CALQUENCE 100 MG CAPSULE RIGIDA

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della chinasi proteica, codice ATC: L01EL02.

Meccanismo d’azione

Acalabrutinib è un inibitore selettivo della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). La BTK è una molecola delle vie di trasduzione del segnale del recettore dell’antigene dei linfociti B (BCR) e del recettore delle citochine. Nei linfociti B, il segnale trasmesso dalla BTK si traduce nella sopravvivenza e nella proliferazione dei linfociti B ed è necessaria per l’adesione, la migrazione e la chemiotassi cellulare.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo, ACP-5862, formano un legame covalente con un residuo cisteinico nel sito attivo della BTK, portando all’inattivazione irreversibile della BTK con interazioni minime off-target.

Effetti farmacodinamici

In pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B trattati con acalabrutinib 100 mg due volte al giorno, l’occupazione mediana ≥ 95% allo stato stazionario della BTK nel sangue periferico si è mantenuta per oltre 12 ore, con conseguente inattivazione della BTK in tutto l’intervallo di dosaggio raccomandato.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di acalabrutinib sull’intervallo QTc è stato valutato in 46 soggetti ambosessi sani in uno studio sul QT, randomizzato, in doppio cieco, con placebo e controlli positivi. Ad una dose sovraterapeutica, 4 volte la dose massima raccomandata, Calquence non ha prolungato l’intervallo QT/QTc in nessuna misura clinicamente rilevante (ad es., non maggiore di o uguale a 10 ms) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3).

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti con LLC non trattata in precedenza

Calquence in monoterapia o in associazione ad obinutuzumab

La sicurezza e l’efficacia di Calquence in monoterapia o in associazione ad obinutuzumab nella LLC non trattata in precedenza sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto (ELEVATE-TN) su 535 pazienti. I pazienti hanno ricevuto Calquence in associazione a obinutuzumab, Calquence in monoterapia oppure obinutuzumab associato a clorambucile. Nello studio ELEVATE-TN, sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore ai 65 anni o di età compresa tra i 18 e i 65 anni con condizioni mediche concomitanti, il 27,9% dei pazienti presentava una CrCl < 60 mL/min. Dei pazienti di età < 65 anni, il 16,1% presentava un punteggio CIRS-G mediano pari a 8. Lo studio ha consentito ai pazienti di ricevere agenti antitrombotici. I pazienti che richiedevano terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti sono stati esclusi.

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I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 in 3 bracci per ricevere

• Calquence più obinutuzumab (Calquence+G): Calquence 100 mg è stato somministrato due volte al giorno a partire dal Ciclo 1 Giorno 1 fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Obinutuzumab è stato somministrato a partire dal Ciclo 2 Giorno 1 per un massimo di 6 cicli di trattamento. Obinutuzumab 1 000 mg è stato somministrato nei Giorni 1 e 2 (100 mg il Giorno 1 e

  900 mg il Giorno 2), 8 e 15 del Ciclo 2 seguito da 1 000 mg il Giorno 1 dei Cicli da 3 a 7. Ogni Ciclo era costituito da 28 giorni.

• Calquence in monoterapia: Calquence 100 mg è stato somministrato due volte al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

• Obinutuzumab più clorambucile (GClb): Obinutuzumab e clorambucile sono stati somministrati per un massimo di 6 cicli di trattamento. Obinutuzumab 1 000 mg è stato somministrato nei Giorni 1 e 2 (100 mg il Giorno 1 e 900 mg il Giorno 2), 8 e 15 del Ciclo 1 seguito da 1 000 mg il Giorno 1 dei

Cicli da 2 a 6. Clorambucile 0,5 mg/kg è stato somministrato nei Giorni 1 e 15 dei Cicli da 1 a 6. Ogni Ciclo era costituito da 28 giorni.

I pazienti sono stati stratificati sulla base dello stato di mutazione da delezione 17p (presenza versus assenza), del performance status ECOG (0 o 1 versus 2) e della regione geografica (Nord America ed Europa occidentale versus altre aree). Dopo la progressione confermata della malattia, 45 pazienti randomizzati al braccio con GClb sono passati a Calquence in monoterapia. La Tabella 6 riassume i dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale della popolazione in studio.

