Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10

Meccanismo d’azione

Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una serin-treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in numerosi tumori nell’uomo. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6

ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile dell’attivazione ligando-indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo

Lo studio BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase III, di Afinitor + exemestane verso placebo + exemestane, è stato condotto in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo in stadio avanzato con recidiva o progressione dopo una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo. La randomizzazione è stata stratificata per la documentata sensibilità alla terapia ormonale precedente e in base alla presenza di metastasi viscerali. La sensibilità alla terapia ormonale precedente è stata definita come (1) beneficio clinico documentato (risposta completa [RC], risposta parziale [RP], malattia stabile ≥24 settimane) ad almeno una terapia ormonale precedente nel setting avanzato oppure (2) almeno 24 mesi di terapia ormonale adiuvante prima dell’insorgenza della recidiva.

L’end point primario per lo studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basata sulla valutazione dello sperimentatore (valutazione radiologica locale). Le analisi di supporto per la PFS erano basate sulla revisione radiologica centralizzata indipendente.

Gli endpoints secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico, il profilo di sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (QoL) e il tempo al peggioramento dell’ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Un totale di 724 pazienti sono state randomizzate in rapporto di 2:1 alla combinazione everolimus (10 mg al giorno) + exemestane (25 mg al giorno) (n=485) o a placebo + exemestane (25 mg al giorno) (n=239). Al momento dell’analisi finale per l’OS, la durata mediana del trattamento con everolimus è stata di 24,0 settimane (range 1,0-199,1 settimane). La durata mediana del trattamento con exemestane è stata maggiore nel gruppo everolimus + exemestane pari a 29,5 settimane

(1,0-199,1) rispetto a 14,1 settimane (1,0-156,0) nel gruppo placebo+exemestane.

I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono stati ottenuti dall’analisi finale di PFS (vedere Tabella 4 e Figura 1). Le pazienti del braccio placebo + exemestane non effettuavano il cross over ad everolimus al momento della progressione.

Tabella 4 BOLERO-2 risultati di efficacia

Analisi	Afinitora n=485	Placeboa n=239	Hazard ratio	p value
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)
Revisione radiologica dello	7,8	3,2	0,45	<0,0001
sperimentatore	(6,9 - 8,5)	(2,8 - 4,1)	(0,38 - 0,54)	<0,0001
Revisione radiologica	11,0	4,1	0,38	<0,0001
indipendente	(9,7 - 15,0)	(2,9 - 5,6)	(0,31 - 0,48)	<0,0001
Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95% IC)
Sopravvivenza globale mediana	31,0	26,6	0,89	0,1426
Sopravvivenza globale mediana	(28,0 – 34,6)	(22,6 – 33,1)	(0,73 – 1,10)	0,1426
Miglior risposta globale (%) (95% IC)
Tasso di risposta obiettivab	12,6% (9,8 - 15,9)	1,7% (0,5 - 4,2)	n/ad	<0,0001e

Tasso di beneficio clinicoc	51,3% (46,8 - 55,9)	26,4% (20,9 - 32,4)	n/ad	<0,0001e
a Più exemestane b Tasso di risposta obiettiva = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale c Tasso di beneficio clinico = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale o malattia stabile ≥24 settimane d Non applicabile e p value è ottenuto con il test esatto di Cochran-Mantel-Haenszel usando una versione stratificata del test di permutazione di Cochran-Armitage.

Figura 1 BOLERO-2 Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore)

100

Hazard Ratio = 0,45 95% IC [0,38, 0,54]

Logrank p value: <0,0001

80 Mediane dalla Kaplan-Meier

Everolimus 10 mg + exemestane: 7,82 mesi Placebo + exemestane: 3,19 mesi

Probabilità dell’evento (%)

Tempi censurati

60 Everolimus 10 mg + exemestane (n/N = 310/485)

Placebo + exemestane (n/N = 200/239)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Numero di Pazienti ancora a rischio

54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Tempo (settimane)

Tempo(settimane0)

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Everolimus	485	436	366	304	257	221	185	158	124	91	66	50	35	24	22	13	10	8	2	1	0
Placebo	239	190	132	96	67	50	39	30	21	15	10	8	5	3	1	1	1	0	0	0	0

L’effetto stimato del trattamento sulla PFS è stato supportato da un’analisi per sottogruppo pianificata della PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore. Per tutti i sottogruppi analizzati (età, sensibilità alla precedente terapia ormonale, numero di organi coinvolti, stato di sole lesioni ossee al basale e presenza di metastasi viscerali, e attraverso i principali sottogruppi demografici e prognostici) è stato notato un effetto positivo del trattamento con everolimus + exemestane rispetto a placebo + exemestane con un hazard ratio stimato compreso tra 0,25 a 0,60.

