TRODELVY 200 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX17.

Meccanismo d’azione

Sacituzumab govitecan si lega alle cellule tumorali che esprimono l’antigene Trop-2 e viene internalizzato con successivo rilascio di SN-38 da un linker idrolizzabile. L’SN-38 interagisce con la topoisomerasi I e previene la ri-legatura delle rotture del filamento singolo indotte dalla topoisomerasi I. Il conseguente danno al DNA porta all'apoptosi e alla morte cellulare.

Efficacia e sicurezza clinica

Cancro della mammella triplo negativo (TNBC)

In associazione a pembrolizumab in pazienti con TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico, precedentemente non trattato, i cui tumori esprimono PD-L1 (ASCENT-04)

L’efficacia di sacituzumab govitecan in associazione a pembrolizumab è stata valutata in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato (ASCENT-04) condotto su 443 pazienti con TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia avanzata e i cui tumori esprimevano PD-L1 (definiti mediante il test IHC 22C3 per PD-L1 come tumori con CPS ≥ 10) allo screening. I pazienti potevano essere stati trattati con chemioterapia con o senza un inibitore di PD-1 o PD-L1 e/o con radioterapia nello stadio iniziale del TNBC; tuttavia, dovevano essere trascorsi almeno 6 mesi tra il completamento della terapia sistemica curativa per il cancro della mammella o l’intervento chirurgico, a seconda di quale evento si fosse verificato per ultimo, e la prima recidiva locale o a distanza. Non era consentito alcun trattamento precedente con inibitori della topoisomerasi 1 o con coniugati anticorpo-farmaco contenenti un inibitore della topoisomerasi.

Sono stati esclusi i pazienti con malattia infiammatoria intestinale cronica in fase attiva o perforazione gastrointestinale (GI) nei 6 mesi precedenti l’arruolamento, oppure con infezioni gravi in fase attiva che richiedevano una terapia antimicrobica sistemica.

La randomizzazione è stata stratificata in base all’intervallo libero da trattamento (malattia de novo rispetto a recidiva di malattia entro 6-12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo rispetto a recidiva di malattia > 12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo), in base alla regione geografica (Stati Uniti/Canada/Europa occidentale rispetto al resto del mondo) e in base alla precedente esposizione a un inibitore di PD-1 o PD-L1 (sì rispetto a no).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere uno dei due trattamenti seguenti:

• Sacituzumab govitecan 10 mg/kg in infusione endovenosa (e.v.) nei giorni 1 e 8 di cicli di 21 giorni, in associazione a pembrolizumab 200 mg il giorno 1 di cicli di 21 giorni. Pembrolizumab è stato somministrato per un massimo di 35 cicli (circa 24 mesi).

• Pembrolizumab 200 mg il giorno 1 di cicli di 21 giorni in associazione a nab-paclitaxel

100 mg/m² nei giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, oppure paclitaxel 90 mg/m² nei giorni 1, 8 e 15

ogni 28 giorni, oppure gemcitabina 1 000 mg/m² e carboplatino AUC 2 mg/mL/min nei giorni 1 e 8 ogni 21 giorni. Pembrolizumab è stato somministrato per un massimo di 35 cicli (circa

24 mesi).

I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia verificata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR), tossicità inaccettabile, decesso o revoca del consenso. Le immagini del tumore sono state acquisite ogni 8 settimane per i primi 18 mesi e successivamente ogni 12 settimane. In seguito alla progressione radiologica della malattia verificata mediante BICR e all’interruzione del trattamento dello studio, i pazienti randomizzati al trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician’s Choice, TPC) in associazione a pembrolizumab potevano essere arruolati nella fase di crossover dello studio per ricevere sacituzumab govitecan in monoterapia.

L'esito di efficacia primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1. Le ulteriori misure degli esiti di efficacia comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).

