ORKAMBI 100 MG/ 125 MG GRANULATO

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Indicazioni

Posologia

Lista interazioni

207

183

Restrizioni

Informazioni sulla prescrizione

Classe

A – A TOTALE CARICO DEL SSN.

Tipo di ricetta

RRL - Soggetto a Prescrizione Medica Limitativa

Nota AIFA

Non ci sono limiti di prescrizione.

Regime SSN

Concedibile esente

Ulteriori informazioni

Nome del farmaco

ORKAMBI 100 MG/ 125 MG GRANULATO

Glutine / Lattosio

Glutine: Nessun dato
Lattosio: Nessun dato

Forma farmaceutica

GRANULATO

Produttore

VERTEX PHARMACEUTICALS (IRELAND)

Ultimo aggiornamento del RCP

16/04/2026

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RCP - ORKAMBI 100 MG/ 125 MG

Indicazioni

Orkambi granulato è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC), nei pazienti di età pari o superiore a 1 anno omozigoti per la mutazione F508del del gene regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Posologia

Orkambi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza della mutazione F508del deve essere confermata, in entrambi gli alleli del gene CFTR, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato.

Posologia

Tabella 1: Raccomandazioni posologiche in pazienti di età pari o superiore a 1 anno

Età	Peso	Dosaggio	Dose (ogni 12 ore)
Età	Peso	Dosaggio	Mattina	Sera
da 1 a < 2 anni	da 7 kg a < 9 kg	lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg	1 bustina	1 bustina
	da 9 kg a < 14 kg	lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg	1 bustina	1 bustina
	≥ 14 kg	lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg	1 bustina	1 bustina
da 2 a 5 anni	< 14 kg	lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg	1 bustina	1 bustina
da 2 a 5 anni	≥ 14 kg	lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg	1 bustina	1 bustina
6 anni e oltre	Per maggiori dettagli, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto per Orkambi compresse

I pazienti possono iniziare il trattamento in qualsiasi giorno della settimana.
Questo medicinale deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Dimenticanza di una dose
Se sono trascorse meno di 6 ore dall’ora della dose dimenticata, la dose prevista deve essere assunta con alimenti contenenti grassi. Se sono trascorse più di 6 ore, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista. Non si deve prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Uso concomitante di inibitori di CYP3A
Nei pazienti che stanno assumendo Orkambi, nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori di CYP3A, non è necessario alcun adeguamento della dose. Tuttavia, in pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A, quando si inizia il trattamento, per la prima settimana, la dose deve essere ridotta a
una bustina a giorni alterni, per tenere conto dell’effetto di induzione allo stato stazionario (steady-state) di lumacaftor. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare secondo la dose giornaliera raccomandata (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Inizio del trattamento in pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A

Età	Peso	Dosaggio	1^a settimana 1 di trattamento	Dalla 2^a settimana in avanti
da 1 a < 2 anni	da 7 kg a < 9 kg	lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg	1 bustina a giorni alterni, ossia il 1°, 3°, 5°, 7° Giorno	Dall’8° giorno in poi la somministrazione deve essere alla dose giornaliera raccomandata
	da 9 kg a < 14 kg	lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg
	≥ 14 kg	lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg
da 2 a 5 anni	< 14 kg	lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg
da 2 a 5 anni	≥ 14 kg	lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg
6 anni e oltre	Per maggiori dettagli, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per Orkambi compresse

In pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A, se il trattamento viene interrotto per più di una settimana e poi ripreso, per la prima settimana di ripresa del trattamento, la dose deve essere ridotta a una bustina a giorni alterni, (vedere Tabella 2). Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, non è necessario alcun adeguamento della dose. In pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o nefropatia allo stadio terminale, si raccomanda cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), non è necessario alcun adeguamento della dose. Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una riduzione della dose.
Non c’è esperienza sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica severa (Child- Pugh Classe C), ma si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, in pazienti con compromissione epatica severa, dopo avere valutato i rischi
e i benefici del trattamento, Orkambi deve essere usato con cautela e ad una dose ridotta (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Per gli adeguamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, vedere Tabella 3.
Tabella 3: Adeguamenti della dose raccomandati per i pazienti con compromissione epatica moderata o severa

Età	Peso	Dosaggio	Moderata (Child-Pugh Classe B)		Severa (Child-Pugh Classe C)
			Mattina	Sera	Mattina	Sera
da 1 a < 2 anni	da 7 kg a < 9 kg	lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg	1 bustina di granulato orale al giorno	1 bustina di granulato orale a giorni alterni	1 bustina di granulato orale al giorno o con frequenza minore	Nessuna dose
	da 9 kg a < 14 kg	lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg
	≥ 14 kg	lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg
da 2 a 5 anni	< 14 kg	lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg
	≥ 14 kg	lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg

* L’intervallo di somministrazione deve essere modificato in funzione della risposta clinica e della tollerabilità.
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età inferiore a 1 anno, la sicurezza e l’efficacia di Orkambi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Ogni bustina è solo monouso.

Tutto il contenuto della bustina di granulato deve essere miscelato con un cucchiaino (5 mL) di alimenti morbidi o liquidi, idonei all’età dei pazienti, e consumato completamente. Alcuni esempi di alimenti morbidi o liquidi includono purè di frutta o di verdura, yogurt aromatizzato, purè di mele, acqua, latte, latte materno, formula per lattanti o succo. Gli alimenti o i liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore. Una volta miscelato, il prodotto si è dimostrato stabile per un’ora e deve essere perciò ingerito entro questo periodo.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Avvertenze

Pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Lumacaftor/ivacaftor non è efficace nei pazienti affetti da FC che hanno la mutazione F508del su un allele, più un secondo allele con una mutazione che prevedibilmente determina una mancanza di produzione di CFTR o che, in vitro, non risponde a ivacaftor (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR

Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC che hanno una mutazione gating (di classe III) nel gene CFTR in un allele, con o senza la mutazione F508del sull’altro allele.

Lumacaftor/ivacaftor non deve essere usato in tali pazienti, poiché l’esposizione a ivacaftor viene ridotta in misura molto significativa quando è somministrato in associazione a lumacaftor.

Reazioni avverse respiratorie

Le reazioni avverse respiratorie (ad es., fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anormale) sono state più comuni durante l’inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Eventi respiratori gravi sono stati osservati con maggiore frequenza in pazienti con percentuale del volume espiratorio forzato in 1 secondo previsto (ppFEV¹) < 40 e possono comportare l’interruzione del medicinale. In pazienti con ppFEV¹ < 40, l’esperienza clinica è limitata e si raccomanda un monitoraggio supplementare di tali pazienti durante l’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti dopo l’inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor, è stata inoltre osservata una riduzione transitoria del FEV¹. In pazienti con esacerbazione polmonare, non è consigliabile iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor perché non c’è esperienza in merito.

Effetto sulla pressione arteriosa

In alcuni pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, è stato osservato un aumento della pressione arteriosa. Durante il trattamento, in tutti i pazienti, la pressione arteriosa deve essere monitorata periodicamente (vedere paragrafo 4.8).

Transaminasi aumentate e lesione del fegato

Nei pazienti affetti da FC, possono essere presenti anomalie della funzionalità epatica, inclusa malattia epatica avanzata. Nei pazienti con malattia epatica avanzata, è stato osservato un peggioramento della funzionalità epatica. In pazienti affetti da FC, con cirrosi preesistente e ipertensione portale, trattati con lumacaftor/ivacaftor, è stato osservato scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale. In pazienti con e senza malattia epatica avanzata preesistente, trattati con altri modulatori del CFTR, nei primi 6 mesi di trattamento, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica con necessità di trapianto.

Nei pazienti con malattia epatica avanzata, lumacaftor/ivacaftor deve essere utilizzato con cautela e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. Se si decide di utilizzare lumacaftor/ivacaftor, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento e la dose deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Nei pazienti con FC trattati con lumacaftor/ivacaftor, è stato osservato un aumento delle transaminasi, con frequenza comune. In alcuni casi, questi aumenti sono stati associati ad aumenti concomitanti della bilirubina sierica totale. Gli aumenti delle transaminasi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, rispetto agli adulti. Tra le coorti pediatriche di diverse età, gli aumenti delle transaminasi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni, rispetto ai pazienti tra 6 e meno di 12 anni (vedere paragrafo 4.8).

Poiché non è possibile escludere un’associazione con la lesione del fegato, prima di iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, si raccomanda di eseguire prove di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina), ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e, successivamente, ogni anno. Per i pazienti con una storia di ALT, AST o bilirubina aumentate, si deve considerare un monitoraggio più frequente.

Nel caso in cui il paziente sviluppi segni o sintomi clinici di lesione del fegato, il trattamento deve essere interrotto e le transaminasi sieriche e la bilirubina totale devono essere tempestivamente misurate. La somministrazione deve essere interrotta in caso di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN, con bilirubina totale > 2 volte l’ULN e/o itterizia clinica. I risultati delle analisi di laboratorio devono essere strettamente monitorati fino alla risoluzione delle anomalie. Deve essere eseguita un’indagine approfondita delle potenziali cause e i pazienti devono essere strettamente monitorati per rilevare la progressione clinica. Dopo risoluzione, devono essere considerati i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). I pazienti che, dopo un’interruzione, riprendono il trattamento devono essere strettamente monitorati.

Depressione

In pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor ed in pazienti con anmnesi positiva per disturbi psichiatrici, è stata segnalata depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio), comparsa, in genere, entro tre mesi dall’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato osservato dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare la comparsa di umore depresso, pensieri suicidi, alterazioni anormali del comportamento, ansia o insonnia e di rivolgersi immediatamente al medico se si manifestano tali sintomi.

Interazioni con medicinali

Substrati di CYP3A

Lumacaftor è un potente induttore di CYP3A. Non è raccomandata la somministrazione concomitante con substrati sensibili di CYP3A o substrati di CYP3A con indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5).

In caso di somministrazione concomitante con Orkambi, non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, quale metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.5).