Non sono state osservate differenze nei due bracci nel tempo al peggioramento ≥5% dei punteggi di dominio globale e funzionale QLQ-C30.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pNET) in stadio avanzato

Lo studio RADIANT-3 (CRAD001C2324), di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di Afinitor più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC in pazienti con pNET in stadio avanzato, ha dimostrato un beneficio clinico statisticamente significativo di Afinitor rispetto a placebo con un prolungamento di 2,4 volte della sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) mediana (11,04 mesi verso 4,6 mesi), (HR 0,35; 95% IC: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vedere Tabella 5 e Figura 2).

Nello studio RADIANT-3 sono stati arruolati pazienti con tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pNET) in stadio avanzato bene o moderatamente differenziati la cui malattia era progredita nei 12 mesi precedenti. Il trattamento con analoghi della somatostatina era permesso come parte della BSC.

L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico poteva aprire il codice di randomizzazione dei pazienti. I pazienti in trattamento con placebo potevano allora essere trattati con Afinitor in aperto.

Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposte obiettive, la durata della risposta e la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS).

In totale, 410 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 1:1, per ricevere Afinitor 10 mg/die (n=207) o placebo (n=203). I dati demografici erano ben bilanciati (età mediana 58 anni, 55% maschi, 78,5% di razza caucasica). Il cinquantotto per cento dei pazienti in entrambi i bracci aveva ricevuto precedenti terapie sistemiche. La durata mediana del trattamento in cieco nello studio è stata di

37,8 settimane (intervallo 1,1-129,9 settimane) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 16,1 settimane (intervallo 0,4-147,0 settimane) per quelli che hanno ricevuto placebo.

A seguito di progressione della malattia o dopo l’apertura del cieco dello studio, 172 dei 203 pazienti (84,7%) inizialmente randomizzati a placebo sono passati al trattamento in aperto con Afinitor. La durata mediana del trattamento in aperto è stata 47,7 settimane tra tutti i pazienti; 67,1 settimane nei 53 pazienti randomizzati a everolimus che sono passati ad everolimus in aperto e 44,1 settimane nei 172 pazienti randomizzati a placebo che sono passati ad everolimus in aperto.

Tabella 5 RADIANT-3 - Risultati di efficacia

Popolazione	Afinitor n=207	Placebo n=203	Hazard ratio (95% IC)	p value
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)
Revisione radiologica	11,04	4,60	0,35	<0,0001
dello sperimentatore	(8,41 - 13,86)	(3,06 - 5,39)	(0,27 - 0,45)	<0,0001
Revisione radiologica	13,67	5,68	0,38	<0,0001
indipendente	(11,17 - 18,79)	(5,39 - 8,31)	(0,28 - 0,51)	<0,0001
Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95%IC)
Sopravvivenza globale	44,02	37,68	0,94	0,300
mediana	(35,61, 51,75)	(29,14, 45,77)	(0,73, 1,20)	0,300

Figura 2 RADIANT-3 - Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore)

100

Probabilità (%)

Hazard Ratio = 0,35 95% IC [0,27, 0,45]

Logrank p value = <0,001

Mediane dalla Kaplan-Meier Afinitor : 11,04 mesi Placebo : 4,60 mesi

Tempi censurati Afinitor (n=207) Placebo (n=203)

0
0 2 4 6	8	10	12	14 16 Tempo (mesi)	18	20	22	24	26	28	30
Numero dei pazienti ancora a rischio
Afinitor 207 189 153 126	114	80	49	36 28	21	10	6	2	0	0	0
Placebo 203 117 98 59	52	24	16	7 4	3	2	1	1	1	1	0

Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare

Lo studio RADIANT-4 (studio CRAD001T2302), di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di Afinitor più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC è stato condotto in pazienti con tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado 1 o Grado 2) non funzionanti, non operabili o metastatici senza sintomatologia passata o attiva correlabile alla sindrome da carcinoide.

L’end point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), basata su una revisione radiologica indipendente. Un’analisi di supporto della PFS era basata sulla revisione radiologica dello sperimentatore locale. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), il tasso di risposta complessiva, il tasso di controllo della malattia, la sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (FACT-G) e il tempo al deterioramento del WHO PS (World Health Organisation performance status).

In totale, 302 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere o everolimus (10 mg al giorno) (n=205) o placebo (n=97). I dati demografici e le caratteristiche della malattia erano generalmente bilanciati (età mediana 63 anni [range 22-86], 76% caucasici, uso di un precedente analogo della somatostatina [SSA]). La durata mediana del trattamento in cieco è stata di

40,4 settimane per i pazienti che hanno ricevuto Afinitor e 19,6 settimane per quelli che hanno ricevuto placebo. I pazienti nel braccio placebo non sono passati a everolimus al momento della progressione.