L’età mediana dei pazienti della popolazione in studio era di 55 anni (intervallo: 23-88 anni) e il 26% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Tutti i pazienti erano di sesso femminile (100%). La maggior parte delle pazienti era di etnia bianca (58%) e asiatica (24%); il 6% era costituito da indiane d’America o native dell’Alaska, il 5% da persone di etnia nera e il 3% da altra etnia. Il 34% delle pazienti presentava malattia metastatica de novo allo screening, il 18% presentava malattia recidivante entro 6-12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo e il 48% presentava malattia recidivante > 12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo.

L’1,4% delle pazienti aveva ricevuto in precedenza un inibitore di PD-1 o PD-L1. All’ingresso nello studio, tutte le pazienti presentavano un performance status secondo l’ECOG pari a 0 (70%) o pari a

1 (30%); il 36% delle pazienti era in premenopausa e il 64% in postmenopausa. La maggior parte delle pazienti (95%) presentava malattia metastatica allo screening; sono state osservate metastasi cerebrali nel 3% delle pazienti. L’analisi della mutazione dei geni BRCA mediante sequenziamento dell’intero

esoma (Whole Exome Sequencing) era disponibile per il 75% delle partecipanti, delle quali il 21% presentava tumori con mutazione BRCA1 o BRCA2.

Sacituzumab govitecan in associazione a pembrolizumab ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a TPC in associazione a pembrolizumab, valutato mediante BICR. Al momento dell’analisi ad interim della OS, i pazienti avevano un follow-up mediano di 22,5 mesi. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 4, nella Figura 1 e nella Figura 2.

Tabella 4: Endpoint di efficacia (ASCENT-04)

1 In base all’analisi primaria della PFS con una durata mediana di follow-up di 14 mesi (cut-off dei dati 3 marzo 2025)

2 Rapporto di rischio basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

3 Test dei ranghi logaritmici stratificato, corretto per i seguenti fattori di stratificazione: intervallo libero da trattamento (malattia de novo rispetto a malattia recidivante entro 6-12 mesi rispetto a malattia recidivante > 12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo) e regione geografica (Stati Uniti/Canada/Europa occidentale rispetto al resto del mondo)

4 In base a intervalli di confidenza (IC) al 95% bilaterali, calcolati con il metodo di Clopper-Pearson

5 In base all’analisi ad interim della OS (cut-off dei dati 16 febbraio 2026) BICR = Revisione centrale indipendente in cieco; IC = Intervallo di confidenza NR = Non raggiunta

TPC = nab-paclitaxel, paclitaxel o gemcitabina

TRODELVY + Pembrolizumab TPC + Pembrolizumab

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 1: Sopravvivenza libera da progressione valutata mediante BICR nello studio ASCENT-04

Probabilità di sopravvivenza globale (%)

Figura 2: Sopravvivenza globale nello studio ASCENT-04

TRODELVY + Pembrolizumab TPC + Pembrolizumab

TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico, precedentemente non trattato, in pazienti non candidati per la terapia con inibitori di PD-1/PD-L1 (ASCENT-03)

L’efficacia di sacituzumab govitecan è stata valutata in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato (ASCENT-03) condotto su 558 pazienti con cancro della mammella triplo negativo metastatico (mTNBC) o localmente avanzato non resecabile che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia avanzata e non erano candidati per la terapia con inibitori di PD-1 o PD-L1. Nello studio sono stati arruolati pazienti con tumori negativi per PD-L1 (definiti come tumori con CPS < 10 al test IHC 22C3) e pazienti con tumori positivi per PD-L1 (definiti come tumori con

CPS ≥ 10 al test IHC 22C3) se erano stati trattati con un inibitore di PD-1 o PD-L1 nel contesto (neo)adiuvante o se presentavano una comorbilità che ne precludeva il trattamento con la terapia con inibitori di PD-1 o PD-L1.