Tabella 6. Caratteristiche dei pazienti al basale nei pazienti (ELEVATE-TN) con LLC precedentemente non trattata

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) del braccio Calquence+G rispetto al braccio con GClb, valutata da un Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee-IRC) secondo i criteri del Workshop internazionale sulla leucemia linfocitica cronica (IWCLL) del 2008, considerando anche la linfocitosi correlata al trattamento (Cheson

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2012). Con un follow-up mediano di 28,3 mesi, la PFS secondo l’IRC ha indicato una riduzione statisticamente significativa del 90% del rischio di progressione della malattia o di decesso per pazienti affetti da LLC non trattata precedentemente nel braccio Calquence+G rispetto al braccio con GClb. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7. Risultati di efficacia in seguito alla valutazione IRC in pazienti con LLC (ELEVATE-TN)

IC=intervallo di confidenza; HR=Hazard Ratio; NR=non raggiunto; CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto della conta ematica; nPR=risposta parziale nodulare; PR=risposta parziale.

*Secondo la valutazione dell’IRC

†Basato sul modello stratificato di Cox a rischi proporzionali

aOS mediana non raggiunta per entrambi i bracci.

I risultati della PFS per Calquence con o senza obinutuzumab sono stati coerenti tra i sottogruppi, inclusi quelli ad alto rischio. Nella popolazione LLC ad alto rischio (delezione 17p, delezione 11q, mutazione TP53 o IGHV non mutata), gli HR della PFS di Calquence con o senza obinutuzumab rispetto a obinutuzumab più clorambucile erano rispettivamente pari a 0,08 (IC al 95% [0,04-0,15]) e 0,13 (IC al 95% [0,08-0,21]).

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Tabella 8. Analisi di sottogruppo della PFS (Studio ELEVATE-TN)

Con i dati a lungo termine, il follow-up mediano è stato di 58,2 mesi per il braccio Calquence+G, 58,1 mesi per il braccio Calquence e 58,2 mesi per il braccio GClb. La PFS mediana valutata dallo

sperimentatore per Calquence+G e Calquence in monoterapia non è stata raggiunta ed era di 27,8 mesi nel braccio GClb. Al momento del più recente cut off dei dati, un totale di 72 pazienti (40,7%) originariamente randomizzati al braccio GClb sono passati a Calquence in monoterapia. La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessun braccio con un totale di 76 decessi: 18 (10,1%) nel braccio Calquence+G, 30 (16,8%) nel braccio Calquence in monoterapia e 28 (15,8%) nel braccio GClb.

Tabella 9. Risultati di efficacia secondo valutazione INV nei pazienti con LLC (ELEVATE-TN)

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IC=intervallo di confidenza; HR=Hazard Ratio; NR=non raggiunto

*Intervallo di confidenza al 95% basato sulla stima di Kaplan-Meier.

†Stima basata sul modello stratificato di Cox a rischi proporzionali per Hazard Ratio (IC al 95%) stratificato per stato di delezione 17p (sì o no).

Calquence+G

Calquence

GClb

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della PFS valutata secondo INV in pazienti con LLC (ELEVATE-TN) (Popolazione ITT)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Pazienti con LLC non trattata in precedenza - Terapia a durata fissa

Calquence in associazione a venetoclax con o senza obinutuzumab

La sicurezza e l’efficacia di Calquence in associazione a venetoclax con o senza obinutuzumab nella LLC non trattata in precedenza sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di

Fase 3 (AMPLIFY) condotto su 867 pazienti. I pazienti hanno ricevuto Calquence più venetoclax, Calquence più venetoclax e obinutuzumab, o chemioimmunoterapia a scelta dello sperimentatore, o FCR (fludarabina più ciclofosfamide più rituximab) o BR (bendamustina più rituximab). Lo studio AMPLIFY

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includeva pazienti non trattati in precedenza per LLC senza mutazione del(17p) o TP53 di età pari o superiore ai 18 anni. Lo studio ha permesso ai pazienti di ricevere agenti antitrombotici ad eccezione di warfarin e altri antagonisti della vitamina K.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 in 3 bracci per ricevere:

• Calquence più venetoclax (AV): Calquence 100 mg è stato somministrato due volte al giorno a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1 per un totale di 14 cicli o fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Il Giorno 1 del Ciclo 3 i pazienti hanno iniziato lo schema di titolazione della dose di venetoclax di 5 settimane, iniziando con 20 mg e aumentando settimanalmente a 50 mg, 100 mg, 200 mg e infine 400 mg una volta al giorno. Venetoclax è stato somministrato per un totale di 12 cicli. Ogni ciclo era di 28 giorni.

