ROMVIMZA 14 MG CAPSULE RIGIDA
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ROMVIMZA 14 MG
ROMVIMZA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con tumore tenosinoviale a cellule giganti (tenosynovial giant cell tumour, TGCT) sintomatico associato a un deterioramento clinicamente rilevante della funzionalità fisica, nei quali le opzioni chirurgiche sono state esaurite o porterebbero a morbilità o disabilità inaccettabile.
La terapia deve essere avviata da un professionista sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali ROMVIMZA è indicato.
Posologia
Dose raccomandata
La dose raccomandata di ROMVIMZA è di 30 mg due volte a settimana a distanza di almeno 72 ore, finché si osserva un beneficio o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Se il paziente dimentica una dose di ROMVIMZA per meno di 48 ore, deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il prima possibile e a tornare allo schema posologico abituale. Se il paziente dimentica una dose di ROMVIMZA per più di 48 ore, deve essere istruito a non assumere la dose dimenticata e a proseguire con lo schema posologico abituale.
Riduzione della dose
In base alla sicurezza e tollerabilità individuali, possono essere necessarie interruzioni della dose o riduzioni della dose. Se i pazienti non tollerano una dose di 30 mg di ROMVIMZA, il trattamento con ROMVIMZA deve essere temporaneamente sospeso. Quando le condizioni cliniche del paziente migliorano, deve essere somministrata una dose ridotta di ROMVIMZA, come descritto nella
Tabella 1.
Tabella 1: Riduzione della dose raccomandata
| Riduzione della dose | Dose due volte a settimana |
| Prima | 20 mg |
| Seconda | 14 mg |
Interrompere il trattamento con ROMVIMZA nei pazienti che non tollerano una dose di 14 mg di vimseltinib.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non si raccomanda alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale severa. Pertanto, ROMVIMZA non deve essere usato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non si raccomanda alcun adeguamento della dose. Per i pazienti con compromissione epatica lieve non sono state usate riduzioni della dose a 14 mg due volte a settimana e l’efficacia non è stata stabilita. Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Pertanto, ROMVIMZA non deve essere usato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Anziani (≥ 65 anni)
Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).
Peso corporeo
Per i pazienti con peso corporeo ≥ 115 kg non sono state usate riduzioni della dose a 14 mg due volte a settimana e l’efficacia non è stata stabilita.
Popolazione pediatrica
ROMVIMZA non deve essere usato nei bambini dalla nascita fino all’età prepuberale, a causa di problematiche di sicurezza emerse dai dati preclinici di sicurezza (vedere paragrafo 5.3).
La sicurezza e l’efficacia di ROMVIMZA nei bambini dall’età postpuberale fino a meno di 18 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati clinici disponibili.
Modo di somministrazione
ROMVIMZA deve essere assunto per via orale, con o senza un pasto.
I prescrittori devono istruire i pazienti a ingerire le capsule rigide intere senza aprirle, spezzarle o masticarle. I pazienti non devono assumere le capsule rigide se sono rotte, incrinate o altrimenti danneggiate, perché gli effetti potenziali di queste alterazioni non sono stati valutati.
Sicurezza a lungo termine
La sicurezza a lungo termine di ROMVIMZA non è stata stabilita. ROMVIMZA possiede un meccanismo d’azione innovativo tramite l’inibizione del recettore del fattore stimolante le colonie 1 (colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R). Gli effetti a lungo termine della conseguente deplezione dei macrofagi, in particolare in organi quali il fegato, la cute, il sistema nervoso centrale e il midollo osseo, sono attualmente incerti.
Ipertensione arteriosa
Negli studi clinici, il trattamento con ROMVIMZA è stato frequentemente associato a un aumento della pressione sanguigna.
Aumento della creatinina
Negli studi clinici, il trattamento con ROMVIMZA è stato frequentemente associato a un aumento della creatinina. La causa alla base di tale evento è attualmente sconosciuta.
Tossicità embriofetale
Sulla base dei dati ottenuti da studi sugli animali, vimseltinib può essere nocivo per il feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Le donne devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante l’assunzione di vimseltinib. Le donne in gravidanza devono essere informate dei potenziali rischi per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con vimseltinib e per 30 giorni dopo l’ultima dose. Gli effetti di vimseltinib sui contraccettivi ormonali non sono stati studiati. Se si utilizzano contraccettivi sistemici, si deve aggiungere un metodo contraccettivo di barriera.