I pazienti potevano essere stati trattati mediante chemioterapia con o senza un inibitore di PD-1 o PD-L1 e/o mediante radioterapia nello stadio iniziale del TNBC; tuttavia, dovevano essere trascorsi almeno 6 mesi tra il completamento della terapia sistemica (neo)adiuvante per il cancro della

mammella o l’intervento chirurgico, a seconda di quale evento si fosse verificato per ultimo, e la prima recidiva locale o a distanza. Non era consentito alcun trattamento precedente con inibitori della topoisomerasi 1 o con coniugati anticorpo-farmaco contenenti un inibitore della topoisomerasi.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere sacituzumab govitecan 10 mg/kg tramite infusione endovenosa il giorno 1 e il giorno 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni (n=279) oppure un trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician’s Choice, TPC) (n=279). Il trattamento scelto dal medico è stato selezionato dallo sperimentatore prima della randomizzazione tra i seguenti regimi: gemcitabina e carboplatino, paclitaxel o nab-paclitaxel. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza di malattia de novo rispetto a malattia recidivante entro 6-12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo rispetto a malattia recidivante > 12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo, nonché in base alla regione geografica (Stati Uniti, Canada, Europa occidentale rispetto al resto del mondo).

I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia verificata mediante BICR, tossicità inaccettabile, decesso o revoca del consenso. Le immagini del tumore sono state acquisite ogni

6 settimane il primo anno e in seguito ogni 12 settimane. In seguito alla progressione oggettiva della malattia verificata mediante BICR e all’interruzione del trattamento dello studio, è stato possibile somministrare sacituzumab govitecan, fornito nell’ambito dello studio, nella fase di crossover ai pazienti inizialmente randomizzati alla chemioterapia TPC, qualora fossero risultati idonei.

L’esito di efficacia primario era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1. Ulteriori misure degli esiti di efficacia comprendevano la sopravvivenza globale (overall survival, OS), e il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) valutata mediante BICR.

L’età mediana della popolazione dello studio era di 55 anni (intervallo: 23-86 anni) e il 26% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni; il 99,5% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti era di etnia bianca (64%), il 23% era di etnia asiatica, il 3% era di etnia nera e il 4% era di altra etnia. Il 31% dei pazienti presentava malattia de novo, il 21% dei pazienti presentava malattia recidivante con un intervallo libero da malattia (disease-free interval, DFI) di 6-12 mesi e il 48% dei pazienti aveva un DFI > 12 mesi. Il 99,5% dei pazienti arruolati presentava tumori negativi per PD-L1 e lo 0,5% dei pazienti presentava tumori positivi per PD-L1. All’ingresso nello studio, tutti i pazienti presentavano un performance status secondo l’ECOG pari a 0 (66%) o pari a 1 (34%). La maggior parte dei pazienti (97,8%) presentava malattia metastatica allo screening; erano presenti metastasi cerebrali nel 5% dei pazienti. Lo stato della mutazione dei geni BRCA 1/2 era noto per il 76% dei partecipanti; di questi, il 18% dei pazienti dello studio testati era positivo per mutazioni dei geni BRCA.

Sacituzumab govitecan ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo di PFS rispetto a TPC valutato mediante BICR. Al momento della prima analisi intermedia della OS, i pazienti avevano un follow-up mediano di 17,7 mesi.

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 5, nella Figura 3 e nella Figura 4.

Tabella 5. Endpoint di efficacia (ASCENT-03)

1. In base all’analisi primaria della PFS (cut-off dei dati 2 aprile 2025) con una durata mediana di follow-up di 13,2 mesi.

2. Il rapporto di rischio con IC al 95% si basa sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato, corretto per i seguenti fattori di stratificazione alla randomizzazione: stratificazione in base alla malattia (malattia de novo rispetto a malattia recidivante entro 6-12 mesi rispetto a malattia recidivante > 12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo) e in base alla regione geografica (USA/Canada/Europa occidentale rispetto al resto del mondo).

3. Valore p a due code basato sul test dei ranghi logaritmici corretto per i seguenti fattori di stratificazione alla randomizzazione: stratificazione in base alla malattia (malattia de novo rispetto a malattia recidivante entro 6-12 mesi rispetto a malattia recidivante > 12 mesi dal completamento del trattamento nel contesto curativo) e in base alla regione geografica (USA/Canada/Europa occidentale rispetto al resto del mondo).

