ALUNBRIG 30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Alunbrig è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK) in stadio avanzato, precedentemente non trattati con un inibitore di ALK.

Alunbrig è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK, in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.

Il trattamento con Alunbrig deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima di iniziare la terapia con Alunbrig. È necessario un test per ALK validato al fine di selezionare i pazienti con NSCLC positivo per ALK (vedere paragrafo 5.1). La valutazione dell’NSCLC positivo per ALK deve essere effettuata da laboratori che abbiano dimostrato di avere esperienza nella tecnologia specifica utilizzata.

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Alunbrig è 90 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni e, successivamente, 180 mg una volta al giorno.

Se il trattamento con Alunbrig viene interrotto per un periodo uguale o superiore a 14 giorni per motivi diversi dalle reazioni avverse, il trattamento deve essere ripreso con 90 mg una volta al giorno per

7 giorni prima di aumentare la dose fino a quella precedentemente tollerata.

Se il paziente dimentica una dose o vomita dopo una dose, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva; la dose successiva deve essere somministrata al tempo stabilito.

Il trattamento deve essere proseguito finchè si osserva beneficio clinico.

Aggiustamenti della dose

L’interruzione del trattamento e/o la riduzione del dosaggio potrebbero essere necessari in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali.

I livelli di riduzione della dose di Alunbrig sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: Livelli raccomandati di riduzione della dose di Alunbrig

Il trattamento con Alunbrig deve essere interrotto definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare la dose giornaliera di 60 mg.

Le raccomandazioni riguardo la modifica della dose di Alunbrig per la gestione delle reazioni avverse sono riassunte nella Tabella 2.

Tabella 2: Modifiche raccomandate della dose di Alunbrig per la gestione delle reazioni avverse

• Se l’evento si verifica durante i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale, quindi riprendere il trattamento allo stesso dosaggio senza aumentare a 180 mg una volta al giorno.

• Se si verifica ILD/polmonite dopo i primi

• Se ILD/polmonite si ripresenta, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.

• Se ILD/polmonite si verifica durante i primi

• Se ILD/polmonite si verifica dopo i primi

• Se ILD/polmonite si ripresenta, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.

• Interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.

• Sospendere Alunbrig fino al ritorno dell’ipertensione a un Grado ≤ 1

• Se si ripresenta ipertensione di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al ritorno dell’ipertensione a un Grado ≤ 1, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.

• Sospendere Alunbrig fino al ritorno dell’ipertensione a un Grado ≤ 1

• Se si ripresenta ipertensione di Grado 4, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.

• Sospendere Alunbrig fino al recupero della bradicardia asintomatica o fino a una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore.

• Se un medicinale concomitante noto per causare la bradicardia viene identificato e interrotto, oppure in caso di aggiustamento della sua dose, riprendere Alunbrig allo stesso dosaggio dal momento del recupero della bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore.

• Se non viene identificato alcun medicinale concomitante come causa nota di bradicardia, oppure se i medicinali concomitanti noti per causare bradicardia non sono interrotti o la loro dose non viene modificata, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 dal momento del recupero della bradiacardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o

• Se un medicinale concomitante noto per causare bradicardia, viene identificato e interrotto, oppure in caso di aggiustamento della sua dose, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 dal momento del recupero della bradiacardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore e monitorare frequentemente secondo le indicazioni cliniche.

• Interrompere definitivamente Alunbrig se non viene identificato alcun medicinale concomitante noto per causare bradicardia.

• In caso di recidiva, interrompere definitivamente Alunbrig.

• Sospendere Alunbrig fino al recupero di un incremento di CPK di Grado ≤ 1 (≤ 2,5 × ULN) o del valore basale, quindi riprendere allo stesso dosaggio.

• Se si ripresenta incremento di CPK di Grado 3 o 4 con dolore o debolezza muscolare di

• Sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) o del valore basale, quindi riprendere allo stesso dosaggio.

• Se si ripresenta incremento di lipasi o amilasi di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) o del valore basale, quindi riprendere al dosaggio immediatamente

• Sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN), quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come

• Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali o di valori uguali o inferiori a 3 × ULN, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.

• Interrompere definitivamente Alunbrig.