Induttori potenti di CYP3A

Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con induttori potenti di CYP3A (ad es., rifampicina, iperico/erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]) (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale

In pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale, si raccomanda cautela nell’uso di lumacaftor/ivacaftor (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Cataratte

In pazienti pediatrici trattati con lumacaftor/ivacaftor e, in monoterapia, con ivacaftor, sono stati osservati casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla visione. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali, uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile a ivacaftor (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con lumacaftor/ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici, al basale e durante il trattamento.

Pazienti sottoposti a trapianto di organo

Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Lista interazioni

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Aggiungi alle interazioni

Sulla base dell’esposizione e delle dosi indicate, il profilo delle interazioni si ritiene identico per tutti i dosaggi e tutte le forme farmaceutiche.

Lumacaftor è un induttore potente di CYP3A, mentre ivacaftor è un inibitore debole di CYP3A quando è somministrato in monoterapia. In caso di somministrazione concomitante, esiste la possibilità che altri medicinali influiscano su lumacaftor/ivacaftor, e che lumacaftor/ivacaftor influisca su altri medicinali.

Potenziale influenza di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor

Inibitori di CYP3A

La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor e itraconazolo, un potente inibitore di CYP3A, non ha modificato l’esposizione a lumacaftor, ma ha aumentato di 4,3 volte l’esposizione a ivacaftor. A causa dell’effetto di induzione di lumacaftor su CYP3A, allo stato stazionario (steadystate), in caso di somministrazione concomitante con un inibitore di CYP3A, non si prevede che l’esposizione netta a ivacaftor, superi quella raggiunta in assenza di lumacaftor a una dose di 150 mg ogni 12 ore, la dose approvata di ivacaftor in monoterapia.

In pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor, nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori di CYP3A, non è necessario alcun adeguamento della dose. Tuttavia, in pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, la dose deve essere adeguata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In caso di uso concomitante di moderati o deboli inibitori di CYP3A, non si raccomanda alcun adeguamento della dose.

Induttori di CYP3A

La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un potente induttore di CYP3A, ha avuto un minimo effetto sull’esposizione a lumacaftor, ma ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) del 57%. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con potenti induttori di CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In caso di uso concomitante di moderati o deboli induttori di CYP3A, non si raccomanda alcun adeguamento della dose.

Potenziale influenza di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali

Substrati di CYP3A

Lumacaftor è un potente induttore di CYP3A. Ivacaftor, quando è somministrato in monoterapia, è un debole inibitore di CYP3A. L’effetto netto della terapia con lumacaftor/ivacaftor è prevedibilmente una potente induzione di CYP3A. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati di CYP3A può ridurre l’esposizione a questi substrati (vedere paragrafo 4.4).

Substrati della P-gp

Gli studi in vitro indicano che lumacaftor ha il potenziale sia di inibire che di indurre la P-gp. Inoltre, uno studio clinico condotto con ivacaftor, in monoterapia, ha dimostrato che ivacaftor è un debole inibitore della P-gp. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati della P-gp (ad es., digossina) può alterare l’esposizione a questi substrati.

Substrati di CYP2B6 e CYP2C

L’interazione con substrati di CYP2B6 e CYP2C non è stata studiata in vivo. Gli studi in vitro suggeriscono che lumacaftor ha il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; tuttavia, in vitro, è stata osservata anche l’inibizione di CYP2C8 e di CYP2C9. Inoltre, gli studi in vitro suggeriscono che ivacaftor può inibire il CYP2C9. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor può alterare (ossia aumentare o diminuire) l’esposizione dei substrati di CYP2C8 e di CYP2C9, ridurre l’esposizione dei substrati di CYP2C19 e ridurre sostanzialmente l’esposizione dei substrati di CYP2B6.

Potenziale interazione di lumacaftor/ivacaftor con i trasportatori

Gli esperimenti in vitro mostrano che lumacaftor è un substrato per la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP). La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che inibiscono la BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lumacaftor. Lumacaftor inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3. Lumacaftor e ivacaftor sono inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che sono substrati per OAT1/3 e per BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali. Lumacaftor e ivacaftor non sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3 e del trasportatore di cationi organici (OCT) 1 e 2. Ivacaftor non è un inibitore di OAT1 e di OAT3.

Interazioni accertate e altre interazioni potenzialmente significative

La Tabella 4 riporta l’effetto accertato o previsto di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali, o l’effetto di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor. Le informazioni riportate nella Tabella 4 derivano principalmente da studi in vitro. Le raccomandazioni fornite nella colonna “Commento clinico” della Tabella 4 si basano su studi di interazione, rilevanza clinica o interazioni previste dovute alle vie di eliminazione. Le interazioni di maggiore rilevanza clinica sono elencate per prime.

Tabella 4: Interazioni accertate e altre interazioni potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali

Classe del medicinale concomitante:
Denominazione del principio attivo	Effetto	Commento clinico
Medicinali concomitanti di maggiore rilevanza clinica
Antiallergici:
montelukast	↔ LUM, IVA
	↓ montelukast Dovuto all’induzione di CYP3A/2C8/2C9causata da LUM	Non si raccomanda alcun adeguamento della dose per montelukast. In caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor, si deve effettuare un opportuno e ragionevole monitoraggio clinico. Lumacaftor/ivacaftor può ridurrel’esposizione a montelukast, con possibile riduzione della sua efficacia.
fexofenadina	↔ LUM, IVA
	↑ o ↓ fexofenadina Dovuto alla potenziale induzione o inibizione della P-gp	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessario un adeguamento della dose di fexofenadina. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a fexofenadina.
Antibiotici:
claritromicina, telitromicina	↔ LUM ↑ IVA Dovuto all’inibizione di CYP3A causata da claritromicina e telitromicina	In pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor, quando si inizia il trattamento con claritromicina o telitromicina, non si raccomanda alcun adeguamento della dose di lumacaftor/ivacaftor.
	↓ claritromicina, telitromicina Dovuto all’induzione di CYP3A da parte di LUM	In pazienti che stanno assumendo claritromicina o telitromicina, per la prima settimana di trattamento con lumacaftor/ivacaftor, la dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta ad una bustina a giorni alterni. Si deve considerare un’alternativa a questi antibiotici, ad es., azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a claritromicina e telitromicina, con possibile riduzione della loro efficacia.
eritromicina	↔ LUM ↑ IVA Dovuto all’inibizione di CYP3A causata da eritromicina	In caso di somministrazione concomitante con eritromicina, non si raccomanda alcun adeguamento della dose di lumacaftor/ivacaftor.
	↓ eritromicina Dovuto all’induzione diCYP3A causata da LUM	Si deve considerare un’alternativa ad eritromicina, ad es. azitromicina.Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a eritromicina, con possibile riduzione della sua efficacia.
Anticonvulsivanti:
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina	↔ LUM↓ IVA Dovuto all’induzione di CYP3A causata da questi anticonvulsivanti
	↓ carbamazepina, fenobarbital, fenitoina Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM	L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi anticonvulsivanti non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor e all’anticonvulsivante può essere significativamente ridotta, con possibileriduzione dell’efficacia di entrambi i principi attivi.
Antimicotici:
itraconazolo^*, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo	↔ LUM ↑ IVA Dovuto all’inibizione di CYP3A causata da questi antimicotici	In pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor, quando si inizia il trattamento con questi antimicotici, non si raccomanda alcun adeguamento della dose di lumacaftor/ivacaftor.
	↓ itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM	In pazienti che stanno assumendo questi antimicotici, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, la dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno per la prima settimana.
	↓ posaconazolo Dovuto all’induzione di UGT causata da LUM	L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicotici non è raccomandato. Qualora tali medicinali fossero necessari, i pazienti dovranno essere attentamente monitorati per rilevare possibili infezioni micotiche intercorrenti. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antimicotici,con possibile riduzione della loro efficacia.
fluconazolo	↔ LUM ↑ IVA Dovuto all’inibizione di CYP3A causata da fluconazolo	In caso di somministrazione concomitante con fluconazolo, non si raccomanda alcun adeguamento della dose di lumacaftor/ivacaftor.
	↓ fluconazolo Dovuto all’induzione causata da LUM; fluconazolo viene eliminato principalmente per escrezione renale come farmaco immodificato; tuttavia, una modesta riduzione dell’esposizione a fluconazolo è stataosservata con potenti induttori	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di fluconazolo. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a fluconazolo, con possibile riduzione della sua efficacia.
Antinfiammatori:
ibuprofene	↔ LUM, IVA
	↓ ibuprofene Dovuto all’induzione di CYP3A/2C8/2C9causata da LUM	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di ibuprofene. Lumacaftor/ivacaftor puòridurre l’esposizione a ibuprofene, con possibile riduzione della sua efficacia.
Antimicobatterici:
rifabutina, rifampicina^*, rifapentina	↔ LUM ↓ IVA Dovuto all’induzione di CYP3A causata dagli antimicobatterici
	↓ rifabutina Dovuto all’induzione di CYP3A causata da LUM	L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questo antimicobatterico non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor. Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di rifabutina. Lumacaftor/ivacaftor puòridurre l’esposizione a rifabutina, con possibile riduzione della sua efficacia.
	↔ rifampicina, rifapentina
Benzodiazepine:
midazolam, triazolam	↔ LUM, IVA
	↓ midazolam, triazolam Dovuto all’induzione diCYP3A causata da LUM	L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con queste benzodiazepine non è raccomandato. Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a midazolam e triazolam, con riduzionedella loro efficacia.
Contraccettivi ormonali:
etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici	↓ etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici Dovuto all’induzione di CYP3A/UGTcausata da LUM	In caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor, non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, quale metodo di contraccezione efficace. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione ai contraccettivi ormonali, con possibile riduzione della loro efficacia.
Immunosoppressori:
ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizzati dopo il trapianto di organo)	↔ LUM, IVA
	↓ ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus Dovuto all’induzione diCYP3A causata da LUM	L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi immunosoppressori non è raccomandato. Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a questi immunosoppressori, con possibile riduzione della loro efficacia. In pazienti sottoposti a trapianto d’organo, l’uso dilumacaftor/ivacaftor non è stato studiato.
Inibitori di pompa protonica:
esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo	↔ LUM, IVA
	↓ esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo Dovuto all’induzione di CYP3A/2C19causata da LUM	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di questi inibitori di pompa protonica. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi inibitori di pompa protonica, con possibile riduzione della loro efficacia.
Medicinali vegetali:
iperico (Hypericum perforatum)	↔ LUM ↓ IVA Dovuto all’induzione di CYP3A causata dall’iperico (erba di S. Giovanni)	L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con iperico (erba di S. Giovanni), non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor.
Altri medicinali concomitanti di rilevanza clinica
Antiaritmici:
digossina	↔ LUM, IVA
	↑ o ↓ digossina Dovuto alla potenziale induzione oinibizione della P-gp	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, la concentrazione sierica di digossina deve essere monitorata e la dose deve essere titolata. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a digossina.
Anticoagulanti:
dabigatran	↔ LUM, IVA
	↑ o ↓ dabigatran Dovuto alla potenziale induzione o inibizione della P-gp	In caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor, si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico. Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessario un adeguamento delladose di dabigatran. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a dabigatran.
warfarin	↔ LUM, IVA
	↑ o ↓ warfarin Dovuto alla potenziale induzione o inibizione diCYP2C9 causata da LUM	Quando si richiede la somministrazione concomitante di warfarin e lumacaftor/ivacaftor, il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a warfarin.
Antidepressivi:
citalopram, escitalopram, sertralina	↔ LUM, IVA
	↓ citalopram, escitalopram, sertralina Dovuto all’induzione di CYP3A/2C19causata da LUM	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di questi antidepressivi. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antidepressivi, con possibile riduzione della loro efficacia.
bupropione	↔ LUM, IVA
	↓ bupropione Dovuto all’induzione di CYP2B6 causata da LUM	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di bupropione. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a bupropione, con possibile riduzione della sua efficacia.
Corticosteroidi sistemici:
metilprednisolone, prednisone	↔ LUM, IVA
	↓ metilprednisolone, prednisone Dovuto all’induzione diCYP3A causata da LUM	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di questi corticosteroidi sistemici. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a metilprednisolone e prednisone, con possibile riduzione della loro efficacia.
H2-antagonisti:
ranitidina	↔ LUM, IVA
	↑ o ↓ ranitidina Dovuto alla potenziale induzione o inibizione dellaP-gp	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessario un adeguamento della dose di ranitidina. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a ranitidina.
Ipoglicemizzanti orali:
repaglinide	↔ LUM, IVA
	↓ repaglinide Dovuto all’induzione di CYP3A/2C8 causata da LUM	Per ottenere l’effetto clinico desiderato, può essere necessaria una dose più elevata di repaglinide. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a repaglinide, conpossibile riduzione della sua efficacia.