4. L’IC al 95% si basa sul metodo esatto di Clopper-Pearson.

5. In base alla prima analisi intermedia dell’OS (cut-off dei dati 27 ottobre 2025) con una durata mediana del follow-up di 17,7 mesi.

BICR = Revisione centrale indipendente in cieco; IC = Intervallo di confidenza TPC = gemcitabina e carboplatino, paclitaxel o nab-paclitaxel

Trodelvy TPC

Censurato

Tempo (mesi)

Numero di pazienti a rischio

Trodelvy

TPC

Probabilità di sopravvivenza globale (%)

Figura 3: Sopravvivenza libera da progressione valutata mediante BICR nello studio ASCENT-03 (data di cut-off dei dati 2 aprile 2025)

Probabilità di sopravvivenza globale (%)

Figura 4: Sopravvivenza globale nello studio ASCENT-03 (data di cut-off dei dati 27 ottobre 2025)

Numero di pazienti a rischio

Trodelvy

TPC

Cancro della mammella triplo negativo non resecabile o metastatico (ASCENT)

L’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan sono state valutate nello studio ASCENT (IMMU-132-05), uno studio di fase 3, internazionale, multicentrico, in aperto, randomizzato, condotto su

529 pazienti con TNBC metastatico o localmente avanzato non resecabile, recidivante dopo almeno due precedenti chemioterapie (nessun limite superiore) per il cancro della mammella. Precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per malattia più limitata era considerata come una dei precedenti regimi di terapia richiesti se la malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica si era manifestata entro 12 mesi dal termine della chemioterapia. Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con un taxano nel contesto adiuvante, neoadiuvante o allo stadio avanzato, salvo controindicazioni o intolleranza ai taxani. Era consentito l’uso di inibitori della poli-ADP ribosio polimerasi (PARP) come una delle due chemioterapie precedenti per i pazienti con una documentata mutazione dei geni BRCA1/BRCA2 della linea germinale.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere sacituzumab govitecan 10 mg/kg tramite infusione endovenosa il giorno 1 e il giorno 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni oppure un TPC alla relativa dose calcolata secondo l’area della superficie corporea e seguendo le informazioni sul prodotto approvate. Il trattamento stabilito dal medico è stato selezionato dallo sperimentatore prima della randomizzazione tra i seguenti regimi in monoterapia: eribulina (n=139), capecitabina (n=33), gemcitabina (n=38) o vinorelbina (ad eccezione dei pazienti con neuropatia ≥ grado 2, n=52). I pazienti con metastasi cerebrali stabili (pre-trattati, non in progressione, non in terapia con anticonvulsivanti e che assumevano dosi stabilizzate di corticosteroidi da almeno 2 settimane) erano eleggibili. La risonanza magnetica (RM) per determinare la presenza di metastasi cerebrali era richiesta solo per i pazienti con metastasi cerebrali note o sospette. Sono stati esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert nota, coinvolgimento osseo esclusivo, anamnesi nota di angina instabile, infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia, malattia infiammatoria intestinale cronica in fase attiva o perforazione gastrointestinale (GI), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite B o C attiva, pazienti a cui era stato somministrato un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti o che avevano ricevuto in precedenza irinotecan.

I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. L’endpoint di efficacia primario era la PFS nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale (BMNeg) valutata

mediante BICR da parte di un gruppo di radiologi esperti nell’applicazione dei criteri RECIST v1.1. Gli endpoint di efficacia secondari includevano la PFS valutata mediante BICR nella popolazione complessiva, costituita da tutti i pazienti con e senza metastasi cerebrali, la sopravvivenza globale (overall survival, OS), il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la durata della risposta (duration of response, DOR).

L’analisi primaria è stata eseguita su 235 pazienti BMNeg nel gruppo sacituzumab govitecan e

233 pazienti BMNeg nel gruppo TPC. L’analisi della popolazione complessiva ha incluso 267 pazienti nel gruppo sacituzumab govitecan e 262 pazienti nel gruppo TPC.

