KALYDECO 75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - KALYDECO 75 MG
Kalydeco compresse è indicato:
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In monoterapia per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni e di peso pari o superiore a 25 kg affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una mutazione R117H CFTR o una delle seguenti mutazioni di gating (di Classe III) del gene regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
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In un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor compresse per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni affetti da fibrosi cistica (FC), omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una delle seguenti
mutazioni del gene CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G e 3849+10kbC→T.
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In un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor compresse per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni affetti da fibrosi cistica (FC) che hanno almeno una mutazione non di Classe I del gene CFTR (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata nel gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (vedere paragrafo 4.1). La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformità alle raccomandazioni cliniche locali.
Kalydeco in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Esiste un limitato numero di pazienti che presentano mutazioni non elencate nella Tabella 6, che possono essere responsive a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX). In tali casi, ivacaftor (IVA) in associazione a IVA/TEZ/ELX può essere considerato quando il medico ritiene che i potenziali benefici superino i potenziali rischi e sotto stretta supervisione medica. Questo esclude i pazienti con due mutazioni di Classe I (null) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR), poiché non ci si aspetta che rispondano alla terapia con modulatori (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).
Posologia
Gli adulti, gli adolescenti e i bambini di 6 anni di età e oltre devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.
Tabella 1: Raccomandazioni posologiche
| Età/peso | Dose della mattina | Dose della sera |
| Ivacaftor in monoterapia | ||
| 6 anni di età e oltre, ≥ 25 kg | Una compressa di ivacaftor 150 mg | Una compressa di ivacaftor 150 mg |
| Ivacaftor in associazione a tezacaftor/ivacaftor | ||
| Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg | Una compressa di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg | Una compressa di ivacaftor 75 mg |
| Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg | Una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg | Una compressa di ivacaftor 150 mg |
| 12 anni di età e oltre | Una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg | Una compressa di ivacaftor 150 mg |
| Ivacaftor in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | ||
| Da 6 anni a< 12 anni, < 30 kg | Due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 m g | Una compressa di ivacaftor 75 mg |
| Da 6 anni a< 12 anni, ≥ 30 kg | Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg | Una compressa di ivacaftor 150 mg |
| 12 anni di età e oltre | Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg | Una compressa di ivacaftor 150 mg |
La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza, con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).
Dimenticanza di una dose
Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve essere avvisato di prenderla non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all’ora regolarmente prevista. Se sono trascorse più di 6 ore dall’ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.
I pazienti trattati con Kalydeco in un regime di associazione devono essere avvisati di non prendere più di una dose dell’uno o dell’altro medicinale contemporaneamente.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A
Durante la somministrazione concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, la dose di ivacaftor deve essere aggiustata come specificato nella Tabella 2. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A
| Età/peso | Inibitori moderati del CYP3A | Inibitori forti del CYP3A* |
| Ivacaftor in monoterapia | ||
| 6 anni di età e oltre, ≥ 25 kg |
Una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor | ||
| Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg |
Alternare ogni giorno: Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Una compressa della mattina di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg |
Alternare ogni giorno: Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| 12 anni di età e oltre |
Alternare ogni giorno:
- una compressa della mattina di Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | ||
| Da 6 anni a < 12 anni,< 30 kg |
Alternare ogni giorno:
- due compresse della mattina di Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Due compresse della mattina di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/el exacaftor 50 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| Da 6 anni a < 12 anni,≥ 30 kg |
Alternare ogni giorno:
- due compresse della mattina di Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Due compresse della mattina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elex acaftor 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| 12 anni di età e oltre |
Alternare ogni giorno:
- due compresse della mattina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Due compresse della mattina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elex acaftor 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Popolazioni speciali
Anziani
Sono disponibili dati molto limitati per i pazienti anziani trattati con ivacaftor (somministrato in monoterapia o in un regime di associazione). Non è necessario un aggiustamento della dose specifico per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (Child-Pugh Classe C), la dose di ivacaftor in monoterapia deve essere aggiustata come specificato nella Tabella 3 (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per i pazienti con compromissione epatica moderata o severa
| Età/peso | Moderata (Child-Pugh Classe B) | Severa (Child-Pugh Classe C) |
| Ivacaftor in monoterapia | ||
| 6 anni di età e oltre, ≥ 25 kg |
Una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg a giorni alterni, o con minore frequenza secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor | ||
| Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg |
Una compressa della mattina di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, una compressa della mattina di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg una volta al giorno o con minore frequenza secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg |
Una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno o con minore frequenza secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| 12 anni di età e oltre |
Una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno o con minore frequenza secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
| Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor | ||
| Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg |
L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, la dose deve essere aggiustata come segue:
Successivamente, continuare alternando la posologia del Giorno 1 e del Giorno 2. Nessuna dose della sera di ivacaftor.