• Calquence più venetoclax più obinutuzumab (AVO): Calquence 100 mg è stato somministrato due volte al giorno a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1 per un totale di 14 cicli o fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Il Giorno 1 del Ciclo 3 i pazienti hanno iniziato lo schema di titolazione della dose di venetoclax di 5 settimane, iniziando con 20 mg e aumentando settimanalmente a 50 mg, 100 mg, 200 mg e infine 400 mg una volta al giorno. Venetoclax è stato somministrato per un totale di 12 cicli. Obinutuzumab 1 000 mg è stato somministrato il Giorno 1 o i Giorni 1 e 2 (100 mg il Giorno 1 e 900 mg il Giorno 1 o 2), il Giorno 8 ed il Giorno 15 del Ciclo 2 seguiti da 1 000 mg il Giorno 1 dei Cicli 3-7. Ogni ciclo era di 28 giorni.

• Chemioimmunoterapia scelta dallo sperimentatore (FCR/BR):

  • Fludarabina più ciclofosfamide più rituximab (FCR): Fludarabina (25 mg/m²) e ciclofosfamide (250 mg/m²) sono state somministrate nei Giorni 1-3 fino a un massimo di 6 cicli. Rituximab è stato somministrato a una dose di 375 mg/m² il Giorno 1 del Ciclo 1 e 500 mg/m² il Giorno 1 dei Cicli 2 fino a 6. Ogni ciclo era di 28 giorni.

  • Bendamustina più rituximab (BR): Bendamustina 90 mg/m² è stata somministrata nei Giorni 1 e 2 fino a un massimo di 6 cicli. Rituximab è stato somministrato a una dose di 375 mg/m² il Giorno 1 del Ciclo 1 e 500 mg/m² il Giorno 1 dei Cicli 2 fino a 6. Ogni ciclo era di 28 giorni.

    I pazienti sono stati stratificati sulla base dell’età (> 65 anni o ≤ 65 anni), dello status mutazionale dell’IGHV (mutato versus non mutato), dello stadio Rai (alto rischio [≥ 3] versus non alto rischio) e della regione geografica (Nord America ed Europa occidentale versus altre). La Tabella 10 riassume i dati demografici e le caratteristiche della malattia della popolazione in studio al basale.

    Tabella 10. Caratteristiche al basale dei pazienti con LLC non trattata in precedenza (AMPLIFY)

    Caratteristica	AVN=291	AVON=286	FCR/BRN=290
    Età, anni; mediana (intervallo)	61 (31-84)	61 (29-81)	61 (26-86)
    Soggetti di sesso maschile; %	61,2	69,2	63,1
    Caucasici; %	91,1	86,7	86,9
    Performance status ECOG 0-1; %	90,0	95,1	90,3
    Tempo mediano dalla diagnosi alla randomizzazione (mesi)	28,5	26,1	29,6
    Massa mediastinica con linfonodi ≥5 cm;%	38,8	35,0	42,8
    Categoria citogenetica/FISH; %
    Delezione 11q	17,5	19,6	15,9

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    Cariotipo complesso (≥3 anomalie)	15,5	16,1	14,5
    IGHV non mutato; %	57,4	59,1	59,3
    Stadio Rai; %
    0	1,0	0,3	1,4
    I	16,2	21,3	21,4
    II	35,7	37,8	33,4
    III	23,7	17,8	20,3
    IV	23,4	22,7	23,4

    L’endpoint primario è stata la PFS valutata dall’IRC per il braccio AV versus il braccio di chemioimmunoterapia (FCR/BR) scelta dallo sperimentatore, secondo i criteri IWCLL 2018. Ulteriori endpoint di efficacia sono stati la PFS valutata dall’IRC per il braccio AVO versus il braccio con scelta dello sperimentatore (FCR/BR) e la OS in entrambi i bracci AV vs. braccio a scelta dello sperimentatore (FCR/BR) e AVO vs. braccio a scelta dello sperimentatore (FCR/BR).