Prurito
In pazienti che hanno ricevuto vimseltinib è stato segnalato prurito. Nella popolazione aggregata valutabile ai fini della sicurezza, il prurito è stato segnalato nel 27% dei pazienti (vedere
paragrafo 4.8). Il prurito è stato segnalato anche dopo singole dosi di vimseltinib in partecipanti sani. Possono essere necessarie interruzioni della dose o riduzioni della dose in base alla sicurezza e tollerabilità individuali (vedere paragrafo 4.2).
Aumento degli enzimi sierici
Vimseltinib è stato associato ad aumento degli enzimi sierici, comprese aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e creatinfosfochinasi (CPK). Benché tali aumenti non abbiano attualmente portato ad alcun caso di danno epatico o rabdomiolisi negli studi clinici, questi effetti non sono esclusi, perché l’esperienza in questa rara condizione clinica è molto limitata. Pertanto, il trattamento con ROMVIMZA deve essere evitato nei pazienti con aumento preesistente delle transaminasi sieriche, aumento della bilirubina totale o della bilirubina diretta o malattia attiva del fegato o delle vie biliari.
La funzionalità epatica deve essere monitorata nei pazienti prima dell’inizio dell’uso di ROMVIMZA, una volta al mese nei primi due mesi e una volta ogni 3 mesi nel primo anno di terapia, e in seguito come clinicamente indicato.
Eccipienti con effetti noti
Lattosio
ROMVIMZA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Giallo tramonto FCF (E 110)
ROMVIMZA 14 mg e 20 mg capsule rigide contiene giallo tramonto FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche.
Tartrazina (E 102)
ROMVIMZA 20 mg capsule rigide contiene tartrazina (E 102), che può causare reazioni allergiche.
Effetti di altri medicinali su vimseltinib
Inibitori della glicoproteina P (P-gp)
La somministrazione concomitante di una singola dose di vimseltinib con 200 mg di itraconazolo (un inibitore della P-gp) una volta al giorno ha mostrato che l’esposizione massima (Cmax) a vimseltinib è stata paragonabile a quella quando somministrato da solo, l’esposizione totale a vimseltinib (AUC0-t e AUC0-inf) è stata maggiore del 17%-22% circa in presenza di itraconazolo. Non è necessario alcun adeguamento della dose.
Inibitori della pompa protonica
La somministrazione concomitante di vimseltinib e rabeprazolo (un inibitore della pompa protonica) 20 mg una volta al giorno in condizioni di digiuno ha ridotto la Cmax e l’AUC0-t e AUC0-inf a vimseltinib del 21%-26% circa; questo effetto non è clinicamente rilevante. Non è necessario alcun adeguamento della dose.
Effetti di vimseltinib su altri medicinali
Substrati della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP)
Vimseltinib è un inibitore della BCRP in vitro. L’uso concomitante di vimseltinib con substrati della BCRP (ad es. rosuvastatina) può aumentare le concentrazioni dei substrati della BCRP e aumentare il rischio di reazioni avverse associate a questi substrati. Non sono stati condotti studi clinici con substrati della BCRP.
Deve essere evitato l’uso concomitante di substrati della BCRP. Se l’uso concomitante non può essere evitato, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del substrato della BCRP per le modifiche della dose.
Substrati del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2)
Vimseltinib è un inibitore di OCT2 in vitro. L’uso concomitante di vimseltinib con substrati di OCT2 (ad es. metformina) può aumentare le concentrazioni dei substrati di OCT2 e aumentare il rischio di reazioni avverse associate a questi substrati. Non sono stati condotti studi clinici con substrati di OCT2.
Deve essere evitato l’uso concomitante di substrati di OCT2. Se l’uso concomitante non può essere evitato, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del substrato di OCT2 per le modifiche della dose.
Substrati della P-gp
Vimseltinib è un inibitore della P-gp in vitro. L’uso concomitante di vimseltinib con substrati della P-gp (ad es. digossina, dabigatran) può aumentare le concentrazioni dei substrati della P-gp e aumentare il rischio di reazioni avverse associate a questi substrati. Non sono stati condotti studi clinici con substrati della P-gp.