Le caratteristiche demografiche e basali della popolazione complessiva (n=529) erano: età mediana 54 anni (intervallo: 27–82 anni) e l’81% aveva meno di 65 anni; il 99,6% erano donne; il 79% bianco; il 12% nero; il numero mediano di terapie sistemiche precedenti era 4; il 69% aveva ricevuto 2 o

3 chemioterapie precedenti; il 31% aveva ricevuto > 3 chemioterapie precedenti; il 42% aveva metastasi epatiche; il 12% aveva o aveva avuto metastasi cerebrali; l’8% era positivo per la mutazione del gene BRCA1/BRCA2; lo stato BRCA era disponibile per 339 pazienti. All’ingresso nello studio, tutti i pazienti avevano un performance status secondo l’ECOG di 0 (43%) o 1 (57%). Il tempo mediano dalla diagnosi dello stadio 4 all’ingresso nello studio era 16,2 mesi (intervallo: da -0,4 a 202,9 mesi). Le chemioterapie precedenti più frequenti erano ciclofosfamide (83%), antracicline (83%) inclusa doxorubicina (53%), paclitaxel (78%), carboplatino (65%), capecitabina (67%), gemcitabina (36%), docetaxel (35%) ed eribulina (33%). Nel complesso, il 29% dei pazienti era stato precedentemente trattato con una terapia anti-PD-1 o PD-L1. Nella popolazione complessiva, il 13% dei pazienti nel gruppo sacituzumab govitecan aveva ricevuto solo 1 precedente linea di terapia sistemica nel contesto metastatico.

I risultati di efficacia nella popolazione BMNeg hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS e della OS nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan rispetto a TPC con un rapporto di rischio (HR), rispettivamente, di 0,41 (n=468; IC al 95%: 0,32, 0,52; valore p< 0,0001) e di 0,48 (n=468; IC al 95%: 0,38, 0,59; valore p< 0,0001). La PFS mediana è stata di 5,6 mesi vs

1,7 mesi; la OS mediana è stata di 12,1 mesi vs 6,7 mesi, nei pazienti trattati rispettivamente con sacituzumab govitecan e con TPC.

I risultati di efficacia nella popolazione complessiva erano in linea con quelli della popolazione BMNeg all’analisi finale pre-specificata (data di cut-off dei dati 11 marzo 2020) e sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6: Endpoint di efficacia (popolazione complessiva) - Analisi finale pre-specificata (ASCENT)

1. La PFS è definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione radiologica della malattia o della morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si è verificata prima.

2. Test dei ranghi logaritmici stratificato aggiustato per i fattori di stratificazione: numero di chemioterapie precedenti, presenza di metastasi cerebrali note al momento dell’ingresso nello studio e regione.

3. In base al test di Cochran-Mantel-Haenszel. IC = Intervallo di confidenza.

In un’analisi di efficacia aggiornata (chiusura finale del database 25 febbraio 2021), i risultati erano in linea con l’analisi finale pre-specificata. La PFS mediana mediante BICR è stata, rispettivamente, di 4,8 mesi vs 1,7 mesi nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan e TPC (HR di 0,41; IC al 95%: 0,33, 0,52). La OS mediana è stata, rispettivamente, di 11,8 mesi vs 6,9 mesi (HR di 0,51; IC al 95%: 0,42, 0,63). Le curve di Kaplan-Meier per la PFS aggiornata valutata mediante BICR e la OS sono presentate nelle Figure 5 e 6.

Figura 5: Sopravvivenza libera da progressione (popolazione complessiva; chiusura finale del database 25 febbraio 2021) in base alla BICR nello studio ASCENT

Figura 6: Sopravvivenza globale (popolazione complessiva; chiusura finale del database 25 febbraio 2021) nello studio ASCENT

Analisi di sottogruppo

Nelle analisi dei sottogruppi, i miglioramenti della PFS e della OS nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan, rispetto al TPC, erano simili in tutti i sottogruppi di pazienti indipendentemente da età, razza, stato BRCA, numero di precedenti terapie sistemiche totali (2 e >2, 2-3 e >3) e nel contesto metastatico (1 e >1), precedente terapia con antraciclina o anti-PDL1 e metastasi epatiche.