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Non deve essere usato. |
| Da 6 anni a < 12 anni, ≥ 30 kg |
L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, la dose deve essere aggiustata come segue:
Successivamente, continuare alternando la posologia del Giorno 1 e del Giorno 2. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Non deve essere usato. |
| 12 anni di età e oltre |
L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, la dose deve essere aggiustata come segue:
Successivamente, continuare alternando la posologia del Giorno 1 e del Giorno 2. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Non deve essere usato. |
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ivacaftor in monoterapia non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 1 mese o nei bambini di età inferiore a 6 mesi nati prematuri (età gestazionale inferiore a 37 settimane), né in associazione con tezacaftor/ivacaftor nei bambini di età inferiore a 6 anni o in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nei bambini di età inferiore a 2 anni. Non ci sono dati disponibili.
Sono disponibili dati limitati in pazienti di età inferiore a 6 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR. I dati disponibili in pazienti di età pari o superiore a 6 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima dell’ingestione, poiché attualmente non vi sono dati clinici disponibili a supporto di altri modi di somministrazione.
Ivacaftor compresse deve essere assunto con alimenti contenenti grassi.
Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di Classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R o mutazione G970R o R117H in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 770-102, 770-103, 770-111 e 770-110 (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio 770-111 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore è stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV1 dopo 8 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).
I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV1 nell’arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’uso di ivacaftor in monoterapia in questi pazienti non è raccomandato.
Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione
R117H-7T associata a malattia meno severa nello studio 770-110 (vedere paragrafo 5.1).
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione del CFTR non elencata nel paragrafo 4.1.
Aumento delle transaminasi e lesione epatica
In un paziente affetto da cirrosi e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto durante il trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente (ad es. cirrosi, ipertensione portale) questo medicinale deve essere usato con cautela e solo se ci si aspetta che i benefici
superino i rischi. In caso di utilizzo, questi pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) è comune nei soggetti con FC. Aumenti delle transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia e in regimi di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale. Pertanto, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test della funzione epatica. In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i test di laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica
L’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor, non è raccomandato in pazienti di età pari o superiore a 6 anni con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. Questi pazienti non devono essere trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2 e paragrafi 4.8 e 5.2).
Per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni con compromissione epatica moderata l’uso di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor non è raccomandato. Il trattamento deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2 e paragrafi 4.8 e 5.2).
Depressione
Depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con ivacaftor, principalmente in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, con comparsa in genere entro tre mesi dall’inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi o alterazioni insolite del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.
Compromissione renale
Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Mutazioni che prevedibilmente non rispondono alla terapia con modulatori
Non ci si aspetta che i pazienti con un genotipo costituito da due mutazioni CFTR, note per non produrre la proteina CFTR (ossia due mutazioni di Classe I), rispondano alla terapia con modulatori di CFTR.
Studi clinici che confrontano ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor
In pazienti che non presentano le varianti F508del, non sono stati condotti studi clinici per il confronto diretto di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor.
Pazienti sottoposti a trapianto d’organo
Ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.