L’uso concomitante di substrati della P-gp deve essere evitato. Se l’uso concomitante non può essere evitato, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del substrato della P-gp per le modifiche della dose.
Effetti di vimseltinib su altre sostanze
Contraccettivi ormonali
Non è noto se vimseltinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, e pertanto le donne che utilizzano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono aggiungere un metodo di barriera.
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con vimseltinib e per 30 giorni dopo l’ultima dose. Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con vimseltinib e durante il trattamento.
Gli effetti di vimseltinib sui contraccettivi ormonali non sono stati studiati. Pertanto, se si utilizzano contraccettivi ormonali, deve essere aggiunto un metodo di barriera.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di vimseltinib in donne in gravidanza non esistono. Sulla base dei dati ottenuti da studi sugli animali, vimseltinib può essere nocivo per il feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (anomalie strutturali e malformazioni cardiache fetali, vedere paragrafo 5.3). Vimseltinib è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se vimseltinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne non devono allattare durante il trattamento con vimseltinib.
Fertilità
In base ai risultati ottenuti in studi sugli animali, ROMVIMZA può compromettere la fertilità nei maschi (vedere paragrafo 5.3).
ROMVIMZA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di ROMVIMZA possono comparire stanchezza o visione annebbiata (vedere paragrafo 4.8).
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza di ROMVIMZA si basa sui dati aggregati di 184 pazienti con TGCT che hanno ricevuto ROMVIMZA a una dose di 30 mg due volte a settimana in 2 studi clinici. Nello studio MOTION, uno studio di fase 3 in doppio cieco, multicentrico, randomizzato (2:1), controllato verso placebo, sono stati inclusi 122 pazienti adulti che hanno ricevuto vimseltinib (n = 83) o placebo (n = 39) nel periodo in doppio cieco; 35 pazienti sono passati dal placebo a vimseltinib nel periodo in aperto. Nello studio di fase 1/2 DCC-3014-01-001 sono stati inclusi in totale 66 pazienti con TGCT che hanno ricevuto vimseltinib a una dose di 30 mg due volte a settimana.
La durata mediana del trattamento nella popolazione aggregata valutabile ai fini della sicurezza è stata di 13 mesi. L’età mediana dei pazienti che hanno ricevuto vimseltinib era di 44 anni (intervallo: da 20 a 78 anni) e la popolazione era composta per il 60% da donne e per il 72% da bianchi.
Le reazioni avverse osservate più comunemente sono state aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (92%), edema periorbitale (63%), colesterolo aumentato (53%), eruzione cutanea (51%),
creatinina aumentata (43%), neutrofili diminuiti (36%), stanchezza (30%), edema della faccia (28%), alanina aminotransferasi (ALT) aumentata (27%), prurito (27%), edema periferico (22%) e ipertensione (21%).
Le reazioni avverse di grado 3/4 sono state ipertensione (9%), eruzione cutanea (3%), prurito (3%), neutrofili diminuiti (3%), edema periorbitale (2%), stanchezza (2%), colesterolo aumentato (1%),
neuropatia (0,5%), edema della faccia (0,5%), edema generalizzato (0,5%) e AST aumentata (0,5%). Le reazioni avverse gravi sono state edema periferico (0,5%) e creatinfosfochinasi (creatine phosphokinase, CPK) aumentata (0,5%).
Il trattamento è stato interrotto in via permanente a causa di una reazione avversa nel 7% dei pazienti. Le reazioni avverse osservate più comunemente che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento sono state eruzione cutanea (3%), edema periorbitale (2%), neuropatia (1%) e prurito (1%).
