IMBRUVICA 140 MG CAPSULE RIGIDA

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EL01.

Meccanismo d’azione

Ibrutinib è una “piccola molecola”, potente inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Ibrutinib forma un legame covalente con un residuo cisteinico (Cys-481) nel sito attivo della BTK, causando una prolungata inibizione della sua attività enzimatica. La BTK, membro della famiglia delle chinasi Tec, è un’importante molecola delle vie del segnale del recettore per l’antigene dei linfociti B (B cell antigen receptor, BCR) e del recettore per le citochine. La via del BCR è implicata nella patogenesi di numerose neoplasie delle cellule B, che comprendono MCL, linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL), linfoma follicolare e CLL. Il ruolo centrale della BTK nella trasmissione del segnale dai recettori di superficie delle cellule B provoca l’attivazione delle vie necessarie per il trafficking, la chemiotassi e l’adesione delle cellule B. Gli studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce in modo efficace la proliferazione maligna dei linfociti B e la loro sopravvivenza in vivo, come pure la migrazione cellulare e l’adesione al substrato in vitro.

In modelli tumorali preclinici, l’associazione di ibrutinib e venetoclax ha determinato un aumento dell’apoptosi cellulare e dell’attività antitumorale rispetto ai singoli agenti. L’inibizione di BTK da parte di ibrutinib aumenta la dipendenza delle cellule di CLL da BCL-2, una via di sopravvivenza cellulare, mentre venetoclax inibisce la BCL-2 provocando apoptosi.

Linfocitosi

Con l’inizio del trattamento, un aumento reversibile della conta linfocitaria (≥ 50% dal basale e un valore assoluto > 5 000/mcl), spesso associato a riduzione della linfoadenopatia, è stato osservato in circa tre quarti dei pazienti con CLL trattati con IMBRUVICA. Questo effetto è stato osservato anche in circa un terzo dei pazienti con MCL recidivato o refrattario trattati con IMBRUVICA. Questa linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata una progressione della malattia in assenza di altri dati clinici. In entrambi i tipi di malattia la linfocitosi compare solitamente durante il primo mese di terapia con IMBRUVICA e solitamente si risolve in una mediana di 8,0 settimane nei pazienti con MCL e di 14 settimane nei pazienti con CLL. In alcuni pazienti è stato osservato un grande aumento del numero di linfociti circolanti (ad es. > 400 000/mcl).

Non è stata osservata linfocitosi nei pazienti con WM trattati con IMBRUVICA.

Aggregazione piastrinica in vitro

In uno studio in vitro, ibrutinib ha dimostrato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Ibrutinib non ha mostrato un’inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica utilizzando altri agonisti dell’aggregazione piastrinica.

Effetti sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di ibrutinib sull’intervallo QTc è stato valutato in 20 soggetti maschi e femmine in uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto con placebo e controllo positivo. Ad una dose sovraterapeutica di 1 680 mg, ibrutinib non ha prolungato l’intervallo QTc in modo clinicamente rilevante. Il più ampio limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% a due code per le differenze medie aggiustate per i valori al basale tra ibrutinib e placebo era al di sotto di 10 ms. Nello stesso studio, è stato osservato una riduzione dell’intervallo QTc concentrazione dipendente (-5.3 ms [IC 90%: -9,4, -1,1] ad una Cmax di 719 ng/mL raggiunta dopo dose sovraterapeutica di 1 680 mg).

Efficacia e sicurezza clinica

MCL

Trattamento in associazione in pazienti precedentemente non trattati per MCL che erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL precedentemente non trattato che erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto, a tre bracci (TRIANGLE). Lo studio TRIANGLE ha randomizzato 870 pazienti in un rapporto 1:1:1 per ricevere:

• Braccio IMBRUVICA: IMBRUVICA 560 mg al giorno (Giorni 1-19) in associazione con R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternati a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP

  (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da 2 anni di IMBRUVICA 560 mg al giorno;

• Braccio IMBRUVICA + ASCT: IMBRUVICA 560 mg al giorno (Giorni 1-19) in associazione con R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternati a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da chemioterapia a dose elevata e ASCT seguiti da 2 anni di IMBRUVICA 560 mg al giorno;

• Braccio ASCT: R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternato a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da chemioterapia a dose elevata e ASCT (braccio di controllo).

Le analisi di efficacia sono state condotte su 809 pazienti nella popolazione del set di analisi completa (FAS) utilizzando 3 confronti a coppie dei 3 bracci di trattamento: IMBRUVICA + ASCT rispetto a ASCT; IMBRUVICA rispetto a ASCT; e IMBRUVICA + ASCT rispetto a IMBRUVICA. La popolazione FAS includeva pazienti che hanno fornito l’autorizzazione esplicita all’inclusione dei loro dati in base al Regolamento generale sulla protezione dei dati dell’UE o che erano deceduti. I risultati presentati provengono solo dal braccio IMBRUVICA (N = 265) e dal braccio ASCT (N = 268).

L’induzione con R-CHOP (rituximab 375 mg/m² il Giorno 0 o 1, ciclofosfamide 750 mg/m² il Giorno 1, doxorubicina 50 mg/m² il Giorno 1, vincristina 1,4 mg/m² fino a un massimo di 2 mg il

Giorno 1, e prednisone 100 mg i Giorni 1-5) alternato con R-DHAP (rituximab 375 mg/m² il Giorno 0 o 1, desametasone 40 mg nei giorni 1-4, Ara-C 2x 2 g/m² ogni 12 ore il Giorno 2,

cisplatino 100 mg/m² (in alternativa oxaliplatino 130 mg/m²) il Giorno 1, e G-CSF 5 µg/kg il Giorno 6) è stata la stessa in tutti e 3 i bracci di trattamento. La terapia di mantenimento con rituximab era consentita in tutti i gruppi di trattamento (59,7% nel braccio IMBRUVICA; 62,5% nel braccio ASCT) secondo le linee guida nazionali per il trattamento.

L’età mediana era di 57 anni (intervallo: 27-65 anni), il 78% era di sesso maschile e il 99% caucasico. Il novantotto per cento dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1. Al basale, l’86% presentava malattia allo stadio IV di Ann Arbor e il 57%, 28% e 15% dei pazienti presentava rispettivamente un rischio basso, intermedio e alto secondo l’Indice prognostico internazionale dell’MCL(MCL International Prognostic Index, MIPI). Dei pazienti, l’11,6%

presentava istologia blastoide o pleomorfa. L’espressione di P53 è stata valutata nel 64,6% dei pazienti; l’espressione > 50% era presente nel 14,1% di questi pazienti. L’indice di proliferazione Ki- 67 è stato valutato nell’88,3% dei pazienti e il 32,9% di questi pazienti presentava un indice di proliferazione > 30%.