    I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 11. La curva di Kaplan-Meier per IRC-PFS è mostrata nella Figura 2.

    Tabella 11. Risultati di efficacia in pazienti con LLC non trattata in precedenza (AMPLIFY)

    	AVN=291	AVON=286	FCR/BRaN=290
    Sopravvivenza libera da progressione*
    Numero di eventi (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
    PD, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
    Decessi (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)
    Mediana (IC al 95%), mesi	NC (51,1-NC)	NC (NC-NC)	47,6 (43,3-NC)
    HR† (IC al 95%)	0,65 (0,49; 0,87)	0,42 (0,30; 0,59)	-
    P-value	0,0038	< 0,0001	-
    Sopravvivenza globaleb
    Decessi (%)	23 (7,9)	37 (12,9)	44 (15,2)
    HR (IC al 95%)†	0,42 (0,25-0,70)	0,75 (0,48-1,16)	-

    NC= Non calcolabile; IC=Intervallo di confidenza; PD=Malattia progressiva.

    *Secondo valutazione IRC.

    †Basato sul modello stratificato di Cox a rischi proporzionali.

    aSulla base della scelta dello sperimentatore, 143 pazienti erano previsti ricevere FCR e 147 pazienti erano previsti ricevere BR.

    ^bDati di OS al follow-up aggiuntivo di 6 mesi dall'analisi ad interim della PFS.

    ^cIl P-value non è significativo dopo la regolazione per molteplicità.

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    Sopravvivenza libera dalla progressione

    (%)

    Figure 2. Curva di Kaplan-Meier della PFS valutata dall’IRC in pazienti con LLC (AMPLIFY) (Popolazione ITT)

    Braccio AV Braccio AVO Braccio FCR/BR

    Pazienti a rischio

    Mesi dalla randomizzazione

    Braccio AV Braccio AVO Braccio FCR/BR

    Pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno una terapia precedente

    La sicurezza e l’efficacia di Calquence nella LLC recidivata o refrattaria sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto (ASCEND) condotto su 310 pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia che non includeva inibitori di BCL-2 o inibitori del recettore dei linfociti B. I pazienti hanno ricevuto Calquence in monoterapia o la scelta dello sperimentatore costituita da idelalisib più rituximab o bendamustina più rituximab. Nello studio è stato consentito l’arruolamento di pazienti in trattamento con agenti antitrombotici. I pazienti in terapia anticoagulante con warfarin o equivalenti degli antagonisti della vitamina K sono stati esclusi.

    I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere:

• Calquence 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile, oppure

• a scelta dello sperimentatore:

  • Idelalisib 150 mg due volte al giorno in associazione a rituximab 375 mg/m² EV il Giorno 1 del primo ciclo, seguito da 500 mg/m² EV ogni due settimane per 4 dosi, poi ogni 4 settimane per 3 dosi per un totale di 8 infusioni

  • Bendamustina 70 mg/m² (Giorno 1 e 2 di ciascun ciclo di 28 giorni) in associazione a rituximab (375 mg/m²/500 mg/m²) il Giorno 1 di ciascun ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli.

I pazienti sono stati stratificati sulla base dello status di mutazione da delezione 17p (presenza versus assenza), del performance status ECOG (0 o 1 versus 2) e del numero di terapie precedenti (da 1 a 3 versus ≥4). Alla progressione confermata della malattia, 35 pazienti randomizzati sulla base della scelta dello sperimentatore costituita da idelalisib più rituximab o bendamustina più rituximab sono passati a Calquence. La Tabella 12 riassume i dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale della popolazione in studio.