• Se non è possibile raggiungere un controllo adeguato dell’iperglicemia con una gestione clinica ottimale, sospendere Alunbrig fino al raggiungimento di un controllo adeguato dell’iperglicemia. Al recupero, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure

• Sospendere Alunbrig fino al recupero del Grado 1 o della condizione basale, quindi

• Interrompere definitivamente Alunbrig.

• Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere allo stesso dosaggio.

• Se si ripresenta un evento di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure

• Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.

• Se si ripresenta un evento di Grado 4, sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure

*Gradi di gravità secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Versione 4.0 (NCI CTCAE v4).

Popolazioni speciali

Anziani

I dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia di Alunbrig nei pazienti con età maggiore o uguale a 65 anni suggeriscono che non sia necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.8). Non ci sono dati disponibili sui pazienti con età maggiore di 85 anni.

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose di Alunbrig nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B). Per i pazienti con insufficienza epatica severa (classe Child-Pugh C) si raccomanda una riduzione della dose iniziale a 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguiti da 120 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose di Alunbrig nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥ 30 mL/min). Per i pazienti con insufficienza renale severa (eGFR < 30 mL/min) si raccomanda una riduzione della dose iniziale a 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni, seguiti da 90 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con insufficienza renale severa devono essere strettamente controllati per verificare l’insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori (ad es. dispnea, tosse ecc.) che possono essere indicativi di ILD/polmonite, in particolare durante la prima settimana (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Alunbrig nei bambini di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Alunbrig è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere e con acqua. Alunbrig può essere assunto con o senza cibo.

L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di brigatinib (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Reazioni avverse polmonari

Nei pazienti trattati con Alunbrig possono verificarsi reazioni avverse polmonari severe, pericolose per la vita e letali, incluse reazioni con caratteristiche riconducibili a ILD/polmonite (vedere

paragrafo 4.8).

La maggior parte delle reazioni avverse polmonari sono state osservate entro i primi 7 giorni di trattamento. Le reazioni avverse polmonari di Grado 1-2 sono state risolte con l’interruzione del trattamento o la modifica della dose. L’età avanzata e un ridotto intervallo (inferiore a 7 giorni) tra l’ultima dose di crizotinib e la prima dose di Alunbrig sono stati associati indipendentemente a un’incidenza aumentata di tali reazioni avverse polmonari. È necessario considerare questi fattori quando si inizia il trattamento con Alunbrig. I pazienti con anamnesi di ILD o polmonite causata da medicinali sono stati esclusi dagli studi pivotali.

Alcuni pazienti hanno sviluppato polmonite tardivamente durante il trattamento con Alunbrig.

I pazienti devono essere controllati per verificare l’insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori (ad es. dispnea, tosse ecc.), in particolare durante la prima settimana di trattamento. L’evidenza di polmonite in pazienti con peggioramento dei sintomi respiratori deve essere investigata immediatamente. Se si sospetta polmonite, sospendere il dosaggio di Alunbrig e valutare altre possibili cause dei sintomi del paziente (ad es. embolia polmonare, progressione tumorale e polmonite infettiva). Modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Nei pazienti trattati con Alunbrig può verificarsi ipertensione (vedere paragrafo 4.8).

La pressione sanguigna deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con Alunbrig. L’ipertensione deve essere trattata secondo le linee guida di riferimento per il controllo della pressione sanguigna. La frequenza cardiaca deve essere controllata più frequentemente nei pazienti che non possono evitare di assumere un medicinale concomitante noto per causare bradicardia. Nei casi di ipertensione severa (≥ Grado 3), sospendere il dosaggio di Alunbrig fino al recupero del Grado 1 o del valore basale. Modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Bradicardia

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare attenzione durante la somministrazione di Alunbrig in combinazione ad altri agenti noti per causare bradicardia. Controllare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna.