I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono stati ottenuti dall’analisi della PFS finale (vedere Tabella 6 e Figura 3).

Tabella 6 RADIANT-4 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione

Popolazione	Afinitor n=205	Placebo n=97	Hazard ratio (95% IC)	p valuea
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)
Revisione radiologica	11,01	3,91	0,48	<0,0001
indipendente	(9,2, 13,3)	(3,6, 7,4)	(0,35, 0,67)	<0,0001
Revisione radiologica	13,96	5,45	0,39	<0,0001
dello sperimentatore	(11,2, 17,7)	(3,7, 7,4)	(0,28, 0,54)	<0,0001
a p value ad una coda del log-rank test stratificato

Figura 3 RADIANT-4 – Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica indipendente)

100

Probabilità (%) dell’evento

Tempi censurati

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

Hazard Ratio = 0,48 95% IC [0,35, 0,67]

Mediane dalla Kaplan-Meier

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] mesi

Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] mesi Log-rank p value = <0,001

10 Placebo + BSC (n/N = 65/97)

0 2 4	6	8	10	12 15	18	21	24	27	30
				Tempo(mesi)
Numero di Pazienti ancora a rischio
Tempo (mesi) 0 2 4	6	8	10	12 15	18	21	24	27	30
Everolimus 205 168 145	124	101	81	65 52	26	10	3	0	0
Placebo 97 65 39	30	24	21	17 15	11	6	5	1	0

Nelle analisi di supporto, l'effetto positivo del trattamento è stato osservato in tutti i sottogruppi con l'eccezione del sottogruppo di pazienti con l’ileo come sede di origine del tumore primitivo (ileo: HR=1,22 [IC 95%: 0,56-2,65]; non ileo: HR=0,34 [IC 95%: 0,22-0,54]; polmone: HR=0,43 [IC 95%:

0,24-0,79]) (vedere Figura 4).

Figura 4 RADIANT-4 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione in sottogruppi di pazienti pre-specificati (valutazione radiologica indipendente)

Età WHO PS

Precedente SSA

chemioterapia

Origine tumore primitivo

Stadiazione del tumore

Burden tumore

epatico CgA basale

NSE basale

Tutti (N=302)

<65 anni (N=159)

≥65 anni (N=143) 0 (N=216)

1 (N=86) Sì (N=157)

No (N=145) Sì (N=77)

No (N=225)

Polmone (N=90) Ileo (N=71)

Non-ileo* (N=141) Grado 1 (N=194)

Grado 2 (N=107)

≤10% (N=228)

>10% (N=72)

>2xULN (N=139)

≤2xULN (N=138)

>ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

Everolimus + BSC

a favore di

Placebo + BSC

*Non-ileo: stomaco, colon, retto, appendice, cieco, duodeno, digiuno, carcinoma con origine primitiva sconosciuta e altra origine gastrointestinale

ULN: Limite normale superiore CgA: Cromogranina A

NSE: Enolasi neurone specifica

Hazard ratio (95% IC) dal modello di Cox stratificato.

L'analisi ad interim pre-pianificata dell’OS dopo 101 decessi (su 191 necessari per l'analisi finale) e 33 mesi di follow-up ha favorito il braccio di everolimus; tuttavia, non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa in OS (HR=0,73 [IC 95%: 0,48-1,11; p=0,071]).

Non sono state osservate differenze nei due bracci tra il tempo al deterioramento definitivo del PS WHO (≥1 punto) e il tempo al deterioramento definitivo nella qualità di vita (punteggio totale FACT- G ≥7 punti).

Carcinoma renale avanzato

Lo studio RECORD-1 (CRAD001C2240), di fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per confrontare everolimus alla dose di 10 mg/die verso placebo, entrambi i trattamenti in associazione alla migliore terapia di supporto, è stato condotto in pazienti con carcinoma renale metastatico che avevano presentato progressione durante o dopo la terapia con VEGFR-TKIs (inibitori della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare: sunitinib, sorafenib, o entrambi). Era consentita anche precedente terapia con bevacizumab e interferone-alfa. I pazienti sono stati stratificati secondo i criteri prognostici del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (gruppi di rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e la terapia antitumorale precedente (1 vs. 2 precedenti VEGFR-TKIs).