La risposta tumorale è stata valutata in base ai criteri del Gruppo di lavoro internazionale (International Working Group, IWG) revisionato per il linfoma non Hodgkin (Non-Hodgkin’s Lymphoma, NHL) (2007). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da fallimento (FFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla malattia stabile al termine della chemioimmunoterapia di induzione, alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificasse prima.

Con un tempo mediano di follow-up in studio di 54,9 mesi, i risultati di efficacia per il TRIANGLE sono mostrati nella Tabella 4. Le curve di Kaplan-Meier per FFS e OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 1 e 2.

Tabella 4: Risultati di efficacia in pazienti con MCL precedentemente non trattato (TRIANGLE) (popolazione FAS)

FFS=sopravvivenza libera da fallimento; NE=non stimabile; HR=hazard ratio (basato sul modello di regressione di Cox non stratificato); RR=rischio relativo; IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; FAS=set di analisi completa

± I risultati di FFS non sono controllati per l’errore di tipo 1, in quanto queste analisi sono derivate da analisi supplementari condotte per scopi di registrazione.

*I p-value a due code provengono dal test dei ranghi logaritmici non stratificato; i p-value sono stati testati in base a p < 0,0167

§I risultati presentati sono derivati dall’analisi descrittiva

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della rete europea per l’MCL relativa alla sopravvivenza libera da fallimento nel TRIANGLE (popolazione FAS)^*

• I=IMBRUVICA; A=ASCT

  Figura 2. Curva di Kaplan-Meier dell’OS^§ nel TRIANGLE (popolazione FAS)^*

• I=IMBRUVICA; A=ASCT

§I risultati presentati sono derivati dall’analisi descrittiva

Pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia Monoterapia

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL recidivato o refrattario sono state valutate in un singolo studio in aperto, multicentrico di fase 2 (PCYC-1104-CA), di 111 pazienti. L’età mediana era 68 anni (intervallo: 40-84 anni); 77% uomini e 92% caucasici. I pazienti con performance status ECOG di 3 o superiore sono stati esclusi dallo studio. Il tempo mediano dalla diagnosi

era 42 mesi, e 3 era il numero mediano di trattamenti precedenti (intervallo: 1-5 trattamenti), che comprendevano: 35% chemioterapia ad alte dosi, 43% bortezomib, 24% lenalidomide, e 11% trapianto di cellule staminali autologo o allogenico. Al basale il 39% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 49% un punteggio di alto rischio al Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI), e il 72% malattia avanzata (coinvolgimento extranodale e/o midollare) allo screening.

IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 560 mg una volta al giorno per via orale fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta del tumore è stata valutata secondo i criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (non Hodgkin’s lymphoma, NHL). L’endpoint primario in questo studio era il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) valutata dallo sperimentatore. Le risposte a IMBRUVICA sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5. ORR e DOR in pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio PCYC-1104-CA)

IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; DOR=durata della risposta; ORR=tasso di risposta globale; PR=risposta parziale; NR=non raggiunta

I dati di efficacia sono stati ulteriormente valutati da un Comitato di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC), dimostrando una ORR del 69%, con il 21% di CR e il 48% di PR. Il IRC ha stimato una DOR mediana di 19,6 mesi.

La risposta globale a IMBRUVICA è stata indipendente dal precedente trattamento, compresi bortezomib e lenalidomide, o da fattori di rischi/prognostici sottostanti, malattia bulky, sesso ed età.

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA sono state dimostrate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 che includeva 280 pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia (Studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al fine di ricevere IMBRUVICA per via orale alla dose di 560 mg una volta al giorno per 21 giorni o temsirolimus per via endovenosa alla dose di 175 mg nei giorni 1, 8, 15 del primo ciclo di trattamento, seguito da una dose di 75 mg nei giorni 1, 8, 15 di ogni ciclo successivo di 21-giorni. Il trattamento in entrambi i bracci è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non accettabile.

L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 34; 88 anni), il 74% dei pazienti era di sesso maschile e l’87% era Caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 43 mesi e il numero mediano dei precedenti trattamenti era 2 (intervallo: da 1 a 9 trattamenti), che includeva il 51% con precedente chemioterapia ad alte dosi, il 18% con precedente trattamento con bortezomib, il 5% con precedente trattamento con lenalidomide e il 24% con precedente trapianto di cellule staminali. Al basale, il 53% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 21% aveva un punteggio di alto rischio secondo MIPI semplificato, il 60% aveva malattia extranodale e il 54% allo screening presentava un’infiltrazione midollare.

La sopravvivenza libera da progressione (Progression free survival, PFS) è stata valutata da un IRC in accordo ai criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (NHL). I dati di efficacia dello studio MCL3001 sono mostrati in Tabella 6 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS nella Figura 3.

Tabella 6. Risultati di efficacia nei pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio MCL3001)

NE=non stimabile; HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione

a Valutato da IRC;

Una limitata percentuale di pazienti trattati con ibrutinib ha avuto un peggioramento clinicamente significativo dei sintomi del linfoma rispetto a temsirolimus (27% versus 52%) e il tempo di

peggioramento dei sintomi si è verificato più lentamente con ibrutinib rispetto a temsirolimus (HR 0,27; p < 0,0001).

Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio MCL3001

CLL

Pazienti precedentemente non trattati per la CLL Monoterapia

Uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico e in aperto (PCYC-1115-CA) di IMBRUVICA versus clorambucile è stato condotto nei pazienti naïve al trattamento per CLL con una età uguale o superiore ai 65 anni. Era richiesto che i pazienti tra i 65 e 70 anni di età avessero almeno una comorbidità che precludesse l’uso in prima linea della chemio-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o una tossicità non accettabile, o clorambucile alla dose iniziale di 0,5 mg/kg ai giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28-giorni fino ad un massimo di 12 cicli, con la possibilità di aumentare la dose intrapaziente fino a 0,8 mg/kg sulla base della tollerabilità. Dopo la conferma della progressione della malattia, i pazienti nel braccio clorambucile sono stati fatti passare ad ibrutinib.