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Tabella 12. Caratteristiche dei pazienti al basale nei pazienti con LLC (ASCEND)

L’endpoint primario è stata la PFS valutata dall’IRC secondo i criteri IWCLL 2008 considerando anche la linfocitosi correlata al trattamento (Cheson 2012). Con un follow-up mediano di 16,1 mesi, la PFS indica una riduzione statisticamente significativa del rischio di decesso o di progressione per i pazienti nel braccio Calquence del 69%. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 13. La curva di

Kaplan-Meier per la PFS viene mostrata nella Figura 3.

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Tabella 13. Risultati di efficacia in seguito alla valutazione IRC in pazienti con LLC (ASCEND)

IC=intervallo di confidenza; HR=Hazard Ratio; NR=non raggiunto; CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto della conta ematica; nPR=risposta parziale nodulare; PR=risposta parziale; PD=malattia progressiva

*Secondo valutazione IRC

aOS mediana non raggiunta per entrambi i bracci. P<0,6089 per l’OS.

**CRi e nPR presentano valori pari a 0

†Basato sul modello stratificato di Cox a rischi proporzionali

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Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della PFS valutata dall’IRC in pazienti con LLC (ASCEND) (Popolazione ITT)

Calquence

Scelta dello sperimentatore

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

I risultati in termini di PFS di Calquence sono stati coerenti nei vari sottogruppi, inclusi quelli con caratteristiche di alto rischio. Nella popolazione LLC ad alto rischio (delezione del 17p, delezione del 11q, mutazione TP53 e IGHV non mutato), l’HR della PFS è stato pari a 0,27 [IC al 95% (0,17-0,44)].

Tabella 14. Analisi di sottogruppo della PFS valutata dall’IRC (Studio ASCEND)

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Nell’analisi finale, con un follow-up mediano di 46,5 mesi per Calquence e 45,3 mesi per IR/BR, è stata osservata una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia o morte, valutata dallo sperimentatore, per i pazienti arruolati nel braccio di Calquence. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore non è stata raggiunta nel braccio di Calquence ed è stata di 16,8 mesi nel braccio IR/BR. I risultati di efficacia secondo le Valutazioni dello Sperimentatore (INV) sono presentati nella Tabella 15. La curva Kaplan-Meier per la PFS valutata secondo INV è mostrata in Figura 4.

Tabella 15. Risultati di efficacia all’analisi finale secondo valutazioni INV nei pazienti con LLC (ASCEND)

IC=intervallo di confidenza; HR=Hazard Ratio; NR=non raggiunto; PD=malattia progressiva

*Secondo valutazione INV

aOS mediana non raggiunta per entrambi i bracci. P=0,0783 per l’OS.

†Basato sul modello stratificato di Cox a rischi proporzionali

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Sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 4. Curva di Kaplan-Meier della PFS valutata secondo INV all’analisi finale in pazienti con LLC (ASCEND)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

I risultati in termini di PFS valutata dallo sperimentatore all’analisi finale per Calquence sono stati coerenti tra i vari sottogruppi, inclusi quelli con caratteristiche di alto rischio e sono stati coerenti con l’analisi primaria.

Pazienti con MCL non precedentemente trattato

La sicurezza e l’efficacia di Calquence in pazienti con MCL non precedentemente trattato sono state valutate in ECHO, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico. ECHO ha incluso 598 pazienti di età pari o superiore a 65 anni con MCL confermato che non era stato precedentemente trattato.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in 2 bracci per ricevere:

• Braccio Calquence più bendamustina e rituximab (Calquence + BR): Calquence 100 mg è stato somministrato due volte al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 1, ininterrottamente. Bendamustina, 90 mg/m², è stata somministrata per via endovenosa nell’arco di 30 minuti nei Giorni 1 e 2 di ciascuno dei sei cicli di 28 giorni; rituximab, 375 mg/m², è stato somministrato per via endovenosa il Giorno 1 di ciascun ciclo di sei cicli di 28 giorni. Calquence + BR è stato somministrato per un massimo di 6 cicli di trattamento (trattamento di induzione).

• Braccio placebo più bendamustina e rituximab (placebo + BR): il placebo è stato somministrato due volte al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 1, ininterrottamente. Bendamustina, 90 mg/m², è stata somministrata per via endovenosa nell’arco di 30 minuti nei Giorni 1 e 2 di ciascuno dei sei cicli di 28 giorni; rituximab, 375 mg/m², è stato somministrato per via endovenosa il Giorno 1 di ciascun ciclo di sei cicli di 28 giorni. Placebo + BR è stato somministrato per un massimo di 6 cicli di trattamento (trattamento di induzione).