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, documentato utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) e valutato mediante una revisione centralizzata indipendente condotta in cieco. Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposta tumorale obiettiva, la sopravvivenza complessiva, i sintomi correlati alla malattia e la qualità della vita. A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico poteva aprire il codice di randomizzazione dei pazienti: i pazienti in trattamento con placebo potevano allora essere trattati con everolimus 10 mg/die in aperto. L’Independent Data Monitoring Committee (Comitato indipendente per il controllo dei dati) ha raccomandato l’interruzione dello studio al tempo della seconda analisi ad interim poiché l’endpoint primario era stato raggiunto.

In totale, 416 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 2:1, per ricevere Afinitor (n=277) o placebo (n=139). I dati demografici erano ben bilanciati (età mediana raggruppata [61 anni; intervallo 27-85], 78% maschi, 88% di razza caucasica, numero di precedenti terapie con VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). La durata mediana del trattamento in cieco nello studio è stata di 141 giorni

(intervallo 19-451) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 60 giorni (intervallo 21-295) per quelli che hanno ricevuto placebo.

Afinitor è risultato superiore al placebo rispetto all’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione, con una riduzione statisticamente significativa del 67% del rischio di progressione o morte (vedere Tabella 7 e Figura 5).

Tabella 7 RECORD-1 - Risultati della sopravvivenza libera da progressione

Popolazione	n	Afinitor n=277	Placebo n=139	Hazard ratio (95%IC)	P
		Mediana della sopravvivenza libera da progressione (mesi) (95% IC)
Analisi primaria
Tutti (revisione	416	4,9	1,9	0,33	<0,0001a
centralizzata		(4,0-5,5)	(1,8-1,9)	(0,25-0,43)
indipendente in cieco)
Analisi supportive/di sensitività
Tutti (revisione locale	416	5,5	1,9	0,32	<0,0001a
dello sperimentatore)		(4,6-5,8)	(1,8-2,2)	(0,25-0,41)
Criteri di rischio prognostici MSKCC (revisione centralizzata indipendente in cieco)
Rischio favorevole	120	5,8	1,9	0,31	<0,0001
		(4,0-7,4)	(1,9-2,8)	(0,19-0,50)
Rischio intermedio	235	4,5	1,8	0,32	<0,0001
		(3,8-5,5)	(1,8-1,9)	(0,22-0,44)
Rischio sfavorevole	61	3,6	1,8	0,44	0,007
		(1,9-4,6)	(1,8-3,6)	(0,22-0,85)
a log-rank test stratificato

Figura 5 RECORD-1 - Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione centralizzata indipendente)

Tempi censurati Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139)

Hazard Ratio = 0,33 95% IC [0,25, 0,43]

Probabilità (%)

Mediane dalla Kaplan-Meier Everolimus: 4,90 mesi

Placebo: 1,87 mesi Logrank p value = <0,0001

Numero dei pazienti ancora a rischio Tempo (mesi)

Afinitor Placebo

Tempo (mesi)

Il tasso di PFS a 6 mesi era del 36% per Afinitor rispetto al 9% per placebo.

Risposte tumorali obiettive confermate sono state osservate in 5 pazienti (2%) trattati con Afinitor, mentre nessuna risposta è stata osservata nei pazienti trattati con placebo. Pertanto, il vantaggio in sopravvivenza libera da progressione riflette principalmente la popolazione con stabilizzazione della malattia (corrispondente al 67% del gruppo di trattamento con Afinitor).

Nessuna differenza statisticamente significativa correlata al trattamento è stata notata in relazione alla sopravvivenza complessiva (hazard ratio 0,87; intervallo di confidenza: 0,65-1,17; p=0,177). Il passaggio al trattamento in aperto con Afinitor dei pazienti assegnati a placebo, a seguito della progressione della malattia, ha influenzato la determinazione di ogni differenza correlata al trattamento in relazione alla sopravvivenza complessiva.

Altri studi

La stomatite è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In uno studio post-marketing a singolo braccio in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (N=92), è stato somministrato un trattamento topico con desametasone 0,5 mg/5 ml di soluzione orale senza alcol come colluttorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) alle pazienti al momento dell'inizio del trattamento con Afinitor

(10 mg/die) più examestane (25 mg/die) per ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite. L'incidenza della stomatite di grado ≥2 a 8 settimane era del 2,4% (n=2/85 pazienti valutabili) che era inferiore a quanto riportato in passato. L'incidenza della stomatite di grado 1 è stata del 18,8% (n = 16/85) e non sono stati riportati casi di stomatite di grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza complessivo in questo studio è stato coerente con quello stabilito per everolimus in oncologia e nella sclerosi tuberosa (TSC), ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidosi orale che è stata riportata nel 2,2% (n=2/92) delle pazienti.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Afinitor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica, i tumori neuroendocrini toracici e il carcinoma renale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).