L’età mediana era di 73 anni (intervallo, 65-90 anni), il 63% erano maschi e il 91% Caucasici. Il novantuno per cento dei pazienti aveva al basale un ECOG performance status di 0 o 1 e il 9% aveva un ECOG performance status di 2. Lo studio ha arruolato 269 pazienti con CLL. Al basale, 45% era ad uno stadio clinico avanzato (stadio Rai III o IV), 35% dei pazienti aveva almeno un tumore

≥ 5 cm, 39% con anemia al basale, 23% con trombocitopenia al basale, 65% aveva β2 microglobulina elevata > 3 500 mcg/L, 47% aveva una CrCL < 60 mL/min, il 20% dei pazienti presentava

delezione 11q, il 6% dei pazienti presentava delezione 17p/mutazione della proteina tumorale 53 (TP53) e il 44% dei pazienti non presentava mutazioni nella regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (immunoglobulin heavy chain variable, IGHV).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri dell’International Workshop sulla CLL (IWCLL) ha indicato una riduzione dell’84% statisticamente significativa del rischio di morte o progressione nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1115-CA sono mostrati in Tabella 7 e le curve di

Kaplan-Meier relative alla PFS e alla OS sono mostrate, rispettivamente, nelle Figure 4 e 5.

C’è stato un miglioramento statisticamente significativo della conta piastrinica o dell’emoglobina nella popolazione ITT in favore di ibrutinib versus clorambucile. Nei pazienti con citopenie al basale, il miglioramento del quadro ematologico è stato: piastrine 77,1% versus 42,9%; emoglobina 84,3% versus 45,5% per ibrutinib e clorambucile, rispettivamente.

Tabella 7. Risultati di efficacia dello studio PCYC-1115-CA

IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; CR=risposta completa; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale

1. IRC valutata, follow-up mediano 18,4 mesi;

2. OS mediana non raggiunta per entrambi i bracci. p < 0,005 per l’OS

Clorambucile

(Mesi)

N a rischio

Clorambucile:

Figura 4. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA

Clorambucile

(Mesi)

N a rischio

Clorambucile:

Figura 5. Curva di Kaplan-Meier della OS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA

L’effetto del trattamento con ibrutinib nello studio PCYC-1115-CA era uniforme tra i pazienti ad alto rischio con delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q e/o IGHV non mutato.

Analisi finale con un follow-up mediano > 9 anni (115 mesi)

Al follow-up mediano di 115 mesi dello studio PCYC-1115-CA e relativo studio di estensione, è stata osservata una riduzione dell’85% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è stata di 107 mesi nel braccio IMBRUVICA e di 15 mesi nel braccio clorambucile; (HR = 0,155 [IC al 95% (0,110; 0,220)]). La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 6. Un miglioramento nell’ORR è stato mantenuto nel braccio ibrutinib (91.2%) rispetto al braccio clorambucile (36.8%). Il tasso di risposta completa (CR e CRi) nel braccio IMBRUVICA è aumentato dall'11% al 36% tra l'analisi primaria e la chiusura dello

studio. La stima Kaplan-Meier di riferimento per l’OS a 108 mesi era 68,0% nel braccio IMBRUVICA.

Figura 6. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1115-CA con follow-up di 115 mesi

Terapia di associazione

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto (PCYC- 1130-CA) su IMBRUVICA in associazione con obinutuzumab rispetto a clorambucile in associazione con obinutuzumab. Lo studio ha arruolato pazienti di età ≥ 65 anni o < 65 anni con comorbidità concomitanti, ridotta funzionalità renale valutata secondo valori di clearance della creatinina < 70 mL/min o presenza di delezione 17p/mutazione di TP53. I pazienti (n = 229) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure clorambucile a una dose di 0,5 mg/kg nei Giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di

28 giorni per 6 cicli. In entrambi i bracci, i pazienti hanno ricevuto 1 000 mg di obinutuzumab nei Giorni 1, 8 e 15 del primo ciclo, seguiti da trattamento il primo giorno dei 5 cicli successivi (per un totale di 6 cicli, 28 giorni ciascuno). La prima dose di obinutuzumab è stata suddivisa tra il Giorno 1 (100 mg) e il Giorno 2 (900 mg).

L’età mediana era 71 anni (intervallo: 40-87 anni), il 64% era di sesso maschile e il 96% era caucasico. Tutti i pazienti presentavano un ECOG performance status al basale pari a 0 (48%) o 1-2 (52%). Al basale, il 52% presentava uno stadio clinico avanzato (Stadio Rai III o IV), il 32% dei pazienti presentava malattia bulky (≥ 5 cm), il 44% presentava al basale anemia, il 22% trombocitopenia, il 28% presentava una CrCL < 60 mL/min e il punteggio mediano di valutazione cumulativa della malattia per pazienti geriatrici (CIRS-G) era pari a 4 (intervallo: 0-12). Al basale, il 65% dei pazienti presentava CLL/SLL con fattori ad alto rischio (delezione 17p/mutazione di TP43 [18%], delezione 11q [15%] o IGHV non mutato [54%]).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC secondo i criteri IWCLL indicava una riduzione statisticamente significativa del 77% nel rischio di morte o progressione nel braccio con IMBRUVICA. Con una durata mediana del follow-up durante lo studio pari a 31 mesi, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab ed era pari a 19 mesi nel

braccio clorambucile + obinutuzumab. I risultati di efficacia dello studio PCYC-1130-CA sono riportati nella Tabella 8 e la curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS è illustrata nella Figura 7.

Tabella 8. Risultati di efficacia nello studio PCYC-1130-CA

IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; CR=risposta completa; PR=risposta parziale.

1. Valutata dall’IRC.

2. Include 1 paziente nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab con una risposta completa caratterizzata da recupero incompleto del midollo osseo (CRi).

3. PR = PR + nPR.

(Mese)

N a rischio

Figura 7. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1130-CA

L’effetto del trattamento con ibrutinib era uniforme all’interno della popolazione con CLL/SLL ad alto rischio (delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q o IGHV non mutato), con un’HR della PFS pari a 0,15 (IC al 95% [0,09; 0,27]), come mostrato nella Tabella 9. Le PFS stimate a 2 anni per la popolazione con CLL/SLL ad alto rischio erano 78,8% (IC al 95% [67,3; 86,7]) e 15,5% (IC al 95% [8,1; 25,2]) nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab e nel braccio clorambucile + obinutuzumab, rispettivamente.