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Calquence o placebo è stato somministrato ininterrottamente fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dopo il trattamento di induzione, i pazienti che hanno raggiunto una risposta (PR o CR) hanno ricevuto il trattamento di mantenimento con rituximab alla dose di 375 mg/m² il Giorno 1 di ogni altro ciclo per un massimo di 12 dosi aggiuntive fino al Ciclo 30. I pazienti randomizzati al braccio placebo + BR, che avevano confermato la PD, sono stati eleggibili a passare alla monoterapia con Calquence alla dose di 100 mg due volte al giorno fino alla loro seconda progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

La randomizzazione dei pazienti è stata stratificata per regione geografica (Nord America versus Europa Occidentale versus Altro) e punteggio MIPI semplificato (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) (0-3 versus 4-5 versus 6-11).

L’età mediana è stata di 71 anni (65-86), il 70,7% dei pazienti di sesso maschile, il 78,3% dei pazienti costituito da popolazione caucasica, il 93,1% aveva un performance status ECOG di 0-1. Il punteggio MIPI semplificato era basso (0-3) nel 33,1%, intermedio (4-5) nel 42,8% e alto (6-11) nel 24,1% dei pazienti. Un totale di 37,7% dei pazienti aveva massa tumorale ≥ 5 cm e l'86% aveva malattia di stadio IV di Ann Arbor. Varianti aggressive del MCL, come le forme blastoidi e pleomorfe, sono state osservate rispettivamente nel 7,7% e nel 5,5% dei pazienti. Un totale di 47,8% dei pazienti aveva un punteggio

Ki-67 ≥ 30%. Le caratteristiche al basale sono state simili per entrambi i bracci.

L’endpoint primario è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC) in base alla Classificazione di Lugano 2014 per il linfoma non-Hodgkin (non-Hodgkin’s lymphoma-NHL) in soggetti con MCL non precedentemente trattato. Inoltre, anche il tasso di risposta complessiva (overall response rate-ORR) è stato valutato da un IRC.

La PFS valutata dall’IRC è stata valutata a un follow-up mediano di 49,8 mesi.

Con ulteriori 6 mesi di follow-up dall’analisi primaria della PFS, e un follow-up mediano di 63,0 mesi, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in entrambi i bracci. In totale si sono verificati

218 decessi: 105 (35,1%) nel braccio Calquence + BR e 113 (37,8%) nel braccio placebo + BR. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 16. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS sono mostrate nella Figura 5.

Tabella 16. Risultati di efficacia in pazienti con MCL non precedentemente trattato in ECHO

HR = hazard ratio, CR = risposta completa, PR = risposta parziale, NV = non valutabile

*Stratificato sulla base dei fattori di stratificazione della randomizzazione: Regioni geografiche (Nord America, Europa Occidentale, Altro) e punteggio MIPI semplificato (Basso rischio [0 a 3], rischio Intermedio [4 a 5], Alto

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rischio [6 a 11]) raccolti tramite IXRS. Stimata sulla base del modello stratificato dei rischi proporzionali di Cox per il rapporto di pericolo (IC al 95%).

^‡ Stimato sulla base di un test log-rank stratificato per P-value

Figura 5. Curva di Kaplan-Meier della PFS valutata dall’IRC in pazienti con MCL non precedentemente trattato (ECHO)

Calquence + BR

Sopravvivenza libera da progressione(%)

Placebo + BR

Calquence + BR Placebo + BR

Numero di pazienti a rischio

Mesi

Pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia

La sicurezza e l'efficacia di CALQUENCE nel MCL sono state valutate in uno studio di Fase 2 in aperto, multicentrico, a braccio singolo (ACE-LY-004) su 124 pazienti precedentemente trattati. Tutti i pazienti hanno ricevuto CALQUENCE 100 mg per via orale due volte al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Lo studio non ha incluso pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con inibitori di BTK o BCL-2. L'endpoint primario è stato il tasso di risposta globale (ORR) valutato dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano per il linfoma non-Hodgkin (NHL). La durata della risposta (Duration of Response-DoR) è stato un ulteriore outcome valutato. I risultati di efficacia all'analisi finale (54 mesi) sono presentati nella Tabella 17.