La dose è stata ridotta o il trattamento è stato sospeso a causa di una reazione avversa nel 59% dei pazienti. Le reazioni avverse osservate più comunemente che hanno portato a una riduzione o a un’interruzione della dose sono state eruzione cutanea (21%), edema periorbitale (18%), creatinfosfochinasi (CPK) aumentata (17%), prurito (10%), edema della faccia (7%), edema generalizzato (7%), stanchezza (6%) ed edema periferico (5%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate in basso in base alla classificazione per sistemi e organi e alle categorie di frequenza, definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Reazioni avverse osservate negli studi MOTION e DCC-3014-01-001
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Neuropatia1 |
| Patologie dell’occhio | Molto comune | Edema periorbitale2, lacrimazione aumentata |
| Comune | Occhio secco, visione offuscata | |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanea3, prurito, cute secca |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede disomministrazione | Molto comune | Edema periferico, stanchezza, edema della faccia, edemageneralizzato |
| Esami diagnostici4 | Molto comune | Creatinfosfochinasi ematica aumentata5, aspartato aminotransferasi aumentata, colesterolo ematico aumentato, creatinina ematica aumentata, conta dei neutrofili diminuita, alanina aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalinaaumentata |
1 Neuropatia comprende neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, neuropatia sensitiva periferica.
2 Edema periorbitale comprende edema oculare, edema delle palpebre, tumefazione della palpebra, edema periorbitale, gonfiore periorbitale.
3 Eruzione cutanea comprende eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, dermatite acneiforme, eritema.
4 Termini basati sui parametri di laboratorio.
5 La categoria di frequenza per la creatinfosfochinasi ematica aumentata si basa solo sui dati di laboratorio dello studio DCC-3014-01-001.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Creatinfosfochinasi (CPK)
In linea con il meccanismo d’azione, nello studio MOTION è stato segnalato un aumento della CPK nei pazienti trattati con vimseltinib. La frequenza dell’aumento della CPK nello studio MOTION non può essere definita, perché la CPK non è stata determinata al basale. Nello studio di fase 1/2 condotto in 66 pazienti che hanno ricevuto vimseltinib 30 mg due volte a settimana, l’aumento della CPK è stato osservato in tutti i pazienti.
Altre popolazioni particolari
Anziani
Complessivamente non sono state osservate differenze in termini di sicurezza tra i pazienti di età
≥ 65 anni e i pazienti di età < 65 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - ROMVIMZA 14 MG
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01EX29
Meccanismo d’azione
Vimseltinib è una piccola molecola e un inibitore selettivo della tirosin-chinasi, diretto contro il recettore del fattore stimolante le colonie 1 (colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R). La via di segnalazione CSF1/CSF1R svolge un ruolo cruciale nello sviluppo del TGCT. I test enzimatici e cellulari in vitro hanno mostrato che vimseltinib inibisce l’autofosforilazione di CSF1R e la trasmissione dei segnali indotta dal legame del ligando CSF1, oltre che la funzione cellulare e la proliferazione delle cellule che esprimono CSF1R. Vimseltinib ha anche inibito le cellule che esprimono CSF1R e bloccato la trasmissione a valle dei segnali in modelli preclinici in vivo.
Vimseltinib esercita i suoi effetti antitumorali tramite la deplezione di questi macrofagi CSF1R-dipendenti e delle cellule infiammatorie.
La riduzione del numero delle cellule di Kupffer epatiche dovuta all’inibizione del CSF1R porta a una ridotta clearance degli enzimi sierici, incluse AST, ALT e CPK, con conseguente aumento dei livelli sierici di questi enzimi.
Effetti farmacodinamici
Correlazione esposizione-risposta
È stata osservata una correlazione esposizione-risposta positiva tra l’esposizione a vimseltinib ed edema, prurito, eruzione cutanea e aumenti di AST, ALT, CPK e creatinina di qualsiasi grado.
Efficacia clinica
Nello studio MOTION, uno studio di fase 3, in doppio cieco, multicentrico, randomizzato (2:1), controllato verso placebo, sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di vimseltinib in pazienti con TGCT sintomatico con dolore almeno moderato o rigidità almeno moderata nei quali la resezione chirurgica avrebbe potuto portare a un peggioramento della limitazione funzionale o a severa morbilità. I pazienti eleggibili avevano una diagnosi confermata di TGCT, con malattia misurabile in base ai criteri RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) e almeno una lesione con dimensioni minime di 2 cm. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o vimseltinib 30 mg due volte a settimana per 24 settimane. Alla settimana 25, i pazienti che avevano completato la
parte in doppio cieco, randomizzata, dello studio, potevano passare a uno studio di estensione in aperto ancora in corso, nel quale tutti i pazienti ricevevano vimseltinib.