Tabella 9. Analisi della PFS per sottogruppi (studio PCYC-1130-CA)

Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata

Reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado sono state osservate nel 25% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 58% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab.

Reazioni correlate all’infusione di grado ≥ 3 o gravi sono state osservate nel 3% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 9% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab.

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattata sono state ulteriormente valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 3 (E1912) su IMBRUVICA in associazione con rituximab (IR) rispetto alla chemio-immunoterapia standard a base di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). Lo studio ha arruolato pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattati, di età uguale o inferiore a 70 anni. I pazienti con del17p sono stati esclusi dallo studio. I pazienti (n = 529) sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere IR o FCR. IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Fludarabina è stata somministrata a una dose di 25 mg/m² e ciclofosfamide è stata somministrata a una dose di 250 mg/m², entrambi ai Giorni 1, 2 e 3 dei Cicli 1-

6. Rituximab è stato iniziato al Ciclo 2 per il braccio IR e al Ciclo 1 per il braccio FCR, ed è stato somministrato a una dose di 50 mg/m² al Giorno 1 del primo ciclo, 325 mg/m² al Giorno 2 del primo ciclo e 500 mg/ m² al Giorno 1 dei 5 cicli successivi, per un totale di 6 cicli. Ogni ciclo era di

28 giorni.

L’età mediana era 58 anni (intervallo da 28 a 70), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 90% di razza caucasica. Al basale, tutti i pazienti avevano un ECOG performance status di 0 o 1 (98%) o 2 (2%). Al basale il 43% dei pazienti presentava uno stadio Rai III o IV e il 59% dei pazienti presentava CLL/SLL con fattori di rischio elevato (mutazione TP53 [6%], del11q [22%] o IGHV non mutato [53%]).

Con un tempo mediano di follow-up in studio di 37 mesi, i risultati di efficacia per E1912 sono mostrati in Tabella 10. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS, valutata secondo i criteri IWCLL, e la OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 8 e 9.

Tabella 10. Risultati di efficacia nello Studio E1912

1. P-value da log-rank test non stratificato.

2. Valutato dallo sperimentatore. HR=hazard ratio; NE=non valutabile

Figura 8. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio E1912

L’effetto del trattamento con ibrutinib era uniforme nella popolazione CLL/SLL ad alto rischio (mutazione TP53, del11q o IGHV non mutato), con un HR della PFS di 0,23 [IC al 95% (0,13, 0,40)], p < 0,0001, come mostrato nella Tabella 11. La PFS stimata a 3 anni per la popolazione CLL/SLL ad alto rischio nei bracci IR e FCR erano rispettivamente del 90,4% [IC al 95% (85,4, 93,7)] e del 60,3% [IC al 95% (46,2, 71,8)].

Tabella 11. Analisi della PFS per sottogruppi (Studio E1912)

Hazard ratio sulla base di analisi non stratificata

IMBRUVICA

+ rituximab

fludarabina, ciclofosfamide

+ rituximab

Figura 9. Curva di Kaplan-Meier dell’OS (Popolazione ITT) nello studio E1912

Terapia di associazione di durata fissa

La sicurezza e l’efficacia della terapia di durata fissa con IMBRUVICA in associazione con venetoclax rispetto a clorambucile in associazione con obinutuzumab in pazienti con CLL non trattata precedentemente sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 (CLL3011). Nello studio sono stati arruolati pazienti con CLL non trattata precedentemente di età pari o superiore a

65 anni e pazienti adulti di età < 65 anni con un punteggio CIRS > 6 o con CrCL compresa tra ≥ 30 e

< 70 mL/min. I pazienti con delezione 17p o mutazioni note di TP53 sono stati esclusi. I pazienti (n = 211) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere IMBRUVICA in associazione con

venetoclax o a clorambucile in associazione con obinutuzumab. I pazienti nel braccio IMBRUVICA più venetoclax hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia per 3 cicli seguiti da IMBRUVICA in associazione con venetoclax per 12 cicli (compreso uno schema di titolazione della dose di

5 settimane). Ogni ciclo era di 28 giorni. IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 420 mg al giorno. Venetoclax è stato somministrato ogni giorno, partendo con una dose di 20 mg per 1 settimana, seguita da 1 settimana a ciascun livello di dose di 50 mg, 100 mg e 200 mg, passando poi alla dose giornaliera raccomandata di 400 mg. I pazienti randomizzati al braccio di trattamento con clorambucile più obinutuzumab hanno ricevuto il trattamento per 6 cicli. Obinutuzumab è stato somministrato a una dose di 1 000 mg nei Giorni 1, 8 e 15 nel Ciclo 1. Nei Cicli da 2 a 6, la dose di 1 000 mg di obinutuzumab è stata somministrata nel Giorno 1. Clorambucile è stato somministrato a

una dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo nei Giorni 1 e 15 dei Cicli da 1 a 6. I pazienti con progressione confermata in base ai criteri IWCLL dopo il completamento dei regimi di durata fissa potevano essere trattati con IMBRUVICA in monoterapia.

L’età mediana era di 71 anni (intervallo: 47-93 anni), il 58% dei pazienti era di sesso maschile e il 96% di razza caucasica. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG basale di 0 (35%), 1 (53%) o 2 (12%). Al basale il 18% dei pazienti presentava CLL con delezione 11q e il 52% IGHV non mutato.

Nella valutazione al basale del rischio di sindrome da lisi tumorale, il 25% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. Dopo 3 cicli di terapia di induzione (lead-in) con IMBRUVICA in monoterapia, il 2% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. L’alto carico tumorale era definito come qualsiasi linfonodo ≥ 10 cm oppure qualsiasi linfonodo ≥ 5 cm e una conta assoluta dei linfociti

≥ 25×10⁹/L.

Con un follow-up mediano durante lo studio di 28 mesi, i risultati di efficacia dello Studio CLL3011, valutati da un IRC secondo i criteri IWCLL, sono presentati in Tabella 12; la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata nella Figura 10 e i tassi di negatività per malattia minima residua (MRD) sono mostrati nella Tabella 13.