Se si verifica bradicardia sintomatica, sospendere il trattamento con Alunbrig e valutare il trattamento con medicinali concomitanti noti per causare bradicardia. Al recupero, modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). In caso di bradicardia pericolosa per la vita, se non è possibile identificare un medicinale concomitante noto per causare bradicardia o in caso di recidiva, interrompere il trattamento con Alunbrig (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi visivi

Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). È necessario chiedere ai pazienti di segnalare qualsiasi sintomo visivo. In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi visivi severi, valutare un esame oftalmologico e la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Incremento di creatina fosfochinasi (CPK)

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento del livello di CPK (vedere paragrafo 4.8). È necessario chiedere ai pazienti di segnalare dolori muscolari, indolenzimento o debolezza inspiegabili. Controllare regolarmente i livelli di CPK durante il trattamento con Alunbrig. In base alla severità dell’aumento del livello di CPK e se associato a dolore o debolezza muscolare sospendere il trattamento con Alunbrig e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Incremento degli enzimi pancreatici

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli di amilasi e lipasi (vedere paragrafo 4.8). Controllare regolarmente i livelli di amilasi e lipasi durante il trattamento con Alunbrig. In base alla severità delle anomalie di laboratorio, sospendere il trattamento con Alunbrig e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Valutare la funzione epatica, inclusi i valori di AST, ALT e bilirubina totale prima di iniziare Alunbrig e successivamente ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento. In seguito, controllare periodicamente. In base alla severità delle anomalie di laboratorio, sospendere il trattamento e modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Iperglicemia

Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei livelli sierici di glucosio. Verificare il livello sierico di glucosio a digiuno prima di iniziare Alunbrig e controllarlo periodicamente durante il trattamento. Iniziare oppure ottimizzare il trattamento ipoglicemizzante secondo necessità. Se non è possibile raggiungere un controllo adeguato dell’iperglicemia con una gestione clinica ottimale, sospendere Alunbrig fino al raggiungimento di un controllo adeguato dell’iperglicemia; al recupero, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente il trattamento.

Interazioni farmacologiche

Evitare l’uso concomitante di Alunbrig con inibitori potenti del CYP3A. Se l’uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A è inevitabile, ridurre la dose di Alunbrig da 180 mg a 90 mg, oppure da 90 mg a 60 mg. Dopo l’interruzione del trattamento con un potente inibitore del CYP3A, riprendere Alunbrig al dosaggio tollerato prima dell’inizio del trattamento con il potente inibitore del CYP3A.

Evitare l’uso concomitante di Alunbrig con induttori potenti e moderati del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Se l’uso concomitante di induttori moderati del CYP3A è inevitabile, è possibile

aumentare la dose a incrementi di 30 mg dopo 7 giorni di trattamento al dosaggio corrente di Alunbrig, in base alla tolleranza, fino a raggiungere una dose massima di Alunbrig pari al doppio di quella tollerata prima dell’inizio del trattamento con l’induttore moderato del CYP3A. Dopo l’interruzione del trattamento con un induttore moderato del CYP3A, riprendere Alunbrig al dosaggio tollerato prima dell’inizio del trattamento con l’induttore moderato del CYP3A.

Fotosensibilità e fotodermatosi

Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati casi di fotosensibilità alla luce solare (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di evitare l’esposizione prolungata al sole durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 5 giorni dopo la sospensione del trattamento. I pazienti devono essere avvisati di indossare, quando si trovano all’aperto, un copricapo e indumenti protettivi e di utilizzare crema solare per la protezione della cute e balsamo per la protezione delle labbra dai raggi ultravioletti A (UVA) e B (UVB) ad ampio spettro (SPF ≥ 30) per contribuire a proteggersi da

possibili ustioni solari. In caso di reazioni severe di fotosensibilità (≥ Grado 3), sospendere Alunbrig fino al ritorno alla normalità. La dose deve essere modificata di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Fertilità

Le donne potenzialmente fertili devono essere avvisate di utilizzare una terapia contraccettiva non-ormonale efficace durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Gli uomini con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alunbrig (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Alunbrig contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di brigatinib

Inibitori del CYP3A

Studi in vitro hanno dimostrato che brigatinib è un substrato del CYP3A4/5. Nei soggetti sani, la somministrazione combinata di dosi multiple di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con una dose singola di 90 mg di brigatinib ha aumentato la Cmax di brigatinib del 21%, l’AUC0-INF del 101% (2 volte) e l’AUC0-120 dell’82% (< 2 volte), in confronto alla somministrazione di una dose di 90 mg di brigatinib da sola. Evitare l’uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A e di Alunbrig, inclusi ma non limitati a determinati antivirali (ad es. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antimicotici (ad es. ketoconazolo, voriconazolo) e nefazodone. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A, ridurre la dose di Alunbrig del 50% circa (ad es. da 180 mg a 90 mg, oppure da 90 mg a 60 mg). Dopo l’interruzione di un inibitore potente del CYP3A, riprendere Alunbrig al dosaggio tollerato prima dell’inizio dell’inibitore potente del CYP3A.