In totale sono stati randomizzati 123 pazienti: 40 pazienti sono stati randomizzati al placebo e 83 sono stati randomizzati a vimseltinib nella parte in doppio cieco dello studio. L’età mediana era di 44 anni
(intervallo: da 20 a 78 anni, con il 7% dei pazienti di età ≥ 65 anni); i pazienti erano per il 59% donne e per il 65% bianchi.
L’efficacia è stata valutata in base alla percentuale di risposta complessiva (overall response rate, ORR), determinata tramite revisione radiologica indipendente (independent radiological review, IRR) in cieco secondo i criteri RECIST v1.1 alla settimana 25. Gli altri esiti di efficacia misurati alla settimana 25 comprendevano la ORR riferita al punteggio del volume tumorale (tumour volume score, TVS, definito come il volume stimato della cavità sinoviale o della guaina tendinea interessata in massima distensione, misurato in incrementi del 10%), il grado di escursione attivo dell’articolazione interessata e gli esiti riferiti dal paziente. Nello studio MOTION, tutti gli endpoint di efficacia hanno raggiunto la significatività statistica.
Percentuale di risposta complessiva (ORR)
Rispetto al placebo, nei pazienti randomizzati a vimseltinib è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della ORR, misurata tramite i criteri RECIST v1.1 e il TVS in base alla valutazione IRR. I risultati della ORR nello studio clinico MOTION sono riassunti nella Tabella 3.
Altri endpoint secondari principali
Grado di escursione attivo
Il grado di escursione (range of motion, ROM) attivo è stato valutato utilizzando un goniometro per determinare la variazione media dal basale rispetto a uno standard di riferimento alla settimana 25. Le misurazioni del ROM attivo hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo alla settimana 25 e sono riportate nella Tabella 3.
Esiti riferiti dai pazienti
Le altre misure di efficacia determinate alla settimana 25 comprendevano la funzionalità fisica (tramite il Patient Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function [PROMIS-PF]), la peggiore rigidità (tramite la Worst Stiffness Numeric Rating Scale [NRS]), la qualità di vita (tramite la EuroQol Visual Analogue Scale [EQ-VAS]) e il peggior dolore (tramite la Brief Pain Inventory [BPI]). I risultati degli esiti riferiti dai pazienti hanno mostrato miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi alla settimana 25 in tutti i parametri di efficacia e sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3: Risultati di efficacia determinati alla settimana 25
| Parametro di efficacia | Vimseltinib N = 83 | Placebo N = 40 |
| Endpoint primario | ||
| Percentuale di risposta complessiva in base a RECIST v1.1 | ||
| Somma media (DS) al basale dei diametri maggiori, mm | 69,1 (42,6) | 64,5 (30,8) |
| ORR (IC 95%) | 40%(29%; 51%) | 0%(0%; 9%) |
| Risposta completa | 5% | 0% |
| Risposta parziale | 35% | 0% |
| Valore p | < 0,0001 | |
| Durata mediana della risposta (intervallo), mesi1,2 | NR (2,5+; 30,9+) | NP |
| Endpoint secondari principali | ||
| Percentuale di risposta complessiva in base al punteggio del volume tumorale3 | ||
| Punteggio del volume tumorale medio (DS) albasale | 10,4 (14,2) | 12,8 (17,7) |
| ORR (IC 95%) | 67% | 0% |
| Parametro di efficacia | Vimseltinib N = 83 | Placebo N = 40 |
| (56%; 77%) | (0%; 9%) | |
| Valore p | < 0,0001 | |
| Durata mediana della risposta (intervallo), mesi1,2 | NR (2,5+; 33,1+) | NP |
| ROM attivo4 | ||
| ROM attivo medio (DS) al basale, punti %5 | 63,0 (29,4) | 62,9 (32,2) |
| Variazione media LS dal basale nel ROM attivo (IC 95%)5 | 18,4 (5,6; 31,2) | 3,8 (-10,5; 18,0) |
| Differenza delle medie LS (IC 95%) | 14,6 (4,0; 25,3) | |
| Valore p | 0,0077 | |
| PROMIS-PF | ||
| PROMIS-PF medio (DS) al basale5 | 39,0 (6,1) | 38,5 (6,0) |
| Variazione media LS dal basale in PROMIS-PF (IC 95%)5 | 4,6 (2,7; 6,5) | 1,3 (-0,5; 3,0) |
| Differenza delle medie LS (IC 95%) | 3,3 (1,4; 5,2) | |
| Valore p | 0,0007 | |
| Peggior rigidità NRS | ||
| Peggior rigidità NRS media (DS) al basale5 | 5,1 (2,0) | 5,2 (1,8) |