Metastasi cerebrali

Un’analisi esplorativa della PFS e della OS nei pazienti con metastasi cerebrali stabili, precedentemente trattate, hanno mostrato, rispettivamente, un HR stratificato di 0,65 (n=61; IC al 95%: 0,35, 1,22) e di 0,87 (n=61; IC al 95%: 0,47; 1,63). La PFS mediana è stata di 2,8 mesi vs

1,6 mesi, la OS mediana di 6,8 mesi vs 7,5 mesi nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan e TPC, rispettivamente.

Espressione di Trop-2

Sono state condotte altre analisi di sottogruppo per valutare l’efficacia in riferimento ai livelli di espressione tumorale di Trop-2 e i risultati erano coerenti tra i differenti metodi di misurazione utilizzati. Nei pazienti con bassi livelli di Trop-2, utilizzando il punteggio H della membrana per quartili, il beneficio di sacituzumab govitecan rispetto al TPC è stato dimostrato sia per la PFS, (HR 0,64; IC al 95%: 0,37, 1,11) che per la OS (HR 0,71; IC al 95%: 0,42, 1,21).

Cancro della mammella HR+/HER2-

Cancro della mammella HR+/HER2- non resecabile o metastatico (TROPiCS-02)

L’efficacia di sacituzumab govitecan è stata valutata in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato TROPiCS-02 (IMMU-132-09) condotto su 543 pazienti con cancro della mammella HR+/HER2– (IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH–) localmente avanzato o metastatico non resecabile la cui malattia aveva mostrato progressione dopo le seguenti terapie in qualsiasi contesto: un inibitore di CDK 4/6, terapia endocrina e un taxano; i pazienti avevano ricevuto almeno due chemioterapie precedenti nel contesto metastatico (una delle quali poteva essere nel contesto neoadiuvante o adiuvante se progressione o recidiva si erano verificate entro 12 mesi dal completamento della

chemioterapia). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con coinvolgimento osseo esclusivo, malattia infiammatoria intestinale cronica in fase attiva e anamnesi nota di ostruzione intestinale, anamnesi nota di angina instabile, infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia o infezione da

epatite B o C attiva.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere sacituzumab govitecan 10 mg/kg tramite infusione endovenosa il giorno 1 e il giorno 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni (n=272) oppure un trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician’s Choice, TPC) (n=271). Il trattamento stabilito dal medico è stato selezionato dallo sperimentatore prima della randomizzazione tra i seguenti regimi in monoterapia: eribulina (n=130), vinorelbina (n=63), gemcitabina (n=56) o capecitabina (n=22). La randomizzazione è stata stratificata sulla base dei regimi chemioterapici precedenti per la malattia metastatica (2 o 3-4), metastasi viscerale (sì o no) e terapia endocrina nel contesto metastatico per almeno 6 mesi (sì o no).

I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

La misura principale degli esiti di efficacia era la PFS valutata mediante BICR secondo RECIST v1.1. Le altre misure degli esiti di efficacia erano OS, ORR mediante BICR e DOR mediante BICR.

L’età mediana della popolazione dello studio era 56 anni (intervallo 27-86 anni) e il 26% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni. Quasi tutti i pazienti erano donne (99%). La maggior parte erano bianchi (67%), il 4% neri, il 3% asiatici e il 26% di popolazione non nota. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 7 (intervallo 3-17) regimi sistemici precedenti in qualsiasi contesto e 3 (intervallo 0-8) regimi chemioterapici sistemici precedenti nel contesto metastatico. Circa il 42% dei pazienti aveva ricevuto 2 regimi chemioterapici precedenti per malattia metastatica a fronte del 58% di pazienti che ne aveva ricevuto da 3 a 4. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto terapia endocrina nel contesto metastatico per un periodo ≥ 6 mesi (86%). I pazienti presentavano un performance status secondo l’ECOG di 0 (44%) o 1 (56%). Il 95% aveva metastasi viscerali mentre il 4,6% metastasi cerebrali stabili precedentemente trattate.