Nota: ↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazione; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.

* Sulla base di studi clinici di interazione. Tutte le altre interazioni riportate sono previsioni.

Falsi positivi al test delle urine per il tetraidrocannabinolo (THC)

In pazienti trattati con Orkambi vi sono state segnalazioni di falsi positivi dei test di screening delle urine per il tetraidrocannabinolo (THC). Deve essere considerato un metodo di conferma alternativo per verificare i risultati.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di lumacaftor/ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali condotti con lumacaftor e ivacaftor non indicano effetti dannosi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, diretti o indiretti, mentre effetti sono stati evidenziati con ivacaftor solo a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di lumacaftor/ivacaftor durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con lumacaftor/ivacaftor.

Allattamento

Dati limitati mostrano che ivacaftor e lumacaftor sono escreti nel latte materno. Le informazioni relative agli effetti di lumacaftor/ivacaftor sui neonati/lattanti sono insufficienti. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Negli esseri umani non sono disponibili dati riguardo agli effetti di lumacaftor e/o ivacaftor sulla fertilità. Lumacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto. Ivacaftor ha compromesso gli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3).

Effetti sulla guida

Ivacaftor, uno dei principi attivi di Orkambi, altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ivacaftor può causare capogiro (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che manifestano capogiro durante il trattamento con Orkambi devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono dispnea (14,0%), diarrea (11,0%) e nausea (10,2%).

Le reazioni avverse gravi comprendevano eventi epatobiliari, quali ad es., transaminasi aumentate (0,5%), epatite colestatica (0,3%) ed encefalopatia epatica (0,1%).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La Tabella 5 rispecchia le reazioni avverse segnalate da studi clinici, studi di sicurezza successivi all’immissione in commercio e segnalazioni spontanee con lumacaftor/ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Le reazioni avverse sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in pazienti trattati con ivacaftor, in monoterapia

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	molto comune	Nasofaringite^*
Infezioni ed infestazioni	comune	Infezione delle vie respiratorie superiori, rinite
Disturbi psichiatrici	non nota	Depressione
Patologie vascolari	non comune	Ipertensione
Patologie del sistema nervoso	molto comune	Cefalea, capogiro^*
Patologie del sistema nervoso	non comune	Encefalopatia epatica^†
Patologie dell’orecchio e del labirinto	comune	Dolore all’orecchio^, fastidio auricolare^, tinnito^, iperemia della membrana timpanica^, disturbo vestibolare^*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	non comune	Congestione auricolare^*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	molto comune	Congestione nasale, dispnea, tosse produttiva, espettorato aumentato

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
	comune	Respirazione anormale, dolore orofaringeo, congestione sinusale^, rinorrea, eritema della faringe^, broncospasmo
Patologie gastrointestinali	molto comune	Dolore addominale^*, dolore addominale superiore, diarrea, nausea
Patologie gastrointestinali	comune	Flatulenza, vomito
Patologie epatobiliari	comune	Transaminasi aumentate
Patologie epatobiliari	non comune	Epatite colestatica‡
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	comune	Eruzione cutanea
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	comune	Mestruazioni irregolari, dismenorrea, metrorragia, massa in sede mammaria^*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	non comune	Menorragia, amenorrea, polimenorrea, infiammazione mammaria^, ginecomastia^, patologia del capezzolo^, dolore del capezzolo^, oligomenorrea
Esami diagnostici	molto comune	Batteri nell’escreato^*
	comune	Creatinfosfochinasi ematica aumentata
	non comune	Pressione arteriosa aumentata

* Reazioni avverse e frequenze osservate nei pazienti durante gli studi clinici con ivacaftor, in monoterapia.

† 1 paziente su 738

‡ 2 pazienti su 738

I dati di sicurezza ottenuti da uno studio di rollover di 96 settimane (809-105) erano coerenti con i dati di sicurezza derivati dagli studi di fase 3 (studi 809-103 e 809-104).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse epatobiliari

Durante gli studi 809-103 e 809-104, nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo, l’incidenza dei valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata, rispettivamente, dello 0,8%, 2,0% e 5,2% e dello 0,5%, 1,9% e 5,1%. Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo, l’incidenza delle reazioni avverse correlate alle transaminasi è stata, rispettivamente, del 5,1% e del 4,6%. Sette pazienti che avevano ricevuto lumacaftor/ivacaftor hanno manifestato reazioni avverse gravi di natura epatica con transaminasi aumentate, 3 delle quali con concomitante bilirubina totale aumentata. In tutti i pazienti, dopo l’interruzione di lumacaftor/ivacaftor, le prove di funzionalità epatica sono tornate ai valori iniziali o sono sostanzialmente migliorate (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi di fase 3 controllati verso placebo, tra 7 pazienti con cirrosi e/o ipertensione portale preesistenti, trattati con lumacaftor/ivacaftor, in un paziente è stato osservato un peggioramento della funzionalità epatica con aumento di ALT, AST, bilirubina ed encefalopatia epatica. L’evento si è verificato entro 5 giorni dall’inizio del trattamento e si è risolto dopo l’interruzione di lumacaftor/ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da FC che erano stati trattati con lumacaftor/ivacaftor, successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con conseguente trapianto e/o esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse respiratorie

Durante gli studi 809-103 e 809-104, nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, l’incidenza di reazioni avverse respiratorie (ad es., fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anormale) è stata del 26,3%, rispetto al 17,0% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di queste reazioni avverse è stata più comune nei pazienti con FEV¹ più basso prima del trattamento. Circa tre quarti delle reazioni avverse sono iniziate durante la prima settimana di trattamento e nella maggior parte dei pazienti gli eventi si sono risolti senza interruzione della terapia. La maggior parte degli eventi è stata di lieve o moderata severità, non grave e non ha comportato l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante uno studio clinico di fase 3b in aperto, della durata di 24 settimane (studio 809-106), in

46 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con malattia polmonare avanzata (ppFEV¹ < 40) [ppFEV¹ media pari a 29,1 al basale (intervallo: da 18,3 a 42,0)], l’incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 65,2%. Nel sottogruppo di 28 pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose completa di lumacaftor/ivacaftor (2 compresse ogni 12 ore), l’incidenza è stata del 71,4%, mentre nei

18 pazienti che avevano iniziato il trattamento con una dose ridotta di lumacaftor/ivacaftor

(1 compressa ogni 12 ore per un periodo fino a 2 settimane e poi aumentata fino alla dose completa), l’incidenza è stata del 55,6%. Dei pazienti che avevano iniziato il trattamento con lumacaftor/ivacaftor con la dose completa, un paziente ha avuto una reazione avversa respiratoria grave, in tre pazienti la dose è stata successivamente ridotta e tre pazienti hanno interrotto il trattamento. Nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con la dose dimezzata, non sono state osservate reazioni avverse respiratorie gravi, riduzioni o interruzioni della dose (vedere paragrafo 4.4).