| Variazione media LS dal basale della peggior rigidità NRS (IC 95%)5 | -2,1 (-2,5; -1,6) | -0,3 (-0,8; 0,3) |
| Differenza delle medie LS (IC 95%) | -1,8 (-2,5; -1,1) | |
| Valore p | < 0,0001 | |
| EQ-VAS | ||
| EQ-VAS medio (DS) al basale5 | 61,4 (19,5) | 60,2 (20,6) |
| Variazione media LS dal basale del EQ-VAS (IC 95%)5 | 13,5(8,9; 18,2) | 6,1(0,5; 11,8) |
| Differenza delle medie LS (IC 95%) | 7,4 (1,4; 13,4) | |
| Valore p | 0,0155 | |
| Risposta BPI-306 | ||
| Percentuale di risposta (IC 95%) | 48,2%(37,1%; 59,4%) | 22,5%(10,8%; 38,5%) |
| Differenza nella percentuale di responder (IC 95%)7 | 26,2% (9,5%; 42,8%) | |
| Valore p | 0,0056 | |
NR = Non raggiunto; NP = Non pertinente; BPI = Brief Pain Inventory; IC = intervallo di confidenza;
LS = minimi quadrati (least squares); N = dimensioni del campione; PROMIS-PF = Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function, Sistema di Valutazione delle Informazioni sui Risultati Riportati dai Pazienti - Funzione Fisica; ROM = range of motion, ampiezza di movimento; DS = deviazione standard.
1 La durata della risposta (DOR) mediana è stata stimata con il metodo di Kaplan-Meier. “+” indica che la risposta del paziente era in corso al momento dell’ultima valutazione alla data di cut-off (data limite di raccolta dei dati). I risultati della DOR si basano su ulteriori 18 mesi di follow-up dal momento dell’analisi della ORR.
2 Data limite di raccolta dei dati: 22 febbraio 2025.
3 Il TVS è stato definito come il volume stimato della cavità sinoviale o della guaina tendinea interessata in massima distensione, misurato in incrementi del 10%.
4 Il ROM attivo è stato determinato utilizzando un goniometro e normalizzato rispetto a uno standard di riferimento.
5 La variazione media dal basale è stata stimata utilizzando il modello misto per misure ripetute (mixed model of repeated measures, MMRM) per ciascun endpoint corrispondente. Le medie al basale riportate includono tutti i partecipanti e non solo quelli con dati al basale e alla settimana 25.
6 La risposta BPI del peggior dolore è definita come un miglioramento di almeno il 30% del punteggio NRS del peggior dolore nella BPI, senza un aumento pari o superiore al 30% dell’uso di analgesici narcotici alla settimana 25.
7 IC 95% per la differenza nelle percentuali di risposta in base al metodo stratificato di Mantel-Haenszel
In un’analisi aggiornata descrittiva condotta alla settimana 97 nella fase in aperto dello studio, 19 pazienti su 83 randomizzati a vimseltinib (23%) hanno presentato una migliore risposta complessiva CR secondo RECIST v1.1, come determinato tramite IRR in cieco, con un tempo mediano alla CR di 11,5 mesi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ROMVIMZA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del tumore tenosinoviale a cellule giganti (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
Vimseltinib raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime in un tempo mediano di 1 ora dopo somministrazione orale di una singola dose di 30 mg di vimseltinib in condizioni di digiuno. I parametri farmacocinetici (pharmacokinetic, PK) di vimseltinib, stimati con un modello di farmacocinetica di popolazione (popPK) ed espressi come media geometrica (coefficiente di variazione [%]; CV%), sono stati determinati dopo una singola dose orale di 30 mg o allo stato stazionario dopo dosi multiple di 30 mg due volte a settimana in pazienti con TGCT. La Cmax di vimseltinib è, rispettivamente, di 283 ng/mL (36%) o 747 ng/mL (39%) dopo una singola dose di
30 mg o allo stato stazionario, l’AUC0-inf è di 46,9 µg*h/mL (45%) dopo una singola dose e l’AUC0-24h è di 13,4 µg*h/mL (45%) allo stato stazionario. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state simili nei pazienti e in volontari sani e sono state raggiunte dopo circa 5 settimane con un rapporto di accumulo di 2,6.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di vimseltinib dopo somministrazione di un pasto ricco di grassi rispetto alle condizioni di digiuno.