All'analisi finale, l'età mediana è stata di 68 anni (intervallo 42-90), il 79,8% dei pazienti di sesso maschile e il 74,2% dei pazienti costituito da popolazione caucasica. Al basale, il 92,8% dei pazienti aveva il performance status ECOG pari a 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi è stato di 46,3 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti è stato 2 (intervallo 1-5), incluso il 17,7% con precedente trapianto di cellule staminali. I regimi di trattamento precedenti più comuni sono stati basati su CHOP (51,6%) e

ARA-C (33,9%). Al basale, il 37,1% dei pazienti aveva almeno un tumore con un diametro maggiore

≥ 5 cm, il 72,6% aveva un coinvolgimento extra nodale incluso il 50,8% con coinvolgimento del midollo osseo. Il punteggio MIPI semplificato (che include età, punteggio ECOG e lattato deidrogenasi basale e conta dei globuli bianchi) è stato intermedio nel 43,5% e alto nel 16,9% dei pazienti.

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Tabella 17. ORR e DOR in (ACE-LY-004) pazienti con MCL all’analisi finale (54 mesi)

IC=Intervallo di Confidenza

*95% intervallo di confidenza binomiale esatto.

†Include soggetti senza una valutazione adeguata della malattia post-basale.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Calquence in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie delle cellule B mature (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica (PK) di acalabrutinib e quella del suo metabolita attivo, ACP-5862, sono state studiate in pazienti sani e in pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B. Acalabrutinib mostra una proporzionalità della dose e sia acalabrutinib sia ACP-5862 mostrano una PK quasi lineare in un intervallo di dosaggio che va da 75 a 250 mg. Il modello di PK di popolazione suggerisce che la PK di acalabrutinib e ACP-5862 è simile tra i pazienti con diverse neoplasie maligne dei linfociti B. Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno nei pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B (tra cui, la LLC), l’area geometrica media giornaliera allo stato stazionario sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC24h) e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di acalabrutinib sono state rispettivamente pari a 1679 ng•h/mL e 438 ng/mL e quelle di ACP-5862 sono state rispettivamente di 4166 ng•h/mL e

446 ng/mL. Assorbimento

Il tempo alle concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax) è stato di 0,5-1,5 ore per acalabrutinib e di 1,0 ora per ACP-5862. La biodisponibilità assoluta di Calquence è stata del 25%.

Effetto del cibo su acalabrutinib

Nei soggetti sani, la somministrazione di una singola dose da 75 mg di acalabrutinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico (circa 918 calorie, 59 grammi di carboidrati, 59 grammi di

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grassi e 39 grammi di proteine) non ha alterato l’AUC media rispetto alla somministrazione a digiuno. La Cmax risultante è diminuita del 69% e la Tmax è stata ritardata di 1-2 ore.

Distribuzione

Il legame reversibile alle proteine plasmatiche umane è stato pari al 99,4% per acalabrutinib e al 98,8% per ACP-5862. La media del rapporto sangue-plasma in vitro era pari a 0,8 per acalabrutinib e 0,7 per ^{ACP-5862. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (V}ss^{) era di circa 34 L per acalabrutinib.}

Biotrasformazione/Metabolismo

In vitro, acalabrutinib viene metabolizzato prevalentemente dagli enzimi del CYP3A e, in misura minore, dalla coniugazione del glutatione e dall’idrolisi ammidica. ACP-5862 è stato identificato come il principale metabolita nel plasma, che è stato ulteriormente metabolizzato principalmente mediante l’ossidazione mediata dal CYP3A, con una esposizione geometrica media (AUC) che era circa da 2 a 3 volte superiore all’esposizione di acalabrutinib. ACP-5862 è meno potente di acalabrutinib di circa il 50% in termini di inibizione della BTK.

Gli studi in vitro indicano che acalabrutinib non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 o UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti ed è improbabile che possa influire sulla clearance dei substrati di questi CYP.