Mestruazioni anormali

Durante gli studi 809-103 e 809-104, nelle pazienti trattate con lumacaftor/ivacaftor, l’incidenza di mestruazioni anormali combinate (amenorrea, dismenorrea, menorragia, mestruazioni irregolari, metrorragia, oligomenorrea e polimenorrea) è stata del 9,9% e dell’1,7% in quelle trattate con placebo. Questi eventi mestruali si sono manifestati con maggiore frequenza nel sottogruppo di pazienti che assumevano contraccettivi ormonali (25,0%), rispetto alle pazienti che non li assumevano (3,5%) (vedere paragrafo 4.5). La maggior parte di queste reazioni è stata di lieve o moderata severità e non grave. Nelle pazienti trattate con lumacaftor/ivacaftor, circa due terzi di queste reazioni si sono risolte e la durata mediana è stata di 10 giorni.

Pressione arteriosa aumentata

Durante gli studi 809-103 e 809-104, reazioni avverse correlate ad un aumento della pressione arteriosa (ad es., ipertensione, pressione arteriosa aumentata) sono state segnalate nello 0,9% (7/738) dei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in nessun paziente del gruppo placebo.

Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor (al basale, pressione sistolica e diastolica media, rispettivamente, 114 mmHg e 69 mmHg), l’aumento massimo della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato, rispettivamente, di 3,1 mmHg e 1,8 mmHg, rispetto al basale. Nei pazienti che avevano ricevuto il placebo (al basale, pressione sistolica e diastolica media, rispettivamente, 114 mmHg e 69 mmHg), l’aumento massimo della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato, rispettivamente, di 0,9 mmHg e 0,9 mmHg, rispetto al basale.

Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, la percentuale di coloro che hanno registrato, in almeno due occasioni, un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg, è stata, rispettivamente, del 3,4% e dell’1,5%, rispetto all’1,6% e allo 0,5% nei pazienti del gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici, sono stati valutati i dati di sicurezza di lumacaftor/ivacaftor in 46 pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni (studio 809-122), in 60 pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio 809-115), in 161 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studi 809-011 e 809-109) e in 194 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da FC, omozigoti per la mutazione F508del e

trattati con lumacaftor/ivacaftor. I pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati inclusi negli studi 809-103 e 809-104.

In questi pazienti pediatrici il profilo di sicurezza complessivo è generalmente coerente con quello riscontrato nei pazienti adulti. Nella popolazione pediatrica, sono specificamente segnalate poche reazioni avverse al farmaco selezionate .

I dati di sicurezza a lungo termine, ottenuti da tre studi di estensione della durata di 96 settimane, rispettivamente, in 52 pazienti di età pari e superiore a 1 anno (studio 809-124), 57 pazienti di età pari e superiore a 2 anni (studio 809-116) e 239 pazienti di età pari e superiore a 6 anni (studio 809-110) omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, sono risultati generalmente coerenti con quelli derivati dagli studi precedenti della durata di 24 settimane. Gli studi precedenti sono stati condotti in pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni (studio 809-122 precedente rispetto allo

studio 809-124), di età compresa tra 2 e 5 anni (studio 809-115 precedente rispetto allo

studio 809-116) e di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studi 809-111 e 809-109 precedenti rispetto allo studio 809-110).

Descrizione di reazioni avverse selezionate per i pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e meno di 12 anni

Reazioni avverse epatobiliari

Durante lo studio clinico di fase 3, in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in 58 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 809-011), l’incidenza dei valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata del 5,3%, 8,8% e 19,3%. Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l’ULN. In tutti i pazienti che avevano registrato transaminasi aumentate, la somministrazione di lumacaftor/ivacaftor è stata mantenuta, o ripresa con esito positivo dopo la sospensione, eccetto in 1 paziente, che ha interrotto il trattamento.

Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, in 204 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 809-109), nei pazienti trattati con

lumacaftor/ivacaftor, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata dell’1,0%, 4,9% e 12,6%, e del 2,0%, 3,0% e 7,9% nei pazienti trattati con placebo.

Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l’ULN. Due pazienti nel gruppo lumacaftor/ivacaftor e due pazienti nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di transaminasi aumetate.

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, in 60 pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio 809-115), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST)

> 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata dell’8,3% (5/60), 11,7% (7/60) e 15,0% (9/60). Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l’ULN. Tre pazienti hanno interrotto il trattamento con lumacaftor/ivacaftor a causa di aumenti delle transaminasi.

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in 46 pazienti di età compresa tra 1 e meno di 2 anni (studio 809-122), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata del 2,2% (1/46), 4,3% (2/46) e 10,9% (5/46). Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l’ULN. Un paziente ha interrotto il trattamento con lumacaftor/ivacaftor a causa di aumenti delle transaminasi.

Reazioni avverse respiratorie

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane (studio 809-011), condotto in 58 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (al basale, ppFEV¹ media pari a 91,4), l’incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 6,9% (4/58).

Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane

(studio 809-109), condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (al basale, ppFEV¹ media pari a 89,8), nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, l’incidenza di reazioni avverse

respiratorie è stata del 18,4% e del 12,9% nei pazienti trattati con placebo. All’inizio della terapia è stata osservata una riduzione della ppFEV¹ durante le valutazioni spirometriche seriali post-dose. Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, la variazione assoluta da prima della dose a da 4 a 6 ore

post-dose è stata pari a -7,7 il 1° giorno e -1,3 il 15° giorno. La riduzione post-dose si è risolta entro la 16^a settimana.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sovradosaggio

Per il sovradosaggio di lumacaftor/ivacaftor, non sono disponibili antidoti specifici. Il trattamento del sovradosaggio consiste in generali misure di supporto, quali il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

Le reazioni avverse che si sono manifestate nel periodo di somministrazione della dose sovraterapeutica, rispetto al periodo di somministrazione della dose terapeutica, con un’incidenza maggiore di ≥ 5%, sono state cefalea, eruzione cutanea generalizzata e transaminasi aumentate.

Proprietà farmacologiche - ORKAMBI 100 MG/ 125 MG

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX30 Meccanismo d’azione

La proteina CFTR è un canale del cloruro presente sulla superficie delle cellule epiteliali in diversi organi. La mutazione F508del influisce sulla proteina CFTR in vari modi, principalmente causando un difetto dell’elaborazione e del traffico cellulare (cellular trafficking), che riduce la quantità di CFTR sulla superficie della cellula. La piccola quantità di F508del-CFTR che raggiunge la superficie della cellula ha una bassa probabilità di apertura del canale (gating del canale difettoso). Lumacaftor è un correttore di CFTR, che agisce direttamente su F508del-CFTR per migliorarne l’elaborazione e il traffico cellulare (cellular trafficking), aumentando così la quantità di CFTR funzionale sulla superficie della cellula. Ivacaftor è un potenziatore di CFTR, che favorisce l’aumento del trasporto di cloruro potenziando la probabilità di apertura del canale (o gating) della proteina CFTR sulla superficie della cellula. L’effetto combinato di lumacaftor e ivacaftor è un aumento della quantità e della funzione di F508del-CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento del trasporto di ioni cloruro. Gli esatti meccanismi mediante i quali lumacaftor migliora l’elaborazione e il traffico cellulare (cellular trafficking) di F508del-CFTR e mediante i quali ivacaftor potenzia F508del-CFTR, non sono noti.

Effetti farmacodinamici

Effetti sul cloruro nel sudore

In uno studio clinico di fase 2 in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in pazienti affetti da FC, di età pari o superiore a 18 anni, sono state valutate le variazioni del cloruro nel sudore, in risposta al solo lumacaftor o in associazione con ivacaftor. In questo studio, 10 pazienti (omozigoti per la mutazione F508del-CFTR) hanno completato il trattamento con solo lumacaftor, a una dose di 400 mg ogni 12 ore, per 28 giorni, seguito dall’aggiunta di ivacaftor 250 mg ogni 12 ore, per ulteriori

28 giorni, mentre 25 pazienti (omozigoti o eterozigoti per F508del) hanno completato il trattamento con il placebo. La differenza di trattamento tra lumacaftor 400 mg da solo ogni 12 ore e il placebo, valutata come variazione media del cloruro nel sudore, dal basale al 28° giorno, è risultata

statisticamente significativa a -8,2 mmol/l (IC al 95%: -14, -2). La differenza di trattamento tra l’associazione di lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore e il placebo, valutata come variazione media del cloruro nel sudore, dal basale al 56° giorno, è risultata statisticamente significativa a -11 mmol/l (IC al 95%: -18, -4).

Nello studio 809-109, condotto in pazienti omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, la differenza di trattamento (media secondo il metodo dei minimi quadrati) in termini di cloruro nel sudore, per la variazione assoluta alla 24^a settimana, è

stata -24,9 mmol/l (p nominale < 0,0001) rispetto al placebo. La differenza di trattamento (media secondo il metodo dei minimi quadrati), in termini di cloruro nel sudore, per la variazione assoluta media al 15° giorno e alla 4^a settimana è stata -20,8 mmol/l (IC al 95%: -23,4, -18,2;

p nominale < 0,0001), rispetto al placebo.

Nello studio 809-115, condotto in pazienti omozigoti per la mutazione F508del-CFTR, di età compresa tra 2 e 5 anni, la variazione media assoluta all’interno del gruppo del cloruro nel sudore, dal basale alla 24^a settimana, è stata pari a -31,7 mmol/l (IC al 95%: -35,7, -27,6). Inoltre, la variazione media assoluta del cloruro nel sudore, dalla 24^a settimana alla 26^a settimana, dopo il periodo di riposo farmacologico (washout) di 2 settimane (per valutare la risposta in assenza di trattamento), è stata pari a un aumento di 33,0 mmol/l (IC al 95%: 28,9, 37,1; p nominale < 0,0001), il che rappresenta un ritorno al valore basale dopo il periodo di riposo farmacologico (washout). Alla 24^a settimana, il 16% dei bambini ha avuto una riduzione del cloruro nel sudore al di sotto di 60 mmol/l, e nessuno al di sotto di 30 mmol/l.