Inibitori moderati del CYP3A (ad es. diltiazem e verapamil) potrebbero provocare un aumento dell’AUC di brigatinib del 40% circa, in base alle simulazioni effettuate tramite un modello farmacocinetico su base fisiologica. Non sono richiesti aggiustamenti della dose di Alunbrig quando è usato in combinazione con inibitori moderati del CYP3A. Controllare strettamente i pazienti durante la somministrazione combinata di Alunbrig con inibitori moderati del CYP3A.

L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di brigatinib (vedere paragrafo 4.2).

Inibitori del CYP2C8

Studi in vitro hanno dimostrato che brigatinib è un substrato del CYP2C8. Nei soggetti sani, la somministrazione combinata di dosi multiple di 600 mg due volte al giorno di gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, con una dose singola di 90 mg di brigatinib ha ridotto il Cmax di brigatinib del 41%, l’AUC0-INF del 12% e l’AUC0-120 del 15%, in confronto alla somministrazione di una dose di

90 mg di brigatinib da sola. L’effetto di gemfibrozil sulla farmacocinetica di brigatinib non è clinicamente significativo e il meccanismo alla base dell’esposizione ridotta a brigatinib non è noto.

Non sono richiesti aggiustamenti della dose durante la somministrazione combinata con potenti inibitori del CYP2C8.

Inibitori della P-gp e della BCRP

In vitro, brigatinib è risultato essere un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP). Poiché brigatinib presenta alta solubilità e alta permeabilità, l’inibizione della P-gp e della BCRP non dovrebbe comportare una variazione clinicamente significativa dell’esposizione sistemica a brigatinib. Non sono richiesti aggiustamenti della dose durante la somministrazione combinata di Alunbrig con inibitori della P-gp e della BCRP.

Agenti che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di brigatinib

Induttori del CYP3A

Nei soggetti sani, la somministrazione combinata di dosi multiple di 600 mg al giorno di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, con una dose singola di 180 mg di brigatinib ha ridotto la Cmax di brigatinib del 60%, l’AUC0-INF dell’80% (5 volte) e l’AUC0-120 dell’80% (5 volte), in confronto alla somministrazione di una dose di 180 mg da sola. Evitare l’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A e di Alunbrig, inclusi ma non limitati a rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rifabutina, fenobarbital ed erba di San Giovanni.

Induttori moderati del CYP3A potrebbero ridurre l’AUC di brigatinib del 50% circa, in base alle simulazioni effettuate tramite un modello farmacocinetico su base fisiologica. Evitare l’uso concomitante di induttori moderati del CYP3A con Alunbrig, inclusi ma non limitati a efavirenz, modafinil, bosentan, etravirina e nafcillina. Se l’uso concomitante di induttori moderati del CYP3A è inevitabile, è possibile aumentare la dose a incrementi di 30 mg dopo 7 giorni di trattamento al dosaggio corrente di Alunbrig, in base alla tolleranza, fino a raggiungere una dose massima di Alunbrig pari al doppio di quella tollerata prima dell’inizio del trattamento con l’induttore moderato del CYP3A. Dopo l’interruzione del trattamento con un induttore moderato del CYP3A, riprendere Alunbrig al dosaggio tollerato prima dell’inizio del trattamento con l’induttore moderato del CYP3A.

Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da brigatinib

Substrati del CYP3A

Studi in vitro negli epatociti hanno mostrato che brigatinib è un induttore del CYP3A4. Nei pazienti oncologici, la somministrazione combinata giornaliera di dosi multiple di 180 mg di Alunbrig con una singola dose orale di 3 mg di midazolam, un substrato sensibile al CYP3A, ha ridotto la Cmax di midazolam del 16%, l’AUC0-INF del 26% e l’AUC0-last del 30%, in confronto alla somministrazione di una dose orale di 3 mg di midazolam da sola. Brigatinib riduce le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati che sono metabolizzati prevalentemente dal CYP3A. Pertanto, è necessario evitare la somministrazione combinata di Alunbrig con substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, fentanil, chinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus) in quanto i loro effetti potrebbero essere ridotti.

