NOXAFIL 40 MG/ML SOSPENSIONE ORALE
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - NOXAFIL 40 MG/ML
Noxafil sospensione orale è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1):
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Aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali;
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Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad amfotericina B;
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Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o nei pazienti intolleranti ad itraconazolo;
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Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali;
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Candidiasi orofaringea: come terapia di prima linea nei pazienti con malattia severa o immunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica.
La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un
trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.
Noxafil sospensione orale è indicato anche nella profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:
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Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
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Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil concentrato per soluzione per infusione e compresse gastroresistenti per l’uso nel trattamento primario dell’aspergillosi invasiva.
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto di pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.
Non intercambiabilità tra Noxafil sospensione orale e Noxafil compresse o Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale
Noxafil sospensione orale non deve essere usato in modo intercambiabile né con Noxafil compresse gastroresistenti né con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale a causa delle differenze nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con il cibo e nella concentrazione di farmaco nel plasma che viene raggiunta. Pertanto, si devono seguire le raccomandazioni specifiche sulla dose per ogni formulazione.
Generalmente, Noxafil compresse fornisce esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto a Noxafil sospensione orale, sia a stomaco pieno che a digiuno. Noxafil compresse è preferibile rispetto alla sospensione orale per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche.
Posologia
Noxafil sospensione orale è indicato solo per i pazienti adulti. Le raccomandazioni sul dosaggio sono indicate nella Tabella 1.
Tabella 1. Dose raccomandata negli adulti
| Indicazione | Dose e durata della terapia |
| Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti al trattamento di 1a linea | 200 mg (5 mL) quattro volte al giorno. In alternativa, i pazienti che riescono a tollerare il cibo o un integratore alimentare possono assumere 400 mg (10 mL) due volte al giorno durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare.La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione esulla risposta clinica. |
| Candidiasi orofaringea | La dose di carico è di 200 mg (5 mL) una volta al giorno il primo giorno, seguita da 100 mg (2,5 mL) una volta al giorno per13 giorni.Ciascuna dose deve essere somministrata durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare nei pazienti che non possono tollerare il cibo, per aumentare l’assorbimento orale ed assicurare una adeguataesposizione al medicinale. |
| Profilassi delle infezioni fungine invasive | 200 mg (5 mL) tre volte al giorno. Ciascuna dose deve essere somministrata durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare, nei pazienti che non possono tollerare il cibo, per aumentare l’assorbimento orale ed assicurare una adeguata esposizione al medicinale. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le500 cellule per mm3. |
Dose dimenticata
Se un paziente dimentica una dose, deve essere istruito ad assumerla il prima possibile, a meno che non sia quasi l’ora di assumere la dose successiva. Non si deve assumere una dose doppia di posaconazolo per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non è atteso un effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica
Noxafil sospensione orale è indicato solo per la popolazione adulta (di età ≥ 18 anni). La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo sospensione orale non sono state stabilite nella popolazione pediatrica. I dati attualmente disponibili sono descritti al paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Per la popolazione pediatrica sono disponibili altre due formulazioni orali, la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale e le compresse.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Quando possibile, la sospensione orale di posaconazolo deve essere assunta durante o immediatamente dopo un pasto o un integratore alimentare per migliorarne l’assorbimento (vedere paragrafo 5.2).
La sospensione orale deve essere agitata bene prima dell’uso.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Ipersensibilità
Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.
Disturbi epatobiliari
Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica
I test della funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica.
Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2)
Prolungamento dell’intervallo QTc
Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali:
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Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc
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Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca
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Bradicardia sinusale
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Aritmie sintomatiche preesistenti
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Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati
nel paragrafo 4.3).
I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Interazioni farmacologiche
Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine
A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità della vincristina
La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità di venetoclax
La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax.
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina
Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Disfunzione gastrointestinale
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa (quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti.
Reazione di fotosensibilità
Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF).
Eccipienti con effetti noti
Glucosio
Questo medicinale contiene approssimativamente 1,75 g di glucosio per 5 mL di sospensione. I pazienti affetti da rari problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. L’uso di questo medicinale può essere dannoso per i denti.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Sodio benzoato
Questo medicinale contiene 10 mg di sodio benzoato (E211) per 5 mL di sospensione.
Alcol benzilico
Questo medicinale contiene fino a 1,25 mg di alcol benzilico per 5 mL di sospensione. Alcol benzilico può causare reazioni anafilattoidi. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).