Eventi di eruzione cutanea
L’incidenza di eventi di eruzione cutanea con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso. Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e contraccettivi ormonali. Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor senza contraccettivi ormonali risulti appropriata. Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali
Induttori del CYP3A
L’esposizione a ivacaftor è significativamente ridotta dall’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ivacaftor con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori del CYP3A
L’esposizione a ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A. La dose di ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Casi di opacità del cristallino/cataratta non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor e regimi contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Eccipienti con effetti noti
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. È un debole inibitore del CYP3A e della P-glicoproteina (P-gp) e un potenziale inibitore del CYP2C9. Gli studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per la P-gp.
Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor
Induttori del CYP3A
La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) dell’89% e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor con potenti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Non si raccomanda un aggiustamento della dose quando ivacaftor è usato con moderati o deboli induttori del CPY3A.
Inibitori del CYP3A
Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A in associazione, come fluconazolo, eritromicina e verapamil (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.2).
Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori
Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3. Ivacaftor e i corrispondenti metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di escrezione in forma immodificata di ivacaftor, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non è previsto che variazioni potenziali dell’esposizione a M6-IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico.
Ciprofloxacina
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e ivacaftor non ha influito sull’esposizione di ivacaftor. Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui ivacaftor sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.
Medicinali influenzati da ivacaftor
La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P-gp e/o del CYP3A, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Substrati del CYP2C9
Ivacaftor può inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con ivacaftor. Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.
Digossina e altri substrati della P-gp
La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.
Substrati del CYP3A
La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A, quali midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, se essi vengono co-somministrati con ivacaftor.
Contraccettivi ormonali
Ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione del contraccettivo orale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di
300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ivacaftor durante la gravidanza.
Allattamento
Dati limitati mostrano che ivacaftor è escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).
Ivacaftor altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ivacaftor può causare capogiro (vedere paragrafo 4.8); pertanto, i pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni trattati con ivacaftor sono cefalea (23,9%), dolore orofaringeo (22,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (22,0%), congestione nasale (20,2%), dolore addominale (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarrea (12,8%), capogiro (9,2%), eruzione cutanea (12,8%) e batteri nell’espettorato (12,8%). Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8% dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all’11,5% dei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, le reazioni avverse più comuni sono state congestione nasale (26,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (23,5%), aumenti delle transaminasi (14,7%), eruzione cutanea (11,8%) e batteri nell’espettorato (11,8%).
Le reazioni avverse serie includevano dolore addominale (0,9%) e aumenti delle transaminasi (1,8%) nei pazienti trattati con ivacaftor, mentre reazioni avverse serie di eruzione cutanea sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 4 riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor in monoterapia negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell’esposizione a ivacaftor andava da
16 settimane a 144 settimane. Nella Tabella 4 sono riportate anche le ulteriori reazioni avverse osservate con ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor e/o in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 4: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori | molto comune |
| Nasofaringite | molto comune | |
| Influenza† | comune | |
| Rinite | comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia† | comune |
| Disturbi psichiatrici | Depressione | non nota |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | molto comune |
| Capogiro | molto comune | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Otalgia | comune |
| Fastidio auricolare | comune | |
| Tinnito | comune | |
| Iperemia della membrana timpanica | comune | |
| Disturbo vestibolare | comune | |
| Congestione auricolare | non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore orofaringeo | molto comune |
| Congestione nasale | molto comune | |
| Respirazione anormale† | comune | |
| Rinorrea† | comune | |
| Congestione sinusale | comune | |
| Eritema faringeo | comune | |
| Respiro sibilante† | non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | molto comune |
| Diarrea | molto comune | |
| Dolore addominale superiore† | comune | |
| Flatulenza† | comune | |
| Nausea* | comune | |
| Patologie epatobiliari | Aumenti delle transaminasi | molto comune |
| Alanina aminotransferasi aumentata† | molto comune | |
| Aspartato aminotransferasi aumentata† | comune | |
| Lesione del fegato^ | non nota | |
| Bilirubina totale aumentata^ | non nota | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | molto comune |
| Acne† | comune | |
| Prurito† | comune | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Massa in sede mammaria | comune |
| Infiammazione mammaria | non comune | |
| Ginecomastia | non comune | |
| Patologia del capezzolo | non comune | |
| Dolore del capezzolo | non comune | |
| Esami diagnostici | Batteri nell’espettorato | molto comune |
| Creatinfosfochinasi ematica aumentata† | comune | |
| Pressione arteriosa aumentata† | non comune |
* Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con tezacaftor/ivacaftor.
† Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
^ Lesione del fegato (aumento di ALT e AST e della bilirubina totale) segnalata dai dati post-marketing con ivacaftor in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Questa ha incluso anche insufficienza epatica con conseguente trapianto in un paziente con cirrosi e ipertensione portale preesistenti. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Aumento delle transaminasi
Durante gli studi 770-102 e 770-103 controllati verso placebo della durata di 48 settimane di ivacaftor in monoterapia, in pazienti di età pari o superiore a 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente del 3,7%, 3,7% e 8,3% nei pazienti trattati con ivacaftor e dell’1,0%, 1,9% e 8,7% nei pazienti trattati con placebo. Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaftor, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi, in ciascun caso > 8 volte l’ULN. Nessun paziente che ha ricevuto ivacaftor ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN. Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l’ULN si è risolta senza interruzione del trattamento. La somministrazione di ivacaftor è stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi > 5 volte l’ULN. In tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor è stato interrotto per via dell’aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, è stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Durante gli studi clinici di fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane) di tezacaftor/ivacaftor, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dello 0,2%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor e dello 0,4%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2%) in terapia e 2 pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi. Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN.
Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi valori sono stati pari a 1,5%, 2,5% e 7,9% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e a 1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 10,9% nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.
Sono stati segnalati casi post-marketing di interruzione del trattamento a causa di transaminasi elevate (vedere paragrafo 4.4).
Eventi di eruzione cutanea
Nello studio 445-102, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es. eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata del 10,9% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 6,5% nei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di eruzione cutanea sono stati in genere di severità da lieve a moderata.
L’incidenza di eventi di eruzione cutanea in base al sesso è stata del 5,8% negli uomini e del 16,3% nelle donne tra i pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,8% negli uomini e dell’8,3% nelle donne tra i pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata del 20,5% nelle donne che assumevano contraccettivi ormonali e del 13,6% nelle donne che non li assumevano (vedere paragrafo 4.4).
Creatinfosfochinasi aumentata
Nello studio 445-102, l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 10,4% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 5,0% nei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti della creatinfosfochinasi osservati sono stati in genere transitori e asintomatici e in molti casi erano preceduti da esercizio fisico. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha interrotto il trattamento per l’aumento della creatinfosfochinasi.
Pressione arteriosa aumentata
Nello studio 445-102, l’aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,5 mmHg e di 1,9 mmHg, per i pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), e rispettivamente di 0,9 mmHg e di 0,5 mmHg per i pazienti trattati con placebo (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).
La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 5,0% e del 3,0% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, in confronto rispettivamente al 3,5% e al 3,5% nei pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
Ivacaftor in monoterapia
La sicurezza di ivacaftor in monoterapia per 24 settimane è stata valutata in 43 pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 24 mesi (7 dei quali di età inferiore a 4 mesi), 34 pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, 61 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni e 94 pazienti di età compresa fra 12 e meno di 18 anni.
Generalmente, il profilo di sicurezza di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione) è coerente fra pazienti pediatrici ed è coerente inoltre con quello dei pazienti adulti.