Nello studio 809-122, condotto in pazienti omozigoti per la mutazione F508del-CFTR, di età compresa tra 1 e meno di 2 anni, il trattamento con lumacaftor/ivacaftor ha dimostrato una riduzione del cloruro nel sudore alla 4^a settimana, mantenuta fino alla 24^a settimana. La variazione media assoluta del cloruro nel sudore alla 24^a settimana, è stata pari a -29,1 (13,5) mmol/l (IC al

95%: -34,8; -23,4), rispetto al basale. Inoltre, dopo il periodo di riposo farmacologico (washout) di 2 settimane, la variazione media assoluta (DS) del cloruro nel sudore dalla 24^a settimana alla 26^a

settimana, è stata pari a 27,3 (11,1) mmol/l (IC al 95%: 22,3; 32,3). Questa variazione rappresenta un ritorno verso il valore basale dopo il periodo di riposo farmacologico (washout) dal trattamento.

Variazioni del FEV¹

In pazienti affetti da FC di età pari o superiore a 18 anni, le variazioni della ppFEV¹ in risposta a lumacaftor da solo o in associazione con ivacaftor, sono state valutate anche nello studio di fase 2 in doppio cieco, controllato verso placebo. La differenza di trattamento tra lumacaftor 400 mg ogni

12 ore da solo e il placebo, valutata come variazione media assoluta della ppFEV¹, è stata di -4,6 punti percentuali (IC al 95%: -9,6, 0,4), dal basale al 28° giorno, di 4,2 punti percentuali (IC al 95%: –1,3,

9,7), dal basale al 56° giorno e di 7,7 punti percentuali (IC al 95%: 2,6, 12,8; statisticamente significativa), dal 28° giorno al 56° giorno (a seguito all’aggiunta di ivacaftor alla monoterapia con lumacaftor).

Frequenza cardiaca diminuita

Durante gli studi di fase 3, controllati verso placebo, della durata di 24 settimane, la massima diminuzione media della frequenza cardiaca di 6 battiti al minuto (bpm) è stata osservata il 1° giorno e il 15° giorno, circa 4-6 ore dopo la somministrazione, rispetto al basale. In questi studi, dopo il

15° giorno, la frequenza cardiaca non è stata monitorata nel periodo successivo alla somministrazione. Dalla 4^a settimana, fra i pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor prima della somministrazione, la variazione media della frequenza cardiaca era compresa tra 1 e 2 bpm, al di sotto del basale. Durante il trattamento, la percentuale di pazienti con valori di frequenza cardiaca < 50 bpm è stata dell’11% per i pazienti che ricevevano lumacaftor/ivacaftor, rispetto al 4,9% dei pazienti che ricevevano il placebo.

Elettrofisiologia del cuore

In uno studio clinico approfondito sul QT, che ha valutato lumacaftor 600 mg una volta al giorno/ivacaftor 250 mg, ogni 12 ore, e lumacaftor 1 000 mg, una volta al giorno/ivacaftor 450 mg,

ogni 12 ore, non si sono osservate variazioni significative dell’intervallo QTc o della pressione arteriosa.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici in pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

In pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, è stata valutata l’efficacia di lumacaftor/ivacaftor in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 1.108 pazienti con FC, clinicamente stabili, di cui 737 pazienti sono stati randomizzati al gruppo lumacaftor/ivacaftor e trattati con questa associazione. In entrambi gli studi i pazienti sono stati randomizzati nel rapporto 1:1:1 a ricevere lumacaftor 600 mg una volta al giorno/ivacaftor

250 mg ogni 12 ore, lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore, oppure placebo. I pazienti hanno assunto il farmaco in studio con alimenti contenenti grassi per 24 settimane, in aggiunta alle terapie prescritte per la FC (ad es., broncodilatatori, antibiotici per inalazione, dornase alfa e soluzione salina ipertonica). I pazienti provenienti da questi studi erano eleggibili per l’ingresso in uno studio di estensione in cieco.

Lo studio 809-103 ha valutato 549 pazienti con FC, di età pari o superiore a 12 anni (età media

25,1 anni), allo screening, con percentuale del FEV¹ previsto (ppFEV¹) tra 40-90 (ppFEV¹ media 60,7, al basale [intervallo: da 31,1 a 94,0]). Lo studio 809-104 ha valutato 559 pazienti, di età pari o superiore a 12 anni (età media 25,0 anni), allo screening, con ppFEV¹ tra 40-90 (ppFEV¹ media 60,5, al basale [intervallo: da 31,3 a 99,8]). I pazienti con anamnesi positiva per colonizzazione con organismi quali Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o che presentavano 3 o più prove di funzionalità epatica anormali (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 volte l’ULN o bilirubina totale ≥ 2 volte l’ULN), sono stati esclusi.

In entrambi gli studi, l’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia era la variazione assoluta della ppFEV¹ alla 24^a settimana, rispetto al basale. Altre variabili di efficacia comprendevano la variazione relativa della ppFEV¹, rispetto al basale, la variazione assoluta dell’IMC, rispetto al basale, la variazione assoluta rispetto nel dominio respiratorio del CFQ-R, rispetto al basale, la percentuale di pazienti che raggiungevano una variazione relativa ≥ 5% della ppFEV¹ alla 24^a settimana, rispetto al basale, e il numero di esacerbazioni polmonari (incluse quelle che hanno richiesto ricovero ospedaliero o terapia antibiotica e.v.) fino alla 24^a settimana.

In entrambi gli studi, il trattamento con lumacaftor/ivacaftor ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV¹ (vedere Tabella 6). Mediamente, il miglioramento della ppFEV¹ ha avuto un’insorgenza rapida (15° giorno) ed è stato sostenuto durante tutte le 24 settimane di trattamento. Al 15° giorno, la differenza di trattamento tra lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore e placebo per la variazione media assoluta (IC al 95%) della ppFEV¹, è stata di 2,51 punti percentuali negli studi 809-103 e 809-104 combinati (p < 0,0001), rispetto al basale. Miglioramenti della ppFEV¹ sono stati osservati indipendentemente da età, gravità della malattia, sesso e regione geografica. Gli studi di fase 3 condotti con lumacaftor/ivacaftor hanno incluso 81 pazienti con ppFEV¹

< 40, rispetto al basale. La differenza di trattamento in questo sottogruppo è stata paragonabile a quella osservata nei pazienti con ppFEV¹ ≥ 40. Alla 24^a settimana, la differenza di trattamento tra lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore e placebo per la variazione media assoluta (IC al 95%) della ppFEV¹, negli studi 809-103 e 809-104 combinati è stata di 3,39 punti percentuali (p = 0,0382) per i pazienti con ppFEV¹ < 40 e di 2,47 punti percentuali (p < 0,0001) per i pazienti con ppFEV¹ ≥ 40, rispetto al basale.

Tabella 6: Riassunto degli esiti primari e secondari chiave nello studio 809-103 e nello studio 809-104^*

		Studio 809-103		Studio 809-104		Combinati(studio 809-103 e studio 809-104)
		Placebo (n = 184)	LUM 400 mgogni 12 h/IVA250 mg ogni12 h(n = 182)	Placebo (n = 187)	LUM 400 mgogni 12 h/IVA250 mg ogni12 h(n = 187)	Placebo (n = 371)	LUM 400 mg ogni 12 h/IVA 250 mgogni 12 h(n = 369)
Variazion e assoluta della ppFEV1 alla24a settim ana (punti percentuali)	Differe nza di trattamento	–	2,41(p = 0,0003)^†	–	2,65(p = 0,0011)^†	–	2,55(p < 0,0001)
	Variazi one all’inter no delgruppo	-0,73(p = 0,2168)	1,68(p = 0,0051)	-0,02(p = 0,9730)	2,63(p < 0,0001)	-0,39(p < 0,3494)	2,16(p < 0,0001)
Variazion e relativa della ppFEV1 alla24a settim ana (%)	Differe nza di trattamento	–	4,15(p = 0,0028)^†	–	4,69(p = 0,0009)^†	–	4,4(p < 0,0001)
Variazion e relativa della ppFEV1 alla24a settim ana (%)	Variazi one all’inter no delgruppo	-0,85(p = 0,3934)	3,3(p = 0,0011)	0,16(p = 0,8793)	4,85(p < 0,0001)	-0,34(p = 0,6375)	4,1(p < 0,0001)
Variazion e assoluta dell’IMC alla24a settim ana(kg/m2)	Differe nza di trattamento	–	0,13(p = 0,1938)	–	0,36(p < 0,0001)^†	–	0,24(p = 0,0004)
Variazion e assoluta dell’IMC alla24a settim ana(kg/m2)	Variazi one all’inter no delgruppo	0,19(p = 0,0065)	0,32(p < 0,0001)	0,07(p = 0,2892)	0,43(p < 0,0001)	0,13(p = 0,0066)	0,37(p < 0,0001)
Variazion e assoluta del punteggio del dominio respirator io del CFQ-Ralla24a settim ana	Differe nza di trattamento	–	1,5(p = 0,3569)	–	2,9(p = 0,0736)	–	2,2(p = 0,0512)
	Variazi one all’inter no del gruppo	1,1(p = 0,3423)	2,6(p = 0,0295)	2,8(p = 0,0152)	5,7(p < 0,0001)	1,9(p = 0,0213)	4,1(p < 0,0001)
Percentua le di pazienti con variazione relativa della ppFEV1≥ 5% alla 24a settimana	%	25%	32%	26%	41%	26%	37%
	Odds ratio	–	1,43(p = 0,1208)	–	1,90(p = 0,0032)	–	1,66(p = 0,0013)

		Studio 809-103		Studio 809-104		Combinati(studio 809-103 e studio 809-104)
		Placebo (n = 184)	LUM 400 mgogni 12 h/IVA250 mg ogni12 h(n = 182)	Placebo (n = 187)	LUM 400 mgogni 12 h/IVA250 mg ogni12 h(n = 187)	Placebo (n = 371)	LUM 400 mg ogni 12 h/IVA 250 mgogni 12 h(n = 369)
Numero di esacerbazi oni polmonari fino alla 24a settim ana	n. di eventi (tassoper48 setti mane)	112 (1,07)	73 (0,71)	139 (1,18)	79 (0,67)	251 (1,14)	152 (0,70)
Numero di esacerbazi oni polmonari fino alla 24a settim ana	Rapporto tra tassi	–	0,66(p = 0,0169)	–	0,57(p = 0,0002)	–	0,61(p < 0,0001)

^* In ogni studio, per gli obiettivi primari e secondari (primary and secondary endpoints) è stata eseguita una procedura di test gerarchici all’interno di ogni braccio di trattamento attivo, rispetto al placebo; per la significatività statistica, a ogni fase era richiesto un valore, p ≤ 0,0250 e tutti i test precedenti dovevano inoltre soddisfare questo livello di significatività.