Propilene glicole
Questo medicinale contiene fino a 24,75 mg di propilene glicole (E1520) per 5 mL di sospensione.
Effetti di altri medicinali su posaconazolo
Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronidazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Flucloxacillina
Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4).
Rifabutina
Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio,
rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Fosamprenavir
L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.
Fenitoina
Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica
Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (Cmax e AUC) sono state ridotte del 39 % quando posaconazolo è stato somministrato con cimetidina (400 mg due volte al giorno) a causa del ridotto assorbimento possibilmente secondario ad una diminuzione della produzione di acido gastrico. La co-somministrazione di posaconazolo e di antagonisti del recettore H2, se possibile, deve essere evitata. Similmente, la somministrazione di 400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) ha diminuito la Cmax e l’AUC media del 46 % e del 32 % rispettivamente, in confronto alla somministrazione di posaconazolo 400 mg da solo. La co-somministrazione di posaconazolo con inibitori di pompa protonica, se possibile, deve essere evitata.
Cibo
L’assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato dal cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effetti di posaconazolo su altri medicinali
Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti può essere un pò più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo.
L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente, a meno che posaconazolo venga somministrato in modo strettamente standardizzato col cibo, dato il considerevole effetto del cibo sull’esposizione a posaconazolo (vedere paragrafo 5.2).
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4)
La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi derivati dalla segale cornuta
Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina)
Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Venetoclax
Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 volte e 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4
In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte), rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente.
Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media
di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.
A causa del rischio di sedazione prolungata, si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose di benzodiazepina metabolizzata da CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazolo viene somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4) e di fare anche riferimento al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4.
Alcaloidi della vinca
La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Rifabutina
Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
Sirolimus
La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
Ciclosporina
Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione, e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.
Tacrolimus
Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta).
Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.
Inibitori di HIV proteasi
Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per
7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte), rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)
Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
Digossina
La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Sulfoniluree
Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina
Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
Gravidanza
Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità
Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg
(1,7 volte il regime di 400 mg due volte al giorno basato sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei volontari sani) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,2 volte il regime di 400 mg due volte al giorno). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.
Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es., capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati sulla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione. Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina.
Tabella delle reazioni avverse
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Reazioni avverse*
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | neutropenia | Comune |
| trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza | Non comune | |
| sindrome uremica emolitica, porpora tromboticatrombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia | Raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | reazione allergica | Non comune |
| reazione da ipersensibilità | Raro | |
| Patologie endocrine | insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica, pseudoaldosteronismo | Raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | squilibrio elettrolitico, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, ipomagnesiemia | Comune |
| iperglicemia, ipoglicemia | Non comune | |
| Disturbi psichiatrici | sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno | Non comune |
| disturbi psicotici, depressione | Raro | |
| Patologie del sistema nervoso | parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia | Comune |
| convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia | Non comune | |
| accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope | Raro | |
| Patologie dell’occhio | visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta | Non comune |
| diplopia, scotoma | Raro | |
| Patologie dell’orecchio edel labirinto | deficit dell’udito | Raro |
| Patologie cardiache | sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia | Non comune |
| torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio | Raro |
| Patologie vascolari | ipertensione | Comune |
| ipotensione, vasculite | Non comune | |
| embolia polmonare, trombosi venosa profonda | Raro | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea | Non comune |
| ipertensione polmonare, polmonite interstiziale,polmonite | Raro | |
| Patologie gastrointestinali | nausea | Molto comune |
| vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale | Comune | |
| pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca | Non comune | |
| emorragia gastrointestinale, ileo | Raro | |
| Patologie epatobiliari | test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) | Comune |
| danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale | Non comune | |
| insufficienza epatica§, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi | Raro | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea, prurito | Comune |
| ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie | Non comune | |
| sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare | Raro | |
| reazione di fotosensibilitৠ| Non nota | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina sierica aumentata | Non comune |
| acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale | Raro | |
| Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella | disturbi mestruali | Non comune |
| dolore mammario | Raro | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | piressia (febbre), astenia, stanchezza | Comune |
| edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione della mucosa | Non comune | |
| edema alla lingua, edema facciale | Raro | |
| Esami diagnostici | alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale | Non comune |
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale.
§ Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie epatobiliari
Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QTc
Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1 600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto posaconazolo sospensione orale 1 200 mg due volte al giorno per tre giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.
Proprietà farmacologiche - NOXAFIL 40 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04.
Meccanismo d’azione
Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo.
Microbiologia
Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti.
Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3 000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90 % dei funghi non-Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC)
in vitro: Mucorales spp (n=81) di 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L;
Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L.
Resistenza
Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.
Valutazione elettrocardiografica
Sono stati eseguiti ECG multipli sincronizzati nel tempo, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non
sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al
basale.
Valori soglia dei test di suscettibilità
I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Efficacia e sicurezza clinica
Aspergillosi invasiva
Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o nei pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88 %) sia nel gruppo di controllo esterno (79 %).
Come mostrato nella Tabella 3, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26 % del gruppo esterno di controllo. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo esterno di controllo devono essere valutati con cautela.
Tabella 3. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno
| Posaconazolo sospensione orale | Gruppo esterno di controllo | |||
| Risposta complessiva | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Successo per specieTutte confermate all’analisimicologicaAspergillus spp.1 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
Fusarium spp.
Undici di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder.
Cromoblastomicosi/Micetoma
Nove di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp.
1 Comprese le altre specie meno comuni o sconosciute
Coccidioidomicosi
Undici di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni.
Trattamento di Candidiasi Orofaringea sensibile agli azolici (OPC)
Uno studio controllato, randomizzato e in cieco per il valutatore è stato completato nei pazienti infetti con HIV con candidiasi orofaringea sensibile agli azolici (la maggior parte dei pazienti dello studio aveva C. albicans isolata al basale). La variabile primaria di efficacia consisteva nella percentuale di successo clinico (definito come guarigione o miglioramento) dopo 14 giorni di trattamento. I pazienti sono stati trattati con sospensione orale di posaconazolo o fluconazolo (sia posaconazolo che fluconazolo sono stati somministrati come segue: 100 mg due volte al giorno per 1 giorno, seguiti da 100 mg una volta al giorno per 13 giorni).
Le percentuali di risposta clinica dello studio sopra menzionato sono mostrati nella seguente Tabella 4. Posaconazolo è risultato non essere inferiore a fluconazolo per quanto riguarda i tassi di successo clinico sia al Giorno 14 che 4 settimane dopo la fine del trattamento.
Tabella 4. Percentuali di successo clinico nella Candidiasi orofaringea
| Obiettivo | Posaconazolo | Fluconazolo |
| Percentuale di successo clinico al Giorno 14 | 91,7 % (155/169) | 92,5 % (148/160) |
| Percentuale di successo clinico 4 settimane dopo la fine del trattamento | 68,5 % (98/143) | 61,8 % (84/136) |
La percentuale di successo clinico è stata definita come il numero di casi valutati con risposta clinica (guarigione o miglioramento) diviso il numero totale di casi analizzabili.
Profilassi delle Infezioni Fungine Invasive (IFI) (Studi 316 e 1899)
Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti nei pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto verso l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento e oltre (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio +
7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.
Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, [72 %]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo.
In entrambi gli studi di profilassi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 5 e 6 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli.
Tabella 5. Risultati dagli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive
| Studio | Posaconazolo sospensione orale | Controlloa | Valore P |
| Percentuale (%) di pazienti con IFI provate/probabili | |||
| Periodo di trattamentob | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Periodo di tempo prefissatoc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316).
b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dal primo all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni.
c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale.
d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati
Tabella 6. Risultati degli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive
| Studio | Posaconazolo sospensione orale | Controlloa |
| Percentuale (%) di pazienti con Aspergillosi provata/probabile | ||
| Periodo di trattamentob | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Periodo di tempo prefissatoc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316).
b: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dal primo all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni.
c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale.
d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati
Nello Studio 1899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16 %) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al Giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P= 0,0209).
La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %); tuttavia la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P= 0,0413).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Noxafil 40 mg/mL sospensione orale in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle infezioni fungine invasive. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Assorbimento
Posaconazolo viene assorbito in un tmax mediano di 3 ore (pazienti a stomaco pieno). La farmacocinetica di posaconazolo è lineare a seguito di somministrazioni di dosi singole e multiple fino a un massimo di 800 mg quando assunte insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi. Non sono stati osservati ulteriori aumenti dell’esposizione quando sono stati somministrate dosi maggiori di 800 mg al giorno a pazienti e a volontari sani. A digiuno, l’AUC è aumentato in proporzione meno che a seguito di una dose superiore a 200 mg. In volontari sani a digiuno, la dose giornaliera totale (800 mg) divisa in 200 mg quattro volte al giorno confrontata a 400 mg due volte al giorno ha mostrato di aumentare l’esposizione a posaconazolo di 2,6-volte.