Tabella 12. Risultati di efficacia nello Studio CLL3011

1. In base alla valutazione dell’IRC

2. P-value dal log-rank test stratificato

3. Include 3 pazienti nel braccio IMBRUVICA + venetoclax con una risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi)

4. P-value dal test chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel

5. Risposta globale = CR+CRi+nPR+PR

CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo; HR=hazard ratio; NE=non valutabile; nPR=risposta parziale nodale; PR=risposta parziale

Figura 10. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con CLL dello Studio CLL3011

L’effetto del trattamento di IMBRUVICA più venetoclax è risultato coerente nella popolazione con CLL ad alto rischio (mutazioni di TP53, delezione 11q o IGHV non mutato), con un HR per la PFS di 0,23 [IC al 95% (0,13; 0,41)].

I dati relativi alla sopravvivenza globale non erano maturi. Dopo un follow-up mediano di 28 mesi, non è stata osservata alcuna differenza tra bracci di trattamento, con un totale di 23 decessi: 11 (10,4%) nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e 12 (11,4%) nel braccio clorambucile più obinutuzumab, con un HR per l’OS di 1,048 [IC al 95% (0,454; 2,419)]. Dopo altri 6 mesi di follow- up sono stati riportati rispettivamente 11 (10,4%) e 16 (15,2%) decessi nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e clorambucile più obinutuzumab, con un HR per l’OS stimato di 0,760 [IC al 95% (0,352; 1,642]).

Tabella 13. Tassi di negatività per malattia residua minima nello Studio CLL3011

P-value dal test chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel. Il P-value del tasso di negatività per MRD nel midollo osseo mediante analisiNGS era l’analisi primaria della MRD.

1. Basato sulla soglia di 10^-4 usando un dosaggio con sequenziamento di nuova generazione (clonoSEQ)

2. La MRD è stata valutata mediante citometria a flusso del sangue periferico oppure del midollo osseo dal laboratorio centrale. La definizione di stato negativo era < 1 cellula di CLL su 10.000 leucociti (< 1×10⁴).

IC=intervallo di confidenza; NGS=sequenziamento di nuova generazione

Dodici mesi dopo il completamento del trattamento i tassi di negatività per MRD nel sangue periferico sono risultati del 49,1% (52/106) mediante analisi NGS e del 54,7% (58/106) mediante citometria a flusso nei pazienti trattati con IMBRUVICA più venetoclax e, nello stesso momento temporale, del 12,4% (13/105) mediante analisi NGS e del 16,2% (17/105) mediante citometria a flusso nei pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab.

È stata riportata TLS in 6 pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab e nessuna TLS nel gruppo trattato con IMBRUVICA in associazione con venetoclax.

Follow-up mediano di 64 mesi

Con un tempo mediano di follow-up di 64 mesi nello studio CLL3011, è stata osservata una riduzione del 73% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’hazard ratio della PFS è stato di 0,267 [IC 95% (0,182;0,393), p nominale <0 ,0001, non controllato per l'errore di tipo 1]. Si sono verificati 20 (18,9%) decessi nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e 40 (38,1%) nel braccio clorambucile più obinutuzumab corrispondenti a un HR di 0,462 (IC 95%: 0,269; 0,791, p nominale = 0,0039 non controllato per l'errore di tipo 1). Il tempo mediano al trattamento successivo non è stato raggiunto nel braccio IMBRUVICA più venetoclax ed è stato di 65 mesi nel braccio clorambucile più obinutuzumab (HR=0,233; IC 95%: 0,130; 0,416) con il 15,1% dei soggetti nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e il 43,8% dei soggetti nel braccio clorambucile più obinutuzumab che hanno iniziato la terapia antitumorale successiva.

La curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale è mostrata nella figura 11.

Figura 11. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione ITT) in pazienti con CLL/SLL nello Studio CLL3011 con un follow-up di 64 mesi

La sicurezza e l’efficacia della terapia di durata fissa con IMBRUVICA in associazione con venetoclax in pazienti con CLL non trattata precedentemente sono state ulteriormente esaminate in una coorte di uno studio di fase 2, multicentrico, a 2 coorti (PCYC-1142-CA). Nello studio sono stati arruolati pazienti con CLL non trattati precedentemente di età fino a 70 anni. Nello studio sono stati arruolati 323 pazienti, 159 dei quali sono stati assegnati alla terapia di durata fissa che prevedeva

3 cicli di IMBRUVICA in monoterapia seguiti da IMBRUVICA in associazione con venetoclax per 12 cicli (compreso uno schema di titolazione di 5 settimane). Ogni ciclo era di 28 giorni.

IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno. Venetoclax è stato somministrato ogni giorno, partendo con 20 mg per 1 settimana, seguita da 1 settimana a ciascun livello di dose di

50 mg, 100 mg e 200 mg, quindi la dose giornaliera raccomandata di 400 mg. I pazienti con progressione confermata in base ai criteri IWCLL dopo il completamento del regime di durata fissa potevano essere trattati nuovamente con IMBRUVICA in monoterapia.

L’età mediana era di 60 anni (intervallo: 33-71 anni), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 92% caucasico. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG basale di 0 (69%) o 1 (31%). Al basale il 13% dei pazienti presentava delezione 17p, il 18% delezione 11q, il 17% delezione 17p/mutazione di TP53, il 56% IGHV non mutato e il 19% un cariotipo complesso. Alla valutazione al basale del rischio di sindrome da lisi tumorale, il 21% dei pazienti presentava un alto carico tumorale.

Dopo 3 cicli di terapia di induzione (lead-in) con IMBRUVICA in monoterapia, l’1% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. L’alto carico tumorale era definito come qualsiasi linfonodo

≥ 10 cm oppure qualsiasi linfonodo ≥ 5 cm e una conta assoluta dei linfociti ≥ 25×10⁹/L.

Con un follow-up mediano durante lo studio di 28 mesi, i risultati di efficacia per lo studio PCYC- 1142-CA valutati da un IRC secondo i criteri IWCLL sono mostrati nella Tabella 14; i tassi di negatività per malattia residua minima (MRD) sono mostrati nella Tabella 15.

Tabella 14. Risultati di efficacia nello Studio PCYC 1142-CA (Coorte di durata fissa)

1. In base alla valutazione dell’IRC

2. Risposta globale = CR + CRi + nPR + PR

3. Include 3 pazienti con una risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi)

4. Un segno ‘+’ indica un’osservazione censurata

CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo; nPR=risposta parziale nodale; PR=risposta parziale; NE=non valutabile

Tabella 15. Tassi di negatività per malattia residua minima nello Studio PCYC 1142-CA (Coorte di durata fissa)

La MRD è stata valutata mediante citometria a flusso del sangue periferico o del midollo osseo dal laboratorio centrale. La definizione di stato negativo era < 1 cellula di CLL su 10 000 leucociti (< 1×10⁴).