† Indica la significatività statistica confermata nella procedura di test gerarchici.

Alla 24^a settimana, la percentuale di pazienti rimasti liberi da esacerbazioni polmonari è risultata significativamente più elevata per i pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, rispetto al placebo. Nell’analisi combinata, nei soggetti trattati con lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor

250 mg ogni 12 ore; n = 369), il rapporto tra tassi delle esacerbazioni fino alla 24^a settimana, era pari a 0,61 (p < 0,0001), rappresentando una riduzione del 39% rispetto al placebo. Il tasso di eventi per anno, annualizzato a 48 settimane, è stato pari a 0,70 nel gruppo lumacaftor/ivacaftor e a 1,14 nel gruppo placebo. Il trattamento con lumacaftor/ivacaftor ha ridotto significativamente il rischio di esacerbazioni che richiedevano ricovero ospedaliero del 61% (rapporto tra tassi = 0,39, p < 0,0001; tasso di eventi per 48 settimane 0,17 per lumacaftor/ivacaftor e 0,45 per il placebo) e ha ridotto del 56% le esacerbazioni che richiedevano trattamento con antibiotici per via endovenosa (rapporto tra tassi = 0,44, (p < 0,0001; tasso di eventi per 48 settimane 0,25 per lumacaftor/ivacaftor e 0,58 per il placebo), rispetto al placebo. Questi risultati non sono stati considerati statisticamente significativi nell’ambito della gerarchia di test per i singoli studi.

Studio di rollover (rollover study) per la sicurezza e l’efficacia a lungo termine

Lo studio 809-105 era uno studio di rollover (rollover study) di estensione di fase 3 multicentrico, a gruppi paralleli, condotto in pazienti con FC, che comprendeva pazienti di età pari o superiore a

12 anni, provenienti dallo studio 809-103 e dallo studio 809-104. Il disegno di questo studio di estensione intendeva valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento a lungo termine con lumacaftor/ivacaftor. Dei 1.108 pazienti che nello studio 809-103 o nello studio 809-104 hanno ricevuto qualsiasi trattamento, 1.029 (93%) sono stati dosati e hanno ricevuto, nello studio 809-105, il trattamento attivo (lumacaftor 600 mg una volta al giorno/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore o lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore) per un ulteriore periodo massimo di 96 settimane (ossia fino a un totale di 120 settimane). L’analisi di efficacia primaria di questo studio di estensione includeva i dati fino alla 72^a settimana dello studio 809-105, con un’analisi di sensibilità che includeva dati fino alla 96^a settimana dello studio 809-105.

Nello studio 809-103 o nello studio 809-104, i pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor hanno evidenziato un effetto che è stato mantenuto, rispetto al valore basale, dopo un ulteriore periodo di 96 settimane, per l’intera durata dello studio 809-105. Nei pazienti che sono passati dal placebo al trattamento attivo sono state osservate variazioni simili a quelle osservate nei pazienti trattati con

lumacaftor/ivacaftor nello studio 809-103 o nello studio 809-104 (vedere Tabella 5). I risultati derivati dallo studio 809-105 sono riportati nella Figura 1 e nella Tabella 7.

Variazione assoluta di ppFEV¹, Media dei minimi quadrati (IC al 95%)

Figura 1. Variazione assoluta della percentuale del FEV¹ previsto ad ogni visita, rispetto al basale^†

BL G Sett. Sett. Sett. Sett. Est. Est. Est. Est. Est. Est. Est. Est. Est. Est.

15 4 8 16 24 G15 Sett. 8 Sett. 16 Sett. 24 Sett. 36 Sett. 48 Sett. 60 Sett. 72 Sett. 84 Sett. 96

Visita

LUM 400 mg ogni 12 ore/IVA 250 mg ogni 12 ore

Placebo/LUM 400 mg ogni 12 ore /IVA 250 mg ogni 12 ore Placebo

† Dagli studi 809-103, 809-104 e 809-105.

Tabella 7: Effetto a lungo termine di lumacaftor/ivacaftor nello studio 809-105^*

Basale e obiettivo finale (endpoint)	Pazienti passati dal placebo a lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore(n = 176)**			lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore (n = 369)†
Basale e obiettivo finale (endpoint)	Media (DS)	Media dei minimi quadrati (IC 95%)	Valorep	Media (DS)	Media dei minimi quadrati (IC 95%)	Valore p
ppFEV1 basale‡	60,2			60,5
ppFEV1 basale‡	(14,7)			(14,1)
Variazione assoluta di ppFEV1, rispetto al basale (punti percentuali)
		(n = 134)			(n = 273)
72^a settimana di estensione		1,5(0,2; 2,9)	0,0254		0,5(-0,4;1,5)	0,2806
96^a settimana di		(n = 75)			(n = 147)
estensione		0,8(-0,8; 2,3)	0,3495		0,5(-0,7;	0,4231
					1,6)

Basale e obiettivo finale (endpoint)	Pazienti passati dal placebo a lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore(n = 176)**			lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore (n = 369)†
Basale e obiettivo finale (endpoint)	Media (DS)	Media dei minimi quadrati (IC 95%)	Valorep	Media (DS)	Media dei minimi quadrati (IC 95%)	Valore p
Variazione relativa di ppFEV1 (%), rispetto al basale
		(n = 134)			(n = 273)
72^a settimana di estensione		2,6(0,2; 5,0)	0,0332		1,4(-0,3;3,2)	0,1074
96^a settimana di		(n = 75)			(n = 147)
estensione		1,1(-1,7; 3,9)	0,4415		1,2(-0,8;	0,2372
					3,3)
IMC (BMI) basale (kg/m2)‡	20,9 (2,8)			21,5(3,0)
Variazione assoluta dell’IMC (BMI - kg/m2), rispetto al basale
		(n = 145)			(n = 289)
72^a settimana di estensione		0,62(0,45; 0,79)	< 0,0001		0,69(0,56;0,81)	< 0,0001
96^a settimana di		(n = 80)			(n = 155)
estensione		0,76(0,56; 0,97)	< 0,0001		0,96(0,81;1,11)	< 0,0001
CFQ-R al basale	70,4			68,3
Punteggio relativo aldominio respiratorio‡	(18,5)			(18,0)
Variazione assoluta del punteggio della scala CFQ-R relativa al dominio respiratorio
		(n = 135)			(n = 269)
72^a settimana di estensione		3,3(0,7; 5,9)	0,0124		5,7(3,8; 7,5)	< 0,0001
96^a settimana di		(n = 81)			(n = 165)
estensione		0,5(-2,7; 3,6)	0,7665		3,5(1,3; 5,8)	0,0018

Basale e obiettivo finale (endpoint)	Pazienti passati dal placebo a lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore(n = 176)**			lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore (n = 369)†
Basale e obiettivo finale (endpoint)	Media (DS)	Media dei minimi quadrati (IC 95%)	Valorep	Media (DS)	Media dei minimi quadrati (IC 95%)	Valore p
Numero di esacerbazioni polmonari (eventi) †*
Numero di eventi per
anno paziente (IC al		0,69			0,65
95%) (tasso per48 settimane)		(0,56; 0,85)			(0,56;0,75)
Numero di eventi che		0,30			0,24
hanno richiesto ilricovero ospedaliero per anno paziente (IC		(0,22; 0,40)			(0,19;0,29)
al 95%) (tasso per
48 settimane)
Numero di eventi che		0,37			0,32
hanno richiesto l’uso diantibiotici per via endovenosa per anno		(0,29; 0,49)			(0,26;0,38)
paziente (IC al 95%)
(tasso per
48 settimane)

* Un totale pari all’82% (421 su 516 pazienti eleggibili) ha completato le 72 settimane dello studio; il 42% ha completato 96 settimane. La maggioranza dei pazienti ha interrotto il trattamento per motivi diversi da questioni di sicurezza.

** Nei pazienti che sono passati dagli studi 809-103 e 809-104 (dal gruppo placebo al gruppo lumacaftor/ivacaftor) l’esposizione totale è stata di 96 settimane al massimo. La presentazione del gruppo di dosaggio lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore è coerente con la posologia raccomandata.

*** Il tasso di eventi per anno paziente è stato annualizzato a 48 settimane.

† Nei pazienti che sono passati dagli studi 809-103 e 809-104 (dal gruppo lumacaftor/ivacaftor al gruppo lumacaftor/ivacaftor) l’esposizione totale è stata al massimo di 120 settimane. La presentazione del gruppo di dosaggio lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore è coerente con la posologia raccomandata.

‡ Il basale per i pazienti del gruppo placebo passati al gruppo lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore è stato il basale dello studio 809-105. Il basale per i pazienti del gruppo lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore è stato il basale degli studi 809-103 e 809-104.

Studio nei pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio 809-102 era uno studio di fase 2 multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, condotto in 125 pazienti con FC di età pari o superiore a 18 anni che avevano una ppFEV¹ di 40-90 inclusi e che presentavano la mutazione F508del su un allele, più un secondo allele con una mutazione che prevedibilmente causa una mancanza di produzione di CFTR o un CFTR che non risponde a ivacaftor in vitro.