Effetto del cibo sull’assorbimento per via orale nei volontari sani
L’assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato quando posaconazolo 400 mg (una volta al giorno) è stato somministrato durante e immediatamente dopo l’assunzione di un pasto ad alto contenuto di grassi ( 50 grammi di grasso) in confronto alla somministrazione prima di un pasto, con Cmax e AUC aumentate rispettivamente circa del 330 % e del 360 %. L’AUC di posaconazolo è:
4 volte maggiore se somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi ( 50 grammi di grasso) e circa 2,6 volte maggiore se somministrato durante un pasto a basso contenuto di grassi o con un integratore alimentare (14 grammi di grasso) in confronto ad uno stato di digiuno (vedere
paragrafo 4.2).
Distribuzione
Posaconazolo viene lentamente assorbito e lentamente eliminato con un ampio volume apparente di distribuzione (1 774 litri) e si lega fortemente alle proteine (> 98 %), soprattutto all’albumina sierica.
Biotrasformazione
Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Fra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minor quantità di metaboliti ossidativi osservati (CYP450 mediati). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17 % della dose marcata somministrata.
Eliminazione
Posaconazolo viene eliminato lentamente con un’emivita media (t½) di 35 ore (con un range
da 20 a 66 ore). Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % del dose marcata) con il principale componente presente come composto madre (66 % della dose marcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose marcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose marcata è composto madre). Lo stato stazionario viene raggiunto da 7 a 10 giorni dopo la somministrazione di dosi multiple.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Genere
La farmacocinetica di posaconazolo è comparabile in uomini e donne.
Anziani
In soggetti anziani (24 soggetti di età 65 anni) è stato osservato un aumento nella Cmax (26 %) e
nell’AUC (29 %) rispetto a soggetti più giovani (24 soggetti di età compresa fra 18 e 45 anni). Tuttavia, in studi di efficacia clinica, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è stato simile.
Etnia
È stata rilevata una leggera diminuzione (16 %) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile.
Peso
Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata al peso. Nei pazienti > 120 kg, la Cavg è diminuita del 25 % e nei pazienti < 50 kg, la Cavg è aumentata del 19 %.
Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti nei pazienti che pesano più di 120 kg.
Compromissione renale
La compromissione renale lieve e moderata (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo, a seguito di somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con compromissione renale severa (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m2), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [> 96 % CV (coefficiente di varianza)] in confronto ad altri gruppi con compromissione renale [< 40 % CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non ci si aspetta che la compromissione renale severa abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi.
Compromissione epatica
Dopo una dose singola di 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (sei per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (Child-Pugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è stata prolungata da circa 27 ore a 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a severa ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatricaA seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo a dosi divise per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/mL) sono state simili a quelle ottenute in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/mL). Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (average concentration, Cavg) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (13-17 anni) era paragonabile alla Cavg osservata negli adulti (età ≥ 18 anni). In uno studio su 136 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, trattati con posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 18 mg/kg/die, suddivise in tre somministrazioni giornaliere, circa il 50 % ha raggiunto l’obiettivo prespecificato (Giorno 7 Cavg compresa tra
500 ng/mL e 2 500 ng/mL). Poiché l’obiettivo di esposizione farmacocinetica non è stato raggiunto, lo studio è stato interrotto.
Informazioni farmaceutiche - NOXAFIL 40 MG/ML
Polisorbato 80 Simeticone
Sodio benzoato (E211) Sodio citrato diidrato Acido citrico monoidrato Glicerolo
Gomma xantana Glucosio liquido Titanio diossido (E171)
Aromatizzante artificiale alla ciliegia contenente alcol benzilico e propilene glicole (E1520) Acqua purificata
105 mL di sospensione orale in un flacone (vetro ambrato tipo IV) chiuso da un tappo di sicurezza a prova di bambino in plastica (polipropilene) e con un cucchiaio dosatore (polistirene) con 2 tacche dei dosaggi: 2,5 mL e 5 mL.