L’incidenza di aumenti delle transaminasi (ALT o AST) osservata negli studi 770-103, 770-111 e 770-110 (pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni), nello studio 770-108 (pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni) e nello studio 770-124 (pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 24 mesi) è descritta nella Tabella 5. Negli studi controllati verso placebo, l’incidenza di aumenti delle transaminasi è stata simile fra il trattamento con ivacaftor (15,0%) e il placebo (14,6%). Gli aumenti massimi nei test di funzionalità epatica (LFT) sono stati in genere più elevati nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti di età superiore. In tutte le popolazioni, gli aumenti massimi negli LFT sono tornati ai livelli del basale dopo l’interruzione e in quasi tutti i casi di interruzione del trattamento a causa degli aumenti delle transaminasi e successiva ripresa, è stato possibile riprendere la somministrazione di ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati casi indicativi di rechallenge positivo.
Nello studio 770-108 ivacaftor è stato interrotto definitivamente in un paziente. Nello studio 770-124, nella coorte di pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 4 mesi, 1 paziente di 1 mese di età (14,3%) ha avuto valori di transaminasi di ALT > 8 volte l’ULN e AST da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN, che hanno portato all’interruzione del trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).
Tabella 5: Aumenti delle transaminasi nei pazienti di età compresa tra 1 mese e < 12 anni di età trattati con ivacaftor in monoterapia
| Fascia d’età | n | % di pazienti> 3 volte l’ULN | % di pazienti> 5 volte l’ULN | % di pazienti> 8 volte l’ULN |
| Da 6 a < 12 anni | 40 | 15,0% (6) | 2,5% (1) | 2,5% (1) |
| Da 2 a < 6 anni | 34 | 14,7% (5) | 14,7% (5) | 14,7% (5) |
| Da 12 a < 24 mesi | 18 | 27,8% (5) | 11,1% (2) | 11,1% (2) |
| Da 1 mese a < 12 mesi | 24 | 8,3% (2) | 4,2% (1) | 4,2% (1) |
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor
La sicurezza di tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor è stata valutata in 124 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni. La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata negli studi clinici in bambini di età compresa fra 6 e meno di 12 anni con peso corporeo compreso fra 30 e < 40 kg.
Generalmente, il profilo di sicurezza è coerente fra i bambini e gli adolescenti ed è coerente inoltre con quello dei pazienti adulti.
Durante lo studio di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni (studio 661-113 parte B, n = 70), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,4%, del 4,3% e del 10,0%. Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento con tezacaftor/ivacaftor a causa di aumenti delle transaminasi. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi e ha in seguito ripreso il trattamento con tezacaftor/ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
I dati di sicurezza di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in associazione a ivacaftor sono stati valutati negli studi 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 e 445-124 in 272 pazienti di età compresa fra 2 e meno di 18 anni. Il profilo di sicurezza è generalmente coerente fra pazienti pediatrici e adulti.
Durante lo studio 445-106 condotto in pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dello 0,0%, dell’1,5% e del 10,6%. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Durante lo studio 445-111 condotto in pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,3%, del 2,7% e dell’8,0%. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Eruzione cutanea
Durante lo studio 445-111 condotto in pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, 15 (20,0%) soggetti hanno avuto almeno 1 evento di eruzione cutanea, 4 (9,8%) donne e 11 (32,4%) uomini.
Opacità lenticolare
Un paziente ha avuto un evento avverso di opacità lenticolare. Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - KALYDECO 75 MG
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX02 Meccanismo d’azione
Ivacaftor in monoterapia
Ivacaftor è un potenziatore della proteina CFTR, vale a dire che ivacaftor in vitro aumenta il gating del canale CFTR per potenziare il trasporto di cloruro in specifiche mutazioni di gating (elencate al paragrafo 4.1) con ridotta probabilità di apertura del canale rispetto al CFTR normale. Ivacaftor potenzia
inoltre la probabilità di apertura del canale di R117H-CFTR, che ha sia una bassa probabilità di apertura del canale (gating) sia una ridotta ampiezza della corrente attraverso il canale (conduttanza). La mutazione G970R causa un difetto di splicing, che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare, che può spiegare i risultati osservati nei soggetti con questa mutazione nello studio 770-111 (vedere i dati riportati in Effetti farmacodinamici ed Efficacia e sicurezza clinica).