I pazienti sono stati trattati con lumacaftor/ivacaftor (n = 62) o placebo (n = 63), in aggiunta alle terapie prescritte per la FC. L’obiettivo primario (primary endpoint) era il miglioramento della funzione polmonare, determinato dalla variazione assoluta media della ppFEV¹, dal basale al

56° giorno. In pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, il trattamento con lumacaftor/ivacaftor non ha prodotto un miglioramento significativo della ppFEV¹, rispetto al placebo (differenza di trattamento 0,60 [p = 0,5978]) e nessun miglioramento significativo dell’IMC (BMI) o del peso (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Studi clinici in pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio 809-109 era uno studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di

24 settimane, condotto in 204 pazienti affetti da FC, di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media: 8,8 anni). Lo studio 809-109 ha valutato soggetti con indice di clearance polmonare (LCI^2,5)

≥ 7,5 alla visita di screening iniziale (LCI^2,5 media 10,28, al basale [intervallo: da 6,55 a 16,38]) e ppFEV¹ ≥ 70 allo screening (ppFEV¹ media 89,8, al basale [intervallo: da 48,6 a 119,6]). I pazienti sono stati trattati con lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore (n = 103) o placebo (n = 101), in aggiunta alle terapie prescritte per la FC. I pazienti che presentavano 2 o più prove di funzionalità epatica anormali (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 volte l’ULN), ALT o AST > 5 volte l’ULN o bilirubina totale > 2 volte l’ULN, sono stati esclusi.

L’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia era la variazione assoluta dell’LCI^2,5, dal basale fino alla 24^a settimana. Gli obiettivi secondari chiave (key secondary endpoints), rispetto al basale, comprendevano la variazione assoluta media del cloruro nel sudore al 15° giorno alla 4^a settimana e alla 24^a settimana (vedere Effetti farmacodinamici), la variazione assoluta dell’IMC (BMI) alla

24^a settimana rispetto al basale, la variazione assoluta nel dominio respiratorio del CFQ-R fino alla 24^a settimana, rispetto al basale. Questi risultati sono riportati nella Tabella 8 seguente.

Tabella 8: Riassunto degli esiti primari e secondari chiave nello studio 809-109

		Placebo (n = 101)	LUM 200 mg/IVA250 mg ogni 12 ore(n = 103)
Obiettivo primario (primary endpoint)
Variazione assoluta dell’indice di clearance polmonare (LCI2,5) dal basale fino alla 24a settimana	Differenza di trattamento	–	-1,09(p < 0,0001)
	Variazione all’interno del gruppo	0,08(p = 0,5390)	-1,01 (p < 0,0001)
Obiettivi secondari chiave (key secondary endpoints) *
Variazione assoluta dell’IMC (BMI) alla24a settimana(kg/m2)	Differenza di trattamento	–	0,11(p = 0,2522)
Variazione assoluta dell’IMC (BMI) alla24a settimana(kg/m2)	Variazione all’interno del gruppo	0,27(p = 0,0002)	0,38(p < 0,0001)
Variazione assoluta del punteggio nel dominio respiratorio del CFQ-R fino alla 24a settimana	Differenza di trattamento	–	2,5(p = 0,0628)
	Variazione all’interno del gruppo	3,0(p = 0,0035)	5,5(p < 0,0001)

* Lo studio comprendeva obiettivi secondari chiave (key secondary endpoints) e altri obiettivi secondari.

Anche la percentuale del FEV¹ previsto è stata valutata come altro obiettivo secondario (secondary endpoint), clinicamente significativo. Nei pazienti del gruppo lumacaftor/ivacaftor, la differenza di trattamento per la variazione assoluta della ppFEV¹, dal basale fino alla 24^a settimana, è stata pari a 2,4 (p = 0,0182).

I pazienti con FC, di età pari e superiore a 6 anni, provenienti dallo studio 809-011 e dallo

studio 809-109, sono stati inclusi in uno studio di rollover (rollover study) di estensione di fase 3 multicentrico (studio 809-110). Questo studio di estensione è stato disegnato al fine di valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento a lungo termine con lumacaftor/ivacaftor. Dei 262 pazienti che nello studio 809-011 o nello studio 809-109 hanno ricevuto qualsiasi trattamento, a 239 (91%) di essi è stato somministrato il trattamento attivo (i pazienti da 6 a meno di 12 anni di età hanno ricevuto lumacaftor 200 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore; i pazienti di età pari o superiore a

12 anni hanno ricevuto lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore), nello studio di estensione per un ulteriore periodo massimo di 96 settimane (ossia fino a un totale di 120 settimane) (vedere paragrafo 4.8). I risultati di efficacia secondari e il tasso di eventi di esacerbazione polmonare per anno paziente sono presentati nella Tabella 9.

Tabella 9: Effetto a lungo termine di lumacaftor/ivacaftor nello studio 809-110

	Pazienti passati dal placebo a lumacaftor/ivacaftor(P-L/I)(n = 96)*		lumacaftor/ivacaftor – lumacaftor/ivacaftor (L/I-L/I)(n = 143)*
Basale e obiettivo (endpoint)	Media (DS)	Media dei minimi quadrati (IC al 95%)	Media (DS)	Media dei minimi quadrati (IC al 95%)
	n = 101		n = 128
LCI2,5 al basale‡**	10,26(2,24)		10,24 (2,42)
Variazione assoluta di LCI2,5, rispetto al basale
96^a settimana di estensione		(n = 69)-0,86(-1,33; -0,38)		(n = 88)-0,85(-1,25; -0,45)
	n = 101		n = 161
IMC (BMI – kg/m2) al basale‡	16,55(1,96)		16,56 (1,77)
Variazione assoluta dell’IMC (BMI - kg/m2), rispetto al basale
96^a settimana di estensione		(n = 83)2,04(1,77; 2,31)		(n = 130)1,78(1,56; 1,99)
	n = 78		n = 135
Punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R, al basale‡	77,1(15,5)		78,5(14,3)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R
96^a settimana di estensione		(n = 65)6,6(3,1; 10,0)		(n = 108)7,4(4,8; 10,0)
Numero di esacerbazioni polmonari (eventi) (FAS e ROS dello studio 809-109)†
Numero di eventi per anno paziente (IC al 95%)		n = 960,30(0,21; 0,43)		n = 1030,45(0,33; 0,61)

* Soggetti trattati con placebo nello studio 809-109 (n = 96) e passati al trattamento attivo con LUM/IVA nello studio di estensione (P-L/I). Soggetti trattati con LUM/IVA in uno dei due studi precedenti [studio 809-011 (n = 49) o

studio 809-109 (n = 94)] e che hanno continuato il trattamento attivo con LUM/IVA nello studio di estensione (L/I-L/I).

‡ Il basale per entrambi i gruppi (P-L/I e L/I-L/I) era quello dello studio 809-011 e dello studio 809-109 (studi precedenti) e l’n corrispondente si riferisce al set per l’analisi negli studi precedenti.

** Il sottostudio LCI comprendeva 117 soggetti nel gruppo L/I-L/I e 96 soggetti nel gruppo P-L/I.

† FAS = Full Analysis Set (set per l’analisi completa) (n = 103) comprende i soggetti che hanno ricevuto L/I nello studio 809-109 e nello studio 809-110, valutati nell’arco del periodo di studio cumulativo per L/I; ROS = Set Rollover (n = 96) comprende i soggetti che hanno ricevuto il placebo nello studio 809-109 e L/I nello studio 809-110, valutati nell’arco dell’attuale periodo di studio per lo studio 809-110.

Studio 809-115: Studio di sicurezza e tollerabilità in pazienti pediatrici con FC, di età compresa tra 2 e 5 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio 809-115 ha valutato, allo screening, 60 pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (al basale, età media 3,7 anni). Allo screening, sulla base del peso, ai pazienti è stato somministrato granulato in

miscela con alimenti ogni 12 ore, ad una dose di lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg granulato, per i pazienti di peso inferiore a 14 kg (n = 19), o lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg, per i pazienti di peso pari o superiore a 14 kg (n = 41), per 24 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC prescritte. Al fine di valutare gli effetti in assenza di trattamento, i pazienti sono stati sottoposti a una visita di controllo (follow-up) dopo un periodo di riposo farmacologico (washout) di 2 settimane.

Gli obiettivi secondari (secondary endpoints) comprendevano la variazione assoluta del cloruro nel sudore alla 24^a settimana e la variazione assoluta del cloruro nel sudore dalla 24^a settimana alla

26^a settimana (vedere Effetti farmacodinamici), rispetto al basale, oltre agli obiettivi (endpoints) elencati nella Tabella 10. Nei bambini di età da 2 a 5 anni affetti da fibrosi cistica, nel trattamento a più lungo termine, la rilevanza clinica dell’entità di queste variazioni non è stata chiaramente determinata.

Tabella 10: Riassunto degli outcome secondari nello studio 809-115

Obiettivi secondari (secondary endpoints)*	LUM/IVA
Variazione assoluta dell’indice di massa corporea (IMC/BMI), rispetto al basale	n = 570,27IC al 95%: 0,07, 0,47; p = 0,0091
Variazione assoluta dello z-score dell’IMC (BMI) per età, rispetto al basale	n = 570,29IC al 95%: 0,14, 0,45; p = 0,0003
Variazione assoluta del peso (kg), rispetto al basale	n = 571,4IC al 95%: 1,2, 1,7: p < 0,0001
Variazione assoluta dello z-score del peso per età, rispetto al basale	n = 570,26IC al 95%: 0,15%, 0,38;p < 0,0001
Variazione assoluta della statura (cm), rispetto al basale	n = 573,6IC al 95%: 3,3%, 3,9; p < 0,0001
Variazione assoluta dello z-score della statura per età, rispetto al basale	n = 570,09IC al 95%: 0,02, 0,15; p = 0,0104
Variazione assoluta dei livelli di elastasi-1 fecale (FE-1) (µg/g), rispetto al basale^**	n = 3552,6IC al 95%: 22,5, 82,7; p = 0,0012
LCI^2,5	n = 17-0,58IC al 95%: -1,17, 0,02; p = 0,0559

Nota: I valori p nella tabella sono nominali.

^* Per gli obiettivi (endpoints) elencati, la variazione assoluta, rispetto al basale, è la variazione assoluta media dal basale alla 24^a settimana.