Distribuzione
La media geometrica (CV%) del volume di distribuzione apparente (Vz/F) di vimseltinib è di 90 L (16%). Vimseltinib è legato per il 96,5% alle proteine plasmatiche umane in vitro.
Biotrasformazione
Vimseltinib non ha alcun metabolita principale circolante. Il metabolismo primario è avvenuto per ossidazione, N-demetilazione e N-dealchilazione; le vie di biotrasformazione secondarie hanno incluso N-demetilazione, deidrogenazione e ossidazione.
Si prevede che gli enzimi CYP non svolgano un ruolo di rilievo nel metabolismo di vimseltinib. Eliminazione
La media geometrica (CV% geometrica) della clearance apparente (CL/F) di vimseltinib è di 0,5 L/h (23%), con un’emivita di eliminazione di circa 6 giorni dopo somministrazione di una singola dose.
Il 43% circa della dose è stato ritrovato nelle feci (9,1% invariato) e il 38% nelle urine (5,1% invariato) dopo una singola dose orale radiomarcata.
Proporzionalità alla dose
La farmacocinetica di vimseltinib è proporzionale alla dose.
Popolazioni particolari
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vimseltinib in base all’età (da 20 a 91 anni), al sesso, all’etnia (asiatici, neri o afroamericani, bianchi) e al peso corporeo (da 43 a 150 kg).
Compromissione renale
Sulla base di un’analisi popPK, non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di vimseltinib in soggetti con compromissione renale lieve (eGFR ≥ 60 mL/min) rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. In base a dati limitati, la popPK ha stimato una Cmax,ss e Cavg,ss superiore, rispettivamente, dell’8% e del 27% nei pazienti con compromissione renale moderata, ma questo aumento dell’esposizione non è considerato clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale severa.
Compromissione epatica
Nei soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), l’AUCinf è stata inferiore del 24% e la Cmax è stata inferiore del 41,5% in confronto ai partecipanti sani abbinati. Questa riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante. La popPK e i modelli farmacocinetici/farmacodinamici (PKPD) hanno stimato che una riduzione della dose a 14 mg due volte a settimana in pazienti con compromissione epatica lieve può portare a una risposta ridotta. Non sono disponibili dati clinici. Gli effetti di una compromissione epatica da moderata a severa
(Child-Pugh B e C) sulla farmacocinetica di vimseltinib non sono noti.
Peso corporeo
La popPK e i modelli PKPD hanno stimato che una riduzione della dose a 14 mg due volte a settimana in pazienti con peso corporeo ≥ 115 kg può portare a una risposta ridotta. Non sono disponibili dati clinici.
Risultati in vitro sul metabolismo
I dati in vitro in epatociti umani hanno mostrato che vimseltinib ha portato a una riduzione concentrazione-dipendente dell’espressione dell’mRNA del CYP1A2 di > 50%, il che suggerisce un fenomeno di sottoregolazione. La rilevanza clinica di questo risultato è attualmente sconosciuta.
Informazioni farmaceutiche - ROMVIMZA 14 MG
Contenuto della capsula Lattosio monoidrato
Crospovidone (E 1202) Magnesio stearato (E 470b)
Rivestimento della capsula Gelatina
Titanio diossido (E 171)
Blu brillante FCF (E 133) – capsula rigida da 30 mg Eritrosina (E 127) – capsula rigida da 30 mg
Giallo tramonto FCF (E 110) – capsula rigida da 14 mg e 20 mg Tartrazina (E 102) – capsula rigida da 20 mg
Inchiostro di stampa Gommalacca (E 904) Glicole propilenico (E 1520) Potassio idrossido (E 525) Ossido di ferro nero (E 172)
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister in oPA/foglio di alluminio/film di PVC con copertura da premere in foglio di alluminio, sigillato in un astuccio di cartone a prova di bambino, contenente 8 capsule rigide.
Una scatola contiene un astuccio.