto al basale corretta per il placebo ha mostrato una pendenza negativa minima (−0,065344 msec/ng/mL), non statisticamente diversa da una pendenza pari a 0 (p = 0,1042).
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di voclosporina sono state studiate in due studi clinici controllati con placebo (AURORA 1 e AURA-LV) in pazienti con NL di Classe III o IV (da sola o in combinazione con la Classe V) o di Classe V pura. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con MMF (2 g/die) e corticosteroidi (fino a un totale di 1 g di metilprednisolone per via endovenosa (e.v.) nei Giorni 1 e 2, seguiti da una dose iniziale di corticosteroidi orali pari a 25 mg/die (o 20 mg/die se il peso corporeo era inferiore a 45 kg), con riduzione a 2,5 mg/die entro la settimana 16.
I pazienti che hanno completato lo studio AURORA 1 hanno potuto proseguire nello studio di estensione di 2 anni (AURORA 2).
AURORA 1 di fase 3
Lo studio AURORA 1 è stato uno studio di fase 3, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato 23,7 mg (corrispondenti a una dose di 0,37 mg/kg) di voclosporina (n = 179) due volte al giorno verso il placebo (n = 178) per un periodo di trattamento di 52 settimane. Le caratteristiche demografiche dei pazienti nello studio erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. L’età media era di 33 anni (compresa tra 18 e 72 anni) e la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile
(87,7 %), di cui l’81,8 % in età fertile.
La maggior parte dei pazienti era di etnia caucasica (36,1 %) o asiatica (30,5 %), e circa un terzo della popolazione in studio era di etnia ispanica o sudamericana. Il peso medio era di 66,5 kg (compreso tra
36 e 142 kg). Il tempo mediano dalla diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) era di 5,0 anni, mentre il tempo mediano dalla diagnosi di NL era di 2,0 anni.
Prima di accedere allo studio AURORA 1, la maggior parte dei pazienti (98 %) era stata trattata per la NL in passato; allo screening, circa il 55 % dei pazienti assumeva MMF. La percentuale dei pazienti mai trattati per la NL era molto bassa (2 %).
L’endpoint primario della risposta renale è stato raggiunto da un numero maggiore di pazienti nel braccio con voclosporina rispetto al braccio con placebo (Tabella 4).
Tabella 4: AURORA 1 – Riassunto degli endpoint di efficacia chiave
| Voclosporina (n = 179)n (%) | Placebo (n = 178) n (%) | Odds ratio verso placebo(IC al 95 %) | Valore p | |
| Risposta renale alla settimana 52 | 73 | 40 | 2,65 | < 0,001 |
| (40,8) | (22,5) | (1,64; 4,27) | ||
| Risposta renale alla settimana 24 | 58 | 35 | 2,23 | = 0,002 |
| (32,4) | (19,7) | (1,34; 3,72) | ||
| Risposta renale parziale* alla | 126 | 89 | 2,43 | < 0,001 |
| settimana 24 | (70,4) | (50,0) | (1,56; 3,79) | |
| Risposta renale parziale* alla | 125 | 92 | 2,26 | < 0,001 |
| settimana 52 | (69,8) | (51,7) | (1,45; 3,51) |
* Risposta renale parziale definita come riduzione del 50 % nell’UPCR.
Note: IC = Intervallo di confidenza; UPCR = rapporto proteine urinarie/creatinina
La percentuale complessiva di pazienti che hanno raggiunto ciascuno dei componenti valutati per l’endpoint principale a 52 settimane nel braccio con voclosporina rispetto al placebo è stata:
-
rapporto proteine urinarie/creatinina (UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: 45,3 % vs 23,0 %
-
con funzione renale normale, stabile (definita come
eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 o nessuna riduzione confermata dell’eGFR
rispetto al basale > 20 %): 82,1 % vs. 75,8 %
-
in presenza di assunzione prolungata di una bassa dose di steroidi (non più di 10 mg per ≥ 3 giorni consecutivi o per ≥ 7 giorni complessivi tra le
settimane 44 e 52): 87,2 % vs. 85,4 %
-
e nessun medicinale di salvataggio somministrato per la NL: 91,1 % vs. 86,5 %
Un numero maggiore di pazienti ha raggiunto un UPCR ≤ 0,5 mg/mg (64,8 % verso 43,8 %) nel braccio con voclosporina rispetto al braccio con placebo, e il tempo all’UPCR ≤ 0,5 mg/mg è risultato significativamente inferiore per il trattamento con voclosporina (tempo mediano: 169 giorni verso 372 giorni per il trattamento con placebo; hazard ratio (HR) 2,02; IC al 95 %: 1,51, 2,70; p < 0,001).