Le risposte in vitro osservate in esperimenti di patch clamp a canale singolo, utilizzando frammenti di membrana provenienti da cellule di roditori che esprimono forme di CFTR mutanti, non corrispondono necessariamente alla risposta farmacodinamica in vivo (ad es. cloruro nel sudore) o al beneficio clinico. L’esatto meccanismo che induce ivacaftor a potenziare l’attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR in questo sistema non è stato completamente chiarito.
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Elexacaftor e tezacaftor sono correttori di CFTR, che si legano a siti diversi sulla proteina CFTR e hanno un effetto additivo nell’agevolare l’elaborazione e il trafficking cellulare di CFTR, per aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. Quando ivacaftor è somministrato in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, l’effetto combinato è un aumento della quantità e della funzione di CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell’attività di CFTR misurata dal trasporto di cloruro mediato da CFTR.
Test del trasporto di cloruro attraverso CFTR in cellule di tiroide di ratto Fischer (FRT) che esprimono CFTR mutante
La risposta della proteina CFTR mutante ad ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, in termini di trasporto di cloruro, è stata determinata in studi di elettrofisiologia con camera di Ussing, utilizzando cellule FRT trasfettate con singole mutazioni CFTR. Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha aumentato il trasporto di cloruro nelle cellule FRT che esprimono mutazioni CFTR selezionate.
In vitro, la soglia di risposta del trasporto di cloruro mediato da CFTR è stata stabilita come un incremento netto di almeno il 10% del normale rispetto al basale perché predittivo o ci si aspetta che sia ragionevolmente predittivo della risposta clinica. In vitro, per singole mutazioni, l’entità della variazione netta del trasporto di cloruro mediato da CFTR, rispetto al basale, non è correlata all’entità della risposta clinica.
Nella FC, sulla base dei dati in vitro nelle cellule FRT, è probabile che la presenza di una mutazione CFTR
responsiva a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, produca una risposta clinica.
La Tabella 6 elenca le mutazioni CFTR responsive a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La presenza di mutazioni CFTR elencate in questa tabella non deve essere utilizzata in sostituzione della diagnosi di fibrosi cistica, né come unico fattore determinante ai fini della prescrizione.
Tabella 6: Mutazioni CFTR identificate come responsive a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sulla base dei dati clinici e/o dei dati in vitro
| 293A→G314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G*1140-1151dup1336K 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G2789+5G→A*2851A/G3007del6 3132T→G3141del9 3143del93272-26A→G*†3331del6 3410T→C3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T*†3850G→A3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V | E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200IF311del F311LF312del F433LF508C;S1251 N‡F508del* F508del;R1438W‡ F575YF587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27EG27R G126D G178E G178R G194R G194V G213EG213E;R668C‡ G213VG226R G239R G253RG314E G314R | H620Q H939RH939R;H949L‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375PI86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336L I444S I497S I502T I506L I506VI506V;D1168G‡ I521SI530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15PL15P;L1253F‡ L32PL88S L102R;F1016S‡ L137PL159S | N900K N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237PQ359K;T360K‡ Q359RQ372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74QR74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74WR74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N‡ R74W;V201M;L997F‡ R75LR75Q;L1065P‡ | S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912LS912L;G1244V‡ S912TS945L*† S955P S977FS977F;R1438W‡ S1045YS1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351ST351S;R851L‡ T388MT465I T501A T582S T908N T990I T1036N* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299IT1299K V11I |