Alunbrig potrebbe, inoltre, avere un effetto induttore su altri enzimi e sistemi di trasporto (ad es. CYP2C e P-gp) attraverso lo stesso meccanismo responsabile dell’induzione del CYP3A (ad es. attivazione del recettore X del pregnano).

Substrati dei sistemi di trasporto

La somministrazione combinata di brigatinib con substrati della P-gp (ad es. digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina), della BCRP (ad es. metotressato, rosuvastatina, sulfasalazina), del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1) e della proteina di estrusione multifarmaco e di

tossine 1 (MATE1) e 2K (MATE2K) potrebbe aumentare le loro concentrazioni plasmatiche.

Controllare strettamente i pazienti quando si co-somministra Alunbrig con substrati di questi trasportatori con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, dabigatran, metotressato).

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione nei soggetti di sesso maschile e femminile

Le donne potenzialmente fertili in terapia con Alunbrig devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza, mentre gli uomini in terapia con Alunbrig devono essere avvisati di non concepire figli durante il trattamento. Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo non-ormonale efficace durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Gli uomini con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alunbrig.

Gravidanza

Alunbrig può causare danni al feto se somministrato ad una donna in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono dati clinici relativi all’uso di Alunbrig in donne in gravidanza. Alunbrig non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza o che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Alunbrig devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se Alunbrig sia escreto nel latte materno. I dati disponibili non possono escludere la potenziale escrezione nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Alunbrig.

Fertilità

Non ci sono dati sull’effetto di Alunbrig sulla fertilità umana. In base agli studi di tossicità a dose ripetuta su animali maschi, Alunbrig potrebbe ridurre la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di tali riscontri sulla fertilità umana non è nota.

Alunbrig altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è necessaria cautela durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari poiché potrebbero manifestarsi disturbi visivi, capogiri o stanchezza durante il trattamento con Alunbrig.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni (≥ 25%) segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato sono state incremento di AST, incremento di CPK, iperglicemia, incremento di lipasi, iperinsulinemia, diarrea, incremento di ALT, incremento di amilasi, anemia, nausea, stanchezza, ipofosfatemia, conta linfocitaria diminuita, tosse, incremento di fosfatasi alcalina, eruzione cutanea, incremento di APTT, mialgia, cefalea, ipertensione, conta dei leucociti diminuita, dispnea e vomito.

Le reazioni avverse severe più comuni (≥ 2%) segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato, diverse dagli eventi correlati alla progressione tumorale, sono state infezione polmonare, polmonite, dispnea e piressia.

Tabella delle reazioni avverse

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione ad Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato in tre studi clinici: uno studio di Fase 3 (ALTA 1 L) in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato precedentemente non trattati con un inibitore di ALK (N = 136), uno studio di Fase 2 (ALTA) in pazienti trattati con Alunbrig con NSCLC positivo per ALK precedentemente andati in progressione con crizotinib (N = 110) e uno studio di Fase 1/2 di dose escalation/espansione della dose in pazienti con patologie maligne in stadio avanzato (N = 28). In tutti questi studi, la durata mediana dell’esposizione in pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato è stata di 21,8 mesi.

Le reazioni avverse segnalate sono presentate nella Tabella 3 e sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi, ai termini standard e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1 000, < 1/100).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di frequenza.

Tabella 3: Reazioni avverse segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03) al regime di 180 mg (N = 274)

Descrizione di alcune reazioni avverse

Reazioni avverse polmonari

Nello studio ALTA 1 L, il 2,9% dei pazienti ha presentato ILD/polmonite di qualsiasi grado nelle prime fasi del trattamento (entro 8 giorni), con ILD/polmonite di Grado 3-4 nel 2,2% dei pazienti. Non ci sono stati casi di ILD/polmonite fatale. Inoltre, il 3,7% dei pazienti ha presentato polmonite successivamente durante il trattamento.