Sacituzumab govitecan ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata mediante BICR e della OS, rispetto al trattamento scelto dal medico. Il miglioramento della PFS mediante BICR e della OS è stato generalmente uniforme tra i sottogruppi pre-specificati. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7. Endpoint di efficacia – Analisi finale pre-specificata (TROPiCS-02)

1La PFS è definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione radiologica della malattia o della morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si è verificata prima (chiusura finale del database

3 gennaio 2022).

2Test dei ranghi logaritmici stratificato aggiustato per i fattori di stratificazione: regimi chemioterapici precedenti per la malattia metastatica (2 o 3-4), metastasi viscerale (sì o no) e terapia endocrina nel contesto metastatico per almeno 6 mesi (sì o no).

3In base alla seconda analisi dell’OS intermedia (chiusura finale del database 1° luglio 2022).

4BICR = Revisione centrale indipendente in cieco; IC = Intervallo di confidenza.

In un’analisi dell’efficacia aggiornata con una durata mediana del follow-up di 12,8 mesi (chiusura finale del database 1 dicembre 2022), i risultati erano in linea con quelli dell’analisi finale pre-specificata. La PFS mediana mediante BICR è stata di 5,5 mesi nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan e di 4,0 mesi nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento scelto dal medico (HR di 0,65; IC al 95% 0,53; 0,81). L’OS mediana è stata, rispettivamente, di 14,5 mesi e 11,2 mesi (HR di 0,79; IC al 95% 0,65; 0,95). Le curve di Kaplan-Meier per la PFS mediante BICR e l’OS aggiornate sono presentate nelle Figure 7 e 8.

Trodelvy TPC

Censurato

Tempo (mesi)

Numero di pazienti a rischio

Trodelvy

TPC

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 7: Sopravvivenza libera da progressione mediante BICR (chiusura finale del database 1 dicembre 2022) nello studio TROPiCS-02

Probabilità di sopravvivenza globale (%)

Figura 8: Sopravvivenza globale (chiusura finale del database 1 dicembre 2022) nello studio TROPiCS-02

Trodelvy TPC

Censurato

Tempo (mesi)

Numero di pazienti a rischio

Trodelvy

TPC

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con sacituzumab govitecan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del cancro della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

La farmacocinetica nel siero di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 è stata valutata in pazienti con cancro della mammella metastatico (metastatic breast cancer, mBC) che hanno ricevuto sacituzumab govitecan alla dose di 10 mg/kg in monoterapia o in associazione a pembrolizumab. I parametri farmacocinetici di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 libero quando somministrato in monoterapia o in associazione a pembrolizumab sono presentati nella Tabella 8.

La co-somministrazione di pembrolizumab non ha avuto alcun impatto sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan o dell’SN-38.

Tabella 8: Riassunto dei parametri farmacocinetici medi (% CV) di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 libero

* Parametri stimati in base ad analisi PK di popolazione

Cmax: concentrazione sierica massima da 0-168 ore dopo la prima dose

AUC0-168: area sotto la curva di concentrazione sierica in 168 ore dopo la prima dose

Distribuzione

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione stimato allo stato stazionario di sacituzumab govitecan quando somministrato in monoterapia o in associazione a pembrolizumab è stato di 4,79 L.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi sul metabolismo di sacituzumab govitecan.

L’SN-38 (la piccola molecola componente di sacituzumab govitecan) è metabolizzato dalla UGT1A1. Eliminazione

L’emivita mediana di eliminazione (t^1/2) di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 libero, sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti che hanno ricevuto sacituzumab govitecan in monoterapia o in associazione a pembrolizumab, è stata, rispettivamente, di 170 e 21,4 ore. La clearance media stimata (%CV) di sacituzumab govitecan è di 0,129 L/ora (21%).

Popolazioni speciali

Le analisi di farmacocinetica nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan non hanno identificato un effetto dell’età, della razza e della compromissione renale lieve o moderata sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan.

Compromissione renale

È noto che l’eliminazione renale contribuisce in minima parte all’escrezione dell’SN-38, il determinante a basso peso molecolare di sacituzumab govitecan. Non ci sono dati sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (CrCl < 15 mL/min).