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier del tempo (giorni) all’UPCR ≤ 0,5 mg/mg
Il tempo necessario per raggiungere una riduzione del 50 % dell’UPCR è stato significativamente inferiore per il braccio con voclosporina rispetto al braccio con placebo (HR 2,05; IC al 95 %: 1,62, 2,60; p < 0,001). Il tempo mediano alla riduzione del 50 % dell’UPCR era di 29 giorni per la voclosporina verso 63 giorni per il placebo (Figura 2).
Figura 2: Curva di Kaplan-Meier del tempo (giorni) alla riduzione del 50 % dell’UPCR rispetto al basale
Oltre l’80 % dei pazienti nello studio AURORA 1 ha ottenuto una riduzione della dose di corticosteroide orale a ≤ 2,5 mg/die alla settimana 24, e tale dose è stata mantenuta da oltre il 75 % dei pazienti alla settimana 52.
AURORA 2 di fase 3
Lo studio AURORA 2 è stato uno studio di estensione per valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di voclosporina nei pazienti che avevano completato il trattamento nello studio AURORA 1. I pazienti hanno mantenuto lo stesso trattamento e la stessa dose di voclosporina (n = 116) o di placebo (n = 100) che avevano al termine di AURORA 1 e hanno proseguito il trattamento per un massimo di altri 2 anni. Oltre l’85 % dei pazienti ha completato lo studio (voclosporina: 87,1 %, placebo 85,0 %); il 79,3 % dei pazienti con voclosporina e il 73 % dei pazienti con placebo ricevevano ancora il trattamento dello studio al termine dello studio.
La percentuale di pazienti con risposta renale a 36 mesi è stata del 33 % (59/179) nel gruppo con voclosporina e del 22 % (39/178) nel gruppo placebo (ITT, AURORA 1) e del 51 % (59/116) nel gruppo con voclosporina e del 39 % (39/100) nel gruppo placebo (ITT, AURORA 2).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lupkynis in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica, per la NL (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale (voclosporina 23,7 mg due volte al giorno) il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni massime nel sangue intero (Cmax) è di 1,5 ore (intervallo: da 0,75 ore a 2 ore). Con un regime di somministrazione di due volte al giorno, lo stato stazionario di voclosporina viene raggiunto dopo 6 giorni, e l’accumulo di voclosporina è di circa 2 volte rispetto alla dose singola. Allo stato stazionario, i valori medi di Cmax e di valle pre-dose nel sangue intero per la voclosporina erano di 120 ng/mL (CV 32 %) e di 15,0 ng/mL (CV 49 %), rispettivamente. I dati
in vitro per valutare se la voclosporina sia un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp o BCRP non consentono di giungere a una conclusione, ma non sono previsti effetti clinicamente rilevanti degli inibitori di P-gp/BCRP.
La co-somministrazione di voclosporina con il cibo ha diminuito la velocità e l’entità dell’assorbimento. La Cmax e l’AUC della voclosporina sono diminuite del 53 % e del 25 %, in caso di somministrazione con alimenti ad alto contenuto di grassi, e del 29 % e del 15 % con alimenti a basso contenuto di grassi. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Pertanto, la voclosporina può essere assunta con o senza cibo.
Distribuzione
La voclosporina è legata per il 97 % alle proteine plasmatiche. La voclosporina si ripartisce ampiamente negli eritrociti e la distribuzione tra sangue intero e plasma dipende dalla concentrazione e dalla temperatura. Un’analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti ha dato come risultato un volume di distribuzione apparente (Vss/F) di 2 154 L.
Biotrasformazione
La voclosporina viene ampiamente metabolizzata, per lo più da parte di CYP3A4, a formare metaboliti ossidativi. La voclosporina è la principale componente circolante dopo una singola dose di [14C]-voclosporina. Nel sangue intero umano è stato osservato un metabolita maggiore che rappresentava il 16,7 % dell’esposizione totale. Non ci si attende che il metabolita maggiore contribuisca all’attività farmacologica di voclosporina poiché in un saggio sulla proliferazione linfocitaria la sua potenza è stata riportata come circa 8 volte inferiore, e l’esposizione è inferiore a quella della voclosporina.