Nello studio ALTA, il 6,4% dei pazienti ha presentato reazioni avverse polmonari di ogni grado, incluse ILD/polmonite, infezione polmonare e dispnea, nelle prime fasi del trattamento (entro 9 giorni,

insorgenza mediana: 2 giorni); il 2,7% dei pazienti ha presentato reazioni avverse polmonari di Grado 3-4 e 1 paziente (0,5%) ha presentato infezione polmonare fatale. In seguito alle reazioni

avverse polmonari di Grado 1-2, il trattamento con Alunbrig è stato sospeso e ripreso oppure ne è stata ridotta la dose. Le reazioni avverse polmonari precoci si sono verificate anche in uno studio di dose escalation su pazienti (N = 137) (studio 101), inclusi tre casi fatali (ipossia, sindrome da distress respiratorio acuto e infezione polmonare). Inoltre, il 2,3% dei pazienti nello studio ALTA ha presentato polmonite successivamente durante il trattamento, con polmonite di Grado 3 riscontrata in 2 pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Anziani

Una reazione avversa polmonare precoce è stata riportata nel 10,1% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 3,1% dei pazienti di età < 65 anni.

Ipertensione

Il 30% dei pazienti trattati con Alunbrig seguendo il regime di 180 mg ha presentato ipertensione, con un 11% che ha presentato ipertensione di Grado 3. Una riduzione della dose, a causa di ipertensione, è stata effettuata nell’1,5% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg. In tutti i pazienti è stato riscontrato un incremento della pressione sanguigna sistolica e diastolica media nel tempo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Bradicardia

L’8,4% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato bradicardia.

Nell’8,4% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata riscontrata frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti al minuto (bpm) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Disturbi visivi

Il 14% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato reazioni avverse visive. Tra queste, sono state segnalate tre reazioni avverse di Grado 3 (l’1,1%), inclusi edema maculare e cataratta.

In due pazienti (0,7%) che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito a disturbi visivi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Neuropatia periferica

Il 20% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato neuropatia periferica come reazione avversa. Tale reazione si è risolta nel trentatré percento dei pazienti. La durata mediana di tali reazione avverse è stata di 6,6 mesi, con una durata massima di 28,9 mesi.

Incremento di creatina fosfochinasi (CPK)

Nello studio ALTA 1 L e ALTA, il 64% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg ha presentato un incremento di CPK. L’incidenza degli incrementi di CPK di Grado 3-4 è stata del 18%. Il tempo mediano di insorgenza degli incrementi di CPK è risultato di 28 giorni.

Nel 10% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito all’incremento di CPK (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Incremento degli enzimi pancreatici

Il 47% e il 54% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg hanno presentato rispettivamente incremento di amilasi e lipasi. L’incidenza degli incrementi dell’amilasi e della lipasi

di Grado 3-4 è stata rispettivamente del 7,7% e del 15%. Il tempo mediano di insorgenza degli incrementi dell’amilasi e della lipasi è risultato rispettivamente di 16 giorni e 29 giorni.

Nel 4,7% e nel 2,9% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito all’incremento rispettivamente della lipasi e dell’amilasi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Incremento degli enzimi epatici

Il 49% e il 68% dei pazienti trattati con Alunbrig secondo il regime di 180 mg hanno presentato incrementi rispettivamente di ALT e AST. L’incidenza degli incrementi di ALT e AST di Grado 3-4 è stata rispettivamente del 4,7% e del 3,6%.

Nello 0,7% e nell’1,1% dei pazienti che seguivano il regime di 180 mg è stata ridotta la dose in seguito all’incremento rispettivamente di ALT e AST (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Iperglicemia

Il sessantuno percento dei pazienti ha presentato iperglicemia. L’incidenza dell’iperglicemia di Grado 3 è stata del 6,6%.

In nessun paziente è stata ridotta la dose in seguito all’iperglicemia.

Fotosensibilità e fotodermatosi

Un’analisi aggregata di sette studi clinici, con dati ottenuti da 804 pazienti trattati con Alunbrig a diversi regimi di dosaggio, ha rilevato che il 5,8% dei pazienti aveva manifestato reazioni di fotosensibilità e fotodermatosi, e lo 0,7% dei pazienti reazioni di Grado 3-4. La dose è stata ridotta nello 0,4% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Alunbrig. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per l’insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) e devono essere adottate misure di supporto appropriate.