Gli studi in vitro indicano che ACP-5862 non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 o UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti ed è improbabile che possa influire sulla clearance dei substrati di questi CYP.

Interazioni con le proteine di trasporto

Gli studi in vitro indicano che acalabrutinib e ACP-5862 sono substrati di P-gp e BCRP. Tuttavia la somministrazione concomitante con gli inibitori BCRP è improbabile che si traduca in interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti. La co-somministrazione con un inibitore di OATP1B1/1B3 ^{(600 mg rifampina, dose singola) ha determinato un aumento della C}max ^{e dell’AUC di acalabrutinib di} rispettivamente 1,2 volte e 1,4 volte (N=24, soggetti sani), il che non è clinicamente rilevante.

Acalabrutinib e ACP-5862 non inibiscono P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e

MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. Acalabrutinib può inibire la BCRP intestinale, mentre ACP-5862 può inibire MATE1 a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).

Acalabrutinib non inibisce MATE1, mentre ACP-5862 non inibisce BCRP a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 100 mg di acalabrutinib, l’emivita di eliminazione terminale (t1/2) di acalabrutinib variava da 1 a 2 ore. La t1/2 del metabolita attivo, ACP-5862, è stata di circa 7 ore.

La clearance orale apparente media (CL/F) è stata pari a 134 L/h per acalabrutinib e 22 L/h per ACP-5862 nei pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B.

In seguito alla somministrazione di una singola dose di acalabrutinib radiomarcato [¹⁴C] da 100 mg in soggetti sani, l’84% della dose è stata recuperata nelle feci ed il 12% nelle urine, con meno del 2% della dose escreta come acalabrutinib non modificato.

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Popolazioni speciali

In base all’analisi PK di popolazione, l’età (> 18 anni di età), il sesso, la razza (caucasica, afroamericana) e il peso corporeo non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla PK di acalabrutinib e del suo metabolita attivo, ACP-5862.

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con Calquence in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Compromissione renale

Acalabrutinib va incontro ad una minima eliminazione renale. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale.

In base alle analisi della PK di popolazione, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente rilevante nella PK dei 408 soggetti con compromissione renale lieve (eGFR tra 60 e 89 mL/min/1,73 m² come stimata mediante la formula MDRD) e dei 109 soggetti con compromissione renale moderata (eGFR tra 30 e 59 mL/min/1,73 m²) rispetto ai 192 soggetti con funzionalità renale normale (eGFR maggiore o uguale a 90 mL/min/1,73 m²). La farmacocinetica di acalabrutinib non è stata caratterizzata nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR inferiore a 29 mL/min/1,73 m²) o compromissione renale che richiedeva dialisi. I pazienti con livelli di creatinina maggiori di 2,5 volte l’ULN istituzionale non sono stati inclusi negli studi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Acalabrutinib viene metabolizzato nel fegato. Negli studi dedicati alla compromissione epatica (HI), rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (N=6), l’esposizione ad acalabrutinib (AUC) è risultata aumentata rispettivamente di 1,9 volte, 1,5 volte e 5,3 volte nei soggetti con compromissione epatica lieve (N=6) (Child-Pugh A), moderata (N=6) (Child-Pugh B) e severa (N=8) (Child-Pugh C). Tuttavia, i soggetti nel gruppo con HI moderata non sono risultati significativamente influenzati nei marcatori rilevanti per la capacità di eliminazione dei farmaci, per cui l’effetto della compromissione epatica moderata è stato probabilmente sottovalutato in questo studio. Sulla base di un’analisi PK di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra i soggetti con compromissione epatica lieve (N=79) o moderata (N=6) (bilirubina totale da 1,5 a 3 volte l’ULN e qualsiasi valore AST) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (N=613) (bilirubina totale e AST entro l’ULN) (vedere paragrafo 4.2).

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra

Amido di mais parzialmente pregelatinizzato Magnesio stearato (E470b)

Sodio amido glicolato

Involucro della capsula

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Gelatina

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Indigotina (E132)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520) Idrossido di ammonio

Non pertinente.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Blister in alluminio/alluminio con simboli sole/luna contenenti 6 o 8 capsule rigide. Confezioni da 56 o 60 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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