Eliminazione
La clearance media apparente allo stato stazionario (CLss/F) dopo voclosporina 23,7 mg due volte al giorno è di 63,6 L/h (CV 37,5 %). L’emivita terminale media (t½) allo stato stazionario è di circa 30 ore (intervallo: da 24,9 ore a 36,5 ore).
Dopo una somministrazione orale singola di 70 mg di [14C]-voclosporina, il 94,8 % della radioattività è stato recuperato entro 168 ore dalla somministrazione: il 92,7 % è stato recuperato nelle feci (incluso il 5 % come voclosporina in forma non modificata), e il 2,1 % è stato recuperato nell’urina (incluso lo 0,25 % come voclosporina in forma non modificata).
Linearità/Non linearità
Nei volontari sani è stata osservata una non linearità tra la dose e l’esposizione all’estremità inferiore dell’intervallo di dosaggio studiato (da 0,25 mg/kg a 1,5 mg/kg due volte al giorno), che ha avuto un effetto relativamente minore sulla farmacocinetica. Il fattore della proporzionalità di dose era sempre inferiore a 1,5. Tale non linearità non è stata rilevata all’interno dell’intervallo delle dosi studiato nei pazienti con NL.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Compromissione renale
Negli studi clinici, la funzione renale è stata monitorata mediante l’eGFR, e le dosi sono state adattate in base a un protocollo di adattamento della dose predefinito. I pazienti con NL arruolati avevano un’eGFR basale > 45 mL/min/1,73 m2. Gli adattamenti del dosaggio devono seguire le raccomandazioni indicate nella Tabella 1.
Uno studio sulla compromissione renale ha rivelato che dopo dosi singole e multiple di voclosporina, Cmax e AUC erano simili nei volontari con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CLCr) da 60 mL/min a 89 mL/min come stimato con Cockcroft Gault) e compromissione renale moderata (CLCr da 30 mL/min a 59 mL/min) rispetto ai volontari con funzione renale normale
(CLCr ≥ 90 mL/min). Dopo una singola dose di voclosporina in volontari con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min), Cmax e AUC sono aumentate di 1,5 volte e di 1,7 volte, rispettivamente. Non è noto l’effetto della nefropatia allo stadio terminale (ESRD, end-stage renal disease) con o senza emodialisi sulla farmacocinetica della voclosporina (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Uno studio sulla compromissione epatica ha confrontato l’esposizione sistemica della voclosporina in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A e B, rispettivamente) verso soggetti di controllo sani con funzione epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, Cmax e AUC0-48 della voclosporina sono aumentate di 1,5 volte e di circa 2 volte, rispettivamente (vedere paragrafo 4.2). La voclosporina non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) e il suo uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Età, sesso, etnia e peso corporeo
Un’analisi della farmacocinetica di popolazione che ha valutato gli effetti dell’età, del sesso, dell’etnia e del peso corporeo non ha suggerito alcun impatto clinicamente significativo di queste covariate sulle esposizioni alla voclosporina.
Allattamento
Dopo una dose singola di 23,7 mg di voclosporina in donne volontarie che allattavano (vedere paragrafo 4.6), una media di 0,00472 mg di voclosporina è stata escreta nel latte materno in 48 ore, di cui l’80% entro 12 ore. I dati hanno mostrato che il rapporto di esposizione alla voclosporina nel latte e nel sangue materno è compreso tra 0,42 e 0,95. Per un’assunzione di latte materno di
200 mL/kg/giorno, la dose relativa più alta per il neonato era pari all’1,4% della dose aggiustata per il peso materno.
Informazioni farmaceutiche - LUPKYNIS 7,9 MG
Contenuto della capsula
Etanolo
Vitamina E (E307) polietilenglicole succinato (tocofersolan) Polisorbato 40
Trigliceridi a catena media Involucro della capsula
Gelatina Sorbitolo Glicerina
Acqua purificata Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro, rosso (E172) Ossido di ferro, giallo (E172)
Ausili nella lavorazione
Lecitina di soia
Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Le capsule molli sono disponibili in blister di alluminio formati a freddo, con i materiali di supporto e di copertura laminati e termosaldati insieme. Ogni blister contiene 18 capsule molli. Una scatola contiene 180 o 576 capsule molli.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.