IC=intervallo di confidenza

Nei pazienti con delezione 17p/mutazione di TP53 (n = 27) nello studio PCYC-1142-CA, il tasso di risposta globale in base alla valutazione dell’IRC è risultato del 96,3%; il tasso di risposta completa è stato del 55,6% e la durata mediana della risposta completa non è stata raggiunta (intervallo da 4,3 a 22,6 mesi). Il tasso di negatività per MRD nei pazienti con delezione 17p/mutazione di TP53 3 mesi dopo il completamento del trattamento nel midollo osseo e nel sangue periferico è risultato rispettivamente del 40,7% e del 59,3%.

Non è stato riportato alcun caso di TLS nei pazienti trattati con IMBRUVICA in associazione con venetoclax.

Pazienti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia Monoterapia

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL sono state dimostrate in uno studio non controllato e in uno studio randomizzato e controllato. Lo studio in aperto, multicentrico

(PCYC-1102-CA) ha incluso 51 pazienti con CLL recidivato o refrattario, che hanno ricevuto 420 mg una volta al giorno. IMBRUVICA è stato somministrato fino a progressione della malattia o tossicità

inaccettabile. L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 37-82), il tempo mediano dalla diagnosi

di 80 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 4 (intervallo: 1-12 trattamenti), di cui

il 92,2% con un analogo nucleosidico, il 98,0% con rituximab, l’86,3% con un alchilante, il 39,2% con bendamustina e il 19,6% con ofatumumab. Al basale il 39,2% dei pazienti aveva malattia in Stadio Rai IV, il 45,1% aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 35,3% era positivo per la del17p e il 31,4% per la del11q.

L’ORR è stato valutato dagli sperimentatori e da un comitato di revisione indipendente in accordo ai criteri del 2008 dell’IWCLL. Ad un follow-up della durata mediana di 16,4 mesi, la ORR secondo l’IRC a IMBRUVICA per i 51 pazienti recidivati o refrattari erano 64,7% (95% IC: 50,1%, 77,6%) di cui tutte PR. L’ORR comprendente PR con linfocitosi era del 70,6%. Il tempo mediano alla risposta era di 1,9 mesi. La DOR andava da 3,9 a più di 24,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta.

Uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico di IMBRUVICA versus ofatumumab (PCYC-1112-CA) è stato condotto in pazienti con CLL recidivato o refrattario. I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure ofatumumab fino a un massimo di 12 dosi (300/2000 mg). In seguito a progressione 57 pazienti randomizzati a ofatumumab sono passati a ricevere IMBRUVICA. L’età mediana era 67 anni (intervallo: 30-88), 68% maschi, 90% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi

era 91 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (intervallo: 1-13). Al basale il 58% di pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm. Il 32% dei pazienti aveva delezione 17p (con il 50% dei pazienti che presentava delezione 17p/mutazione di TP53), il 24% presentava delezione 11q e il 47% dei pazienti presentava IGHV non mutato.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri IWCLL, ha indicato una riduzione statisticamente significativa del 78% del rischio di morte o progressione per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’analisi dell’OS ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 57% del rischio di morte per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1112-CA sono mostrati nella Tabella 16.

Tabella 16. Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio PCYC-1112-CA)

HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale;

PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale

1. Mediana di OS non raggiunta in entrambi i bracci p < 0,005 per OS

2. I pazienti randomizzati a ofatumumab in progressione sono stati esclusi dall’analisi nel caso avessero iniziato IMBRUVICA.

3. Analisi di sensibilità in cui i pazienti passati dal braccio ofatumumab sono stati esclusi dall’analisi alla data della prima dose di IMBRUVICA.

4. Per l’IRC. Ripetizione della TAC necessaria per confermare la risposta.

5. Tutte PR; p < 0,0001 per la ORR.

Durata mediana del follow-up durante lo studio = 9 mesi

L’efficacia è stata simile in tutti i sottogruppi esaminati, compresi i pazienti con e senza delezione 17p, uno dei fattori di stratificazione previsti (Tabella 17).

Tabella 17. Analisi dei sottogruppi della PFS (Studio PCYC-1112-CA)

La curva di Kaplan-Meier per PFS è mostrata nella Figura 12.

(Mese)

N. a rischio

Figura 12. Curva di Kaplan-Meier per PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1112- CA

Analisi finale al follow-up di 65 mesi

Con una durata mediana del follow-up di 65 mesi durante lo studio PCYC-1112-CA, per i pazienti nel braccio IMBRUVICA è stata osservata una riduzione dell’85% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore secondo i criteri IWCLL era di 44,1 mesi (IC al 95% [38,47; 56,18]) nel braccio IMBRUVICA e 8,1 mesi (IC al 95% [7,79; 8,25]) nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,15 (IC al 95% [0,11; 0,20]). La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 13. L’ORR valutato dallo sperimentatore era 87,7% nel braccio IMBRUVICA rispetto al 22,4% nel braccio ofatumumab. Al momento dell’analisi finale, 133 (67,9%) dei 196 soggetti inizialmente randomizzati al braccio di trattamento ofatumumab erano passati al trattamento ibrutinib.

La PFS2 mediana valutata dallo sperimentatore (tempo dalla randomizzazione fino all’evento di progressione o morte dopo la prima terapia antineoplastica assunta successivamente) secondo i criteri IWCLL è stata di 65,4 mesi [IC 95% (51,61; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA e 38,5 mesi [IC 95% (19,98; 47,24)] nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,54 [IC al 95% (0,41; 0,71)]. L'OS mediana è stata di 67,7 mesi [IC 95% (61,0; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA.

L’effetto del trattamento con ibrutinib nello studio PCYC-1112-CA era uniforme tra i pazienti ad alto rischio con delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q e/o IGHV non mutato.

Figura 13. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1112-CA all’Analisi Finale al follow-up di 65 mesi

Terapia di associazione

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei pazienti precedentemente trattati per la CLL sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco di IMBRUVICA in associazione a BR versus placebo + BR (Studio CLL3001). I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno o placebo in associazione a BR fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28-giorni. Bendamustina è stata dosata a 70 mg/m² e somministrata i in endovena per 30 minuti nel ciclo 1 - giorni 2 e 3, e nei cicli 2-6 nei giorni 1 e 2 fino a 6 cicli.

Rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m² al primo ciclo nel Giorno 1 e alla dose

di 500 mg/m² nei cicli 2 fino al 6, nel giorno 1. Novanta pazienti randomizzati a placebo + BR sono passati ad IMBRUVICA dopo che IRC ha confermato la progressione. L’età mediana era di 64 anni (intervallo da 31 a 86 anni), il 66% era di sesso maschile e il 91% Caucasico. Tutti i pazienti avevano al basale un ECOG performance status di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (intervallo da 1 a 11 trattamenti). Al basale, il 56% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, il 26% aveva del11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dall’IRC in accordo ai criteri IWCLL. I risultati di efficacia dello Studio CLL3001 sono mostrati nella Tabella 18.

Tabella 18. Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio CLL3001)

IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale;

PFS=sopravvivenza libera da malattia

1. Valutato da IRC

2. Valutato da IRC, ORR (risposta completa, risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo, risposta parziale nodale, risposta parziale)

3. OS mediana non raggiunta in entrambi i bracci.

WM

Monoterapia

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM (linfoma linfoplasmacitico secernente IgM) sono state valutate in uno studio clinico in aperto, multicentrico a singolo braccio di 63 pazienti precedentemente trattati. L’età mediana era di 63 anni (intervallo: 44 - 86 anni), 76% erano maschi e

il 95% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG 0 o 1.

Il tempo mediano dalla diagnosi era 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era

di 2 (intervallo: 1 a 11 trattamenti). Al basale, i valori mediani di IgM sierica erano 3,5 g/dL e il 60% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/dL o 6,8 mmol/L).

IMBRUVICA è stato somministrato una volta al giorno per via orale alla dose di 420 mg fino alla progressione della malattia o tossicità non accettabile. L’endpoint primario di questo studio era l’ORR per valutazione dello sperimentatore. L’ORR e DOR sono state valutate usando i criteri adottati dal Third International Workshop of WM. Le risposte ad IMBRUVICA sono mostrate nella Tabella 19.

Tabella 19. ORR e DOR nei pazienti con WM

IC=intervallo di confidenza; DOR: durata della risposta NR=non raggiunta; MR=minor risposta; PR=risposta parziale; VGPR=risposta parziale molto buona; ORR = MR+PR+VGPR

Durata mediana del follow-up durante lo studio = 14,8 mesi

Il tempo mediano alla risposta era di 1,0 mese (intervallo: 0,7-13,4 mesi).

I risultati di efficacia sono stati valutati anche da un IRC e l’ORR è stata dell’83%, con un 11% di tasso VGPR e un 51% di tasso PR.

Terapia di associazione

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM sono state ulteriormente valutate in pazienti con WM naïve al trattamento o precedentemente trattati in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, su IMBRUVICA in associazione con rituximab rispetto a placebo in associazione con rituximab (PCYC – 1127 - CA). I pazienti (n = 150) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno o placebo in associazione con rituximab fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rituximab è stato somministrato una volta a settimana a una dose di 375 mg/m² per 4 settimane consecutive (settimane 1-4), seguite da un secondo ciclo di rituximab somministrato una volta a settimana per 4 settimane consecutive (settimane 17-20).

L’età mediana era 69 anni (intervallo: 36-89 anni), il 66% era di sesso maschile e il 79% era caucasico. Il 93% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1 e il 7%

dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il 45% dei pazienti era naïve al trattamento, e il 55% dei pazienti era stato precedentemente trattato. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 52,6 mesi (pazienti naïve al trattamento = 6,5 mesi e pazienti precedentemente trattati = 94,3 mesi). Tra i pazienti precedentemente trattati, il numero mediano di trattamenti pregressi era 2 (intervallo: 1-6 trattamenti). Al basale, il valore mediano di IgM nel siero era 3,2 g/dL (intervallo: 0,6- 8,3 g/dL), il 63% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/Dl o 6,8 mmol/L) e le mutazioni MYD88 L265P erano presenti nel 77% dei pazienti, assenti nel 13% dei pazienti, e il 9% dei pazienti non era risultato valutabile per lo stato mutazionale.

All’analisi primaria, con un follow-up mediano di 26,5 mesi, l’hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC era 0,20 [IC del 95% (0,11- 0,38)]. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento, i pazienti precedentemente trattati e i pazienti con o senza mutazioni MYD88 L265P erano coerenti con l’hazard ratio della PFS per la popolazione ITT.

Reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4 sono state osservate nell’1% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + rituximab e nel 16% dei pazienti trattati con placebo + rituximab.

La riacutizzazione del tumore sotto forma di aumento delle IgM si è verificata nell’8,0% dei soggetti nel braccio con IMBRUVICA + rituximab e nel 46,7% dei soggetti nel braccio con placebo + rituximab.

Analisi finale al follow-up a 63 mesi

Con un follow-up complessivo di 63 mesi, i risultati di efficacia valutati da un IRC al momento dell’analisi finale per PCYC-1127-CA sono mostrati nella Tabella 20 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata nella Figura 14. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento

(0,31 [IC al 95% (0,14- 0,69)]) e i pazienti precedentemente trattati (0,22 [IC al 95% (0,11- 0,43)]) erano coerenti con la hazard ratio della PFS per la popolazione ITT.

Tabella 20. Risultati di efficacia nello studio PCYC-1127-CA (analisi finale^*)

IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; HR=hazard ratio; MR=risposta minore; PR=risposta parziale; R=Rituximab; VGPR=risposta parziale molto buona

* Tempo mediano di follow-up durante lo studio = 49,7 mesi.

1. Valutata dall’IRC.

2. Le stime della PFS a 4 anni erano 70,6% [IC 95% (58,1- 80,0)] nel braccio con IMBRUVICA + R rispetto a 25,3% [IC al 95% (15,3- 36,6)] nel braccio con placebo + R.

3. Il p-value associato al tasso di risposta era < 0,0001.

4. Il tasso di risposta era 76% vs. 41% nei pazienti naïve al trattamento e 76% vs. 22% nei pazienti precedentemente trattati per, rispettivamente, il braccio con IMBRUVICA + R vs. il braccio con placebo + R.

5. Definito come aumento ≥ 2 g/dl dal basale indipendentemente dal valore al basale, o un aumento > 11 g/dl con un miglioramento ≥ 0,5 g/dl se il basale era ≤ 11 g/dl.