Compromissione epatica

L’esposizione a sacituzumab govitecan nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina

≤ ULN e AST > ULN o bilirubina da > 1,0 a ≤ 1,5 ULN e AST di qualsiasi livello) è simile a quella dei pazienti con funzione epatica normale (bilirubina e AST ≤ ULN).

Vi sono dati limitati sull’esposizione a sacituzumab govitecan e l’esposizione all’SN-38 libero nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Acido 2-(N-morfolino)-etansolfonico (MES) Polisorbato 80 (E433)

Trealosio diidrato

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Flaconcino non aperto

3 anni.

Dopo la ricostituzione

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente per preparare la soluzione per infusione diluita. Se non si usa immediatamente, la sacca per infusione contenente la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2 °C - 8 °C) per un massimo di 24 ore al riparo dalla luce.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino da 50 mL in vetro di tipo I, trasparente, incolore, con un tappo in butile elastomerico e sigillato con una ghiera a strappo in alluminio contenente 200 mg di sacituzumab govitecan.

Ogni confezione contiene un flaconcino.

Trodelvy è un medicinale citotossico. Seguire le procedure speciali per la manipolazione e lo smaltimento applicabili.

Ricostituzione

• Calcolare la dose necessaria (mg) di Trodelvy in rapporto al peso corporeo del paziente.

• Iniettare lentamente 20 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) in ciascun flaconcino utilizzando una siringa sterile. Si otterrà una concentrazione di 10 mg/mL.

• Scuotere leggermente i flaconcini e attendere 15 minuti fino a dissoluzione. Non agitare. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente per rilevare l’eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore prima della somministrazione. La soluzione deve essere priva di particelle visibili, trasparente e di colore giallo. Non utilizzare la soluzione ricostituita se è torbida o presenta alterazioni del colore.

• Usare immediatamente per preparare una soluzione per infusione diluita.

  Diluizione

• Calcolare il volume della soluzione ricostituita necessario per ottenere la dose appropriata in base al peso corporeo del paziente.

• Stabilire il volume finale della soluzione per infusione per somministrare la dose appropriata di sacituzumab govitecan in un intervallo di concentrazione compreso tra 1,1 mg/mL e 3,4 mg/mL.

• Prelevare dalla sacca per infusione finale ed eliminare un volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) equivalente al volume necessario della soluzione ricostituita.

• Prelevare con una siringa la quantità calcolata di soluzione ricostituita dal/i flaconcino/i. Eliminare tutta la soluzione rimasta nel/i flaconcino/i.

• Per ridurre la formazione di schiuma, iniettare lentamente il volume necessario di soluzione ricostituita in una sacca per infusione in cloruro polivinilico, poliolefina (polipropilene e/o polietilene) o etilene vinil acetato. Non agitare il contenuto.

• Se necessario, aggiustare il volume nella sacca per infusione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per ottenere una concentrazione compresa tra 1,1 mg/mL e

  3,4 mg/mL. Utilizzare solo soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), poiché non è stata determinata la stabilità del medicinale ricostituito con altre soluzioni per infusione.

• Se non si usa immediatamente, la sacca per infusione contenente la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2 °C - 8 °C) per un massimo di 24 ore al riparo dalla luce. Non congelare. Dopo la refrigerazione, somministrare la soluzione diluita a una temperatura ambiente massima di 25 °C entro 8 ore (incluso il tempo dell’infusione).

  Somministrazione

• Somministrare Trodelvy mediante infusione endovenosa. Proteggere la sacca per infusione dalla luce. La sacca per infusione deve essere coperta durante l’infusione fino a completa somministrazione. Non è necessario coprire i tubi della linea d’infusione o utilizzare tubi che proteggano dalla luce durante l’infusione.

• Può essere utilizzata una pompa per infusione.

• Non miscelare o somministrare Trodelvy con altri medicinali nella stessa linea d’infusione.

• Al termine dell’infusione, lavare la linea endovenosa con 20 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%).

  Smaltimento

  Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.