** Tutti i pazienti avevano insufficienza pancreatica al basale. Tre dei 48 pazienti che presentavano valori di elastasi-1 fecale

< 100 µg/g, al basale, hanno conseguito un livello ≥ 200 µg/g alla 24^a settimana.

Studio 809-122: Studio di sicurezza e tollerabilità in pazienti pediatrici con FC, di età compresa tra 1 e meno di 2 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR

Nella Parte B dello studio 809-122, l’obiettivo primario (primary endpoint) di sicurezza e tollerabilità è stato valutato in 46 pazienti, nell’arco di 24 settimane (età media al basale: 18,1 mesi). Gli obiettivi secondari (secondary endpoints) valutati sono stati, la farmacocinetica e la variazione assoluta del cloruro nel sudore alla 24^a settimana, rispetto al basale (vedere Effetti farmacodinamici). Allo screening, sulla base del peso, ai pazienti è stato somministrato granulato in miscela con alimenti ogni 12 ore per 24 settimane, a una dose di lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg granulato (pazienti di peso

compreso tra 7 kg e < 9 kg) o lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg granulato (pazienti di peso compreso tra 9 kg e < 14 kg) o lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg granulato (pazienti di peso

≥ 14 kg), in aggiunta alle terapie per la FC prescritte. Al fine di valutare gli effetti in assenza di trattamento, i pazienti sono stati sottoposti a una visita di controllo (follow-up) dopo un periodo di riposo farmacologico (washout) di 2 settimane.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Orkambi in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione (AUC) a lumacaftor è circa due volte più elevata nei volontari adulti sani, rispetto all’esposizione nei pazienti con FC. L’esposizione a ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC. In soggetti sani, dopo la somministrazione due volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario (steady-state) di lumacaftor e ivacaftor sono state in genere raggiunte dopo circa 7 giorni di trattamento, con un rapporto di accumulo di circa 1,9 per lumacaftor. Allo stato stazionario (steady-state), l’esposizione a ivacaftor è inferiore rispetto a quella del

1° giorno, a causa dell’effetto di induzione di CYP3A di lumacaftor (vedere paragrafo 4.5).

Dopo la somministrazione orale di lumacaftor 400 mg ogni 12 ore/ivacaftor 250 mg ogni 12 ore, a stomaco pieno, allo stato stazionario (steady-state), la media (± DS) per AUC^0-12^h e C^max era, rispettivamente, 198 (64,8) µg∙h/ml e 25,0 (7,96) µg/ml per lumacaftor, e, rispettivamente, 3,66 (2,25) µg∙h/ml e 0,602 (0,304) µg/ml per ivacaftor. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor in monoterapia, ad una dose di 150 mg ogni 12 ore a stomaco pieno, la media allo stato stazionario (steady-state) (± DS) per AUC^0-12^h e C^max era, rispettivamente, 9,08 (3,20) µg∙h/ml e 1,12

(0,319) µg/ml.

Assorbimento

Dopo dosi orali ripetute di lumacaftor, l’esposizione a lumacaftor è aumentata, generalmente in modo proporzionale alla dose nell’intervallo da 50 mg a 1 000 mg, ogni 24 ore. In caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, l’esposizione a lumacaftor è aumentata di circa 2,0 volte, rispetto all’assunzione a digiuno. A stomaco pieno, il T^max mediano (intervallo) di lumacaftor è di circa

4,0 ore (2,0; 9,0).

Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor in associazione con lumacaftor, l’esposizione a ivacaftor è generalmente aumentata con la dose, da 150 mg ogni 12 ore a 250 mg ogni 12 ore. In volontari sani, in caso di assunzione con alimenti contenenti grassi, l’esposizione a ivacaftor, somministrato in associazione con lumacaftor, è aumentata di circa 3 volte. Pertanto, lumacaftor/ivacaftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. A stomaco pieno, il T^max mediano (intervallo) di ivacaftor è di circa 4,0 ore (2,0; 6,0).

Distribuzione

Lumacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. In pazienti con FC, a stomaco pieno, dopo la somministrazione orale di 400 mg ogni 12 ore, il volume di distribuzione apparente tipico per i compartimenti centrale e periferico [coefficiente di variazione in percentuale (CV)] è stato stimato rispettivamente in 23,5 l (48,7%) e 33,3 l (30,5%).

Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida e all’albumina. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor 250 mg, ogni 12 ore, in associazione con lumacaftor, il volume di distribuzione apparente tipico per i compartimenti centrale e periferico (CV), è stato stimato, rispettivamente, in 95,0 l (53,9%) e 201 l (26,6%).

Gli studi in vitro indicano che lumacaftor è un substrato della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).

Biotrasformazione

Lumacaftor non è ampiamente metabolizzato nell’uomo e viene per la maggior parte escreto immodificato nelle feci. I dati in vitro e in vivo indicano che lumacaftor è metabolizzato principalmente per ossidazione e glucuronidazione.

Ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A. M1 e M6 sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell’uomo. M1 ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6 ha meno di un cinquantesimo della potenza di ivacaftor e non è considerato farmacologicamente attivo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale, lumacaftor viene per la maggior parte (51%) escreto immodificato nelle feci. Vi è un’escrezione urinaria trascurabile di lumacaftor come farmaco immodificato.

L’emivita terminale apparente è di circa 26 ore. Per i pazienti con FC, la clearance apparente tipica, CL/F (CV), di lumacaftor è stata stimata in 2,38 l/h (29,4%).

Dopo la somministrazione orale di ivacaftor in monoterapia, dopo conversione metabolica, la maggior parte (87,8%) viene eliminata con le feci. Vi è un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco immodificato. Nei soggetti sani, l’emivita di ivacaftor somministrato con lumacaftor è di circa 9 ore. Per i pazienti con FC, la CL/F tipica (CV) di ivacaftor, somministrato in associazione con lumacaftor, è stata stimata in 25,1 l/h (40,5%).

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di lumacaftor/ivacaftor per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzione epatica (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9), avevano un’esposizione più elevata (AUC^0-12^h di circa il 50% e C^max di circa il 30%), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. L’impatto di una lieve compromissione epatica (Child-Pugh Classe A, punteggio da 5 a 6) sulla farmacocinetica di lumacaftor somministrato in associazione con ivacaftor, non è stato studiato, ma si prevede un aumento dell’esposizione inferiore al 50%.

In pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15), non sono stati condotti studi, ma si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con lumacaftor/ivacaftor. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con lumacaftor in monoterapia, l’eliminazione di lumacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo l’8,6% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine, con lo 0,18% come farmaco progenitore immodificato). In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con ivacaftor in monoterapia, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale recuperata nelle urine). Per i soggetti con compromissione renale lieve e moderata, un’analisi di farmacocinetica di popolazione della clearance rispetto alla clearance della creatinina non ha mostrato alcuna tendenza (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Nei pazienti di 65 anni di età e oltre, la sicurezza e l’efficacia di lumacaftor/ivacaftor non sono state valutate.

Genere

L’effetto del genere sulla farmacocinetica di lumacaftor è stato valutato mediante un’analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici, eseguiti con lumacaftor somministrato in associazione con ivacaftor. I risultati non indicano alcuna differenza clinicamente rilevante nei parametri farmacocinetici per lumacaftor o ivacaftor, tra maschi e femmine. Non è necessario un adeguamento della dose sulla base del genere.

Popolazione pediatrica

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione presentata nella seguente Tabella 11, le esposizioni sono simili tra adulti e popolazioni pediatriche:

Tabella 11: Esposizione media (DS) a lumacaftor e ivacaftor, per fascia d’età

Fascia d’età	Peso	Dose	AUCss media di lumacaftor (DS)(μg∙h/ml)	AUCss media di ivacaftor (DS)(μg∙h/ml)
Pazienti di età compresa tra 1 e< 2 anni	da 7 kg a< 9 kgN = 1	lumacaftor75 mg/ivacaftor94 mg bustina ogni 12 ore	234	7,98
	da 9 kg a< 14 kgN = 44	lumacaftor100 mg/ivacaftor 125 mg bustina ogni12 ore	191 (40,6)	5,35 (1,61)
	≥ 14 kgN = 1	lumacaftor150 mg/ivacaftor 188 mg bustina ogni 12 ore	116	5,82
Pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni	< 14 kgN = 20	lumacaftor100 mg/ivacaftor 125 mg bustina ogni 12 ore	180 (45,5)	5,92 (4,61)
Pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni	≥ 14 kgN = 42	lumacaftor150 mg/ivacaftor 188 mg bustina ogni 12 ore	217 (48,6)	5,90 (1,93)
Pazienti di età compresa tra 6 e< 12 anni	-N = 62	lumacaftor200 mg/ivacaftor250 mg ogni 12 ore	203 (57,4)	5,26 (3,08)
Pazienti di età compresa tra 12 e< 18 anni	-N = 98	lumacaftor400 mg/ivacaftor250 mg ogni 12 ore	241 (61,4)	3,90 (1,56)
Pazienti di 18 anni di età e oltre	-N = 55	lumacaftor400 mg/ivacaftor250 mg ogni 12 ore	198 (64,8)	3,66 (2,25)

Nota: le esposizioni per i pazienti di età inferiore a 18 anni derivano da analisi farmacocinetica di popolazione. Le esposizioni per i pazienti adulti derivano da analisi non compartimentali.

Informazioni farmaceutiche - ORKAMBI 100 MG/ 125 MG

Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Ipromellosa acetato succinato Povidone (K30)

Sodio laurilsolfato

Incompatibilità

Non pertinente.

Periodo di validità

4 anni

Una volta miscelata, la miscela si è dimostrata stabile per un’ora.

Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Natura e contenuto del contenitore

Orkambi granulato è confezionato in una bustina in pellicola di alluminio laminato [polietilene tereftalato biorientato/polietilene/foglio di alluminio/polietilene (BOPET/PE/foglio di alluminio/PE)].

Confezione da 56 bustine (4 custodie da 14 bustine ciascuna).