N a rischio

(Mese)

Figura 14. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1127-CA (analisi finale)

Lo studio PCYC-1127-CA prevedeva un braccio di monoterapia separato costituito da 31 pazienti con WM precedentemente trattata che non avevano risposto a una precedente terapia contenente rituximab e che hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 67 anni (intervallo: 47-90 anni). L’81% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1, mentre il 19% presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il numero mediano di precedenti trattamenti era 4 (intervallo: 1-7 trattamenti). Con un follow-up complessivo di 61 mesi, il tasso di risposta osservato nel braccio di monoterapia dello studio PCYC-1127-CA secondo la valutazione dell’IRC era del 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). La durata mediana della risposta è stata di

33 mesi (intervallo da 2,4 a 60,2+ mesi). Secondo l’IRC, il tasso di risposta complessivo osservato nel braccio di monoterapia è stato dell’87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). La durata mediana della risposta complessiva è stata di 39 mesi (intervallo da 2,07 a 60,2+ mesi).

Popolazione pediatrica

La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di IMBRUVICA in pazienti pediatrici e in giovani adulti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario sono state valutate in uno studio multicentrico di fase 3 in aperto suddiviso in due parti (LYM3003) di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino,

etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI).

Nella parte 1 dello studio (21 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni) è stata valutata la dose da utilizzare nella parte 2 (51 pazienti di età compresa tra 3 e 19 anni) (vedere paragrafo 5.2).

Nella parte 2 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una dose giornaliera di IMBRUVICA di 440 mg/m² (se di età inferiore a 12 anni) o di 329 mg/m² (se di età pari o superiore a 12 anni) insieme alla terapia standard oppure la sola terapia standard fino a completamento di 3 cicli di trattamento, trapianto, progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di superiorità per sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) non è stato raggiunto, suggerendo che l’aggiunta di ibrutinib al regime RICE o RVICI non comporti alcun beneficio aggiuntivo (vedere paragrafo 4.2).

Assorbimento

Ibrutinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con un Tmax mediano di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta in condizioni di digiuno (n = 8) era 2,9% (90% IC = 2,1-3,9) e raddoppiava quando era associata ad un pasto. La farmacocinetica di ibrutinib non differisce in modo significativo in pazienti con differenti neoplasie delle cellule B. L’esposizione di ibrutinib aumenta con dosi fino a 840 mg. La AUC allo stato stazionario osservata nei pazienti con la dose di 560 mg è (media ± deviazione standard) 953 ± 705 ng∙h/mL. La somministrazione di ibrutinib in condizioni di digiuno risulta in circa il 60% dell’esposizione (AUClast) rispetto alla somministrazione 30 minuti prima

o 30 minuti dopo (cioè con un pasto) o 2 ore dopo una colazione ad alto contenuto di grassi.

La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. In soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una dose singola di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, rispetto al solo ibrutinib, i rapporti medi geometrici (90% CI) sono stati 83% (68-102%), 92% (78-110%) e 38% (26-53%) per AUC0-24, AUClast, and Cmax, rispettivamente.

Distribuzione

Il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 97,3% e non dipende dalla concentrazione nel intervallo tra 50 e 1.000 ng/mL. Il volume di distribuzione apparente allo ^{stato stazionario (V}d,ss^{/F) è circa 10.000 L.}

Metabolismo

Ibrutinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 a produrre un metabolita diidrodiolico che possiede un’attività inibitoria nei confronti di BTK circa 15 volte minore di quella di ibrutinib. Il coinvolgimento di CYP2D6 nel metabolismo di ibrutinib sembra essere minimo.

Pertanto non sono necessarie precauzioni nei pazienti con differenti genotipi di CYP2D6. Eliminazione

L’eliminazione apparente (CL/F) è circa 1 000 L/h. L’emivita di ibrutinib è di 4-13 ore.

Dopo una singola somministrazione orale di [¹⁴C]-ibrutinib radiomarcato in soggetti sani, il 90% circa della radioattività è stato escreto entro 168 ore, per la maggior parte (80%) nelle feci e < 10% nelle urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l’1% del prodotto radiomarcato escreto nelle feci ed era assente nelle urine.

Popolazioni speciali

Anziani

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che l’età non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici mostrano che le esposizioni a ibrutinib nei bambini con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario di età pari o superiore a 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 329 mg/m² e nei bambini di età compresa tra 3 anni e meno di 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 440 mg/m² sono rientrate generalmente nell’intervallo delle esposizioni osservate tra i pazienti adulti in terapia con una dose giornaliera di 560 mg.

Sesso

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.

Etnia

Non ci sono dati sufficienti a valutare il potenziale effetto dell’etnia sulla farmacocinetica di ibrutinib.

Peso corporeo

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il peso corporeo (intervallo: 41-146 kg; media (DS): 83 [19 kg]) ha avuto effetto trascurabile sull’eliminazione di ibrutinib.

Compromissione renale

Ibrutinib ha un’eliminazione renale minima; l’escrezione urinaria di metaboliti è < 10% della dose. Finora non sono stati condotti studi specifici in soggetti con funzione renale compromessa. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. È stato eseguito uno studio sulla compromissione epatica in pazienti non oncologici somministrando una singola dose di 140 mg di medicinale a digiuno. L’effetto della compromissione epatica variava sostanzialmente tra gli individui, ma in media è stato osservato un aumento di 2,7, 8,2 e 9,8 volte dell’esposizione a ibrutinib (AUClast) in soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve (n = 6; Child-Pugh classe A), moderata (n = 10; Child-Pugh classe B) e severa (n = 8, Child-Pugh classe C). Anche la frazione libera di ibrutinib è aumentata con la gravità della compromissione, rispettivamente del 3%, 3,8% e 4,8% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto al 3,3% nel plasma dei controlli sani di questo studio. L’aumento corrispondente dell’esposizione di ibrutinib non legato (AUCunbound, last) è stimato essere

di 4,1, 9,8 e 13 volte rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 4.2).

Co-somministrazione con substrati/inibitori del trasporto.

Studi in vitro hanno indicato che ibrutinib non è un substrato di P-gp né di altri trasportatori maggiori ad eccezione di OCT2. Il metabolita diidrodiolico e gli altri metaboliti sono substrati di P-gp. Ibrutinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP (vedere paragrafo 4.5).

Contenuto della capsula Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato (E487)

Involucro della capsula Gelatina

Titanio biossido (E171)

Inchiostro di stampa Shellac

Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520)

Non pertinente.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene. Ogni confezione contiene un flacone con 90 o 120 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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