| A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Yc.1367_1369dupTTG D58HD58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443YD443Y;G576A;R668C‡ D529GD565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H*† D1270N* D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116KE116Q E193K | G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D* G551R G551SG576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622DG622V G628A G628RG85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349DG149R;G576A;R668C‡ H139LH139R H146R H199Q H199Y H609L H620P | L165S L167R L206W*† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927PL967F;L1096R‡ L973FL1011S L1065R L1077P*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S | R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R117C†R117C;G576A;R668C‡ R117GR117H* R117L R117L;L997F‡ R117PR248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N | V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520IV562I;A1006E‡ V562LV591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H |
| Esistono persone affette da FC che presentano due mutazioni CFTR non-508del rare non elencate nella Tabella 6. Queste possono rispondere al trattamento, a condizione che non presentino due mutazioni di Classe I (null) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR) (vedere paragrafo 4.1), esse. In tali casiKaftrio può essere considerato quando il medico ritiene che i potenziali benefici superino i potenziali rischi e sotto stretta supervisione medica.La diagnosi individuale di FC deve basarsi sulle linee guida diagnostiche e sul giudizio clinico, poiché esiste, per i pazienti che presentano lo stesso genotipo, una notevole variabilità nel fenotipo.* Mutazioni supportate da dati clinici.† Mutazioni supportate da dati relativi allo stato di salute dei pazienti (Real-World data) in ≥ 5 pazienti.‡ Mutazioni complesse/composite in cui un singolo allele del gene CFTR è portatore di mutazioni multiple; queste esistono indipendentemente dalla presenza di mutazioni sull’altro allele.Le mutazioni non annotate sono incluse sulla base del test FRT, in cui una risposta positiva è indicativa di una risposta clinica. | ||||
Effetti farmacodinamici
Ivacaftor in monoterapia
Negli studi 770-102 e 770-103 in pazienti con mutazione G551D in un allele del gene CFTR, ivacaftor ha prodotto riduzioni della concentrazione di cloruro nel sudore rapide (15 giorni), sostanziali (la variazione media del cloruro nel sudore, dal basale alla settimana 24, è stata rispettivamente -48 mmol/L [IC
al 95%: -51, -45] e -54 mmol/L [IC al 95%: -62, -47]) e mantenute (per 48 settimane).
Nello studio 770-111, parte 1, in pazienti che avevano una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR, il trattamento con ivacaftor ha prodotto una rapida (15 giorni) e sostanziale variazione media del cloruro nel sudore, rispetto al basale, di -49 mmol/L (IC al 95%: -57, -41), per 8 settimane di trattamento. Tuttavia, nei pazienti con mutazione G970R-CFTR, la variazione assoluta media (DS) del cloruro nel sudore alla settimana 8 è stata di -6,25 (6,55) mmol/L. Risultati simili alla parte 1 sono stati osservati nella parte 2 dello studio. Alla visita di follow-up a 4 settimane (4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor), i valori medi del cloruro nel sudore per ogni gruppo tendevano verso i livelli precedenti al trattamento.
Nello studio 770-110, condotto in pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che avevano una mutazione R117H nel gene CFTR, la differenza di trattamento nella variazione media del cloruro nel sudore, dal basale fino a 24 settimane di trattamento, è stata -24 mmol/L (IC al 95%: -28, -20). In analisi di sottogruppi per età, la differenza di trattamento è stata -21,87 mmol/L (IC al 95%: -26,46, -17,28), in pazienti di età pari o superiore a 18 anni, e -27,63 mmol/L (IC al 95%: -37,16, -18,10) in pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni. In questo studio sono stati arruolati due pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni.
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor
Nello studio 661-106 (pazienti omozigoti per la mutazione F508del), la differenza di trattamento fra ivacaftor in associazione con tezacaftor/ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale alla settimana 24, è stata pari a -10,1 mmol/L (IC al 95%: -11,4, -8,8).
Nello studio 661-108 (pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata con attività residua di CFTR), la differenza di trattamento per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore, dal basale alla settimana 8, è stata pari a -9,5 mmol/L (IC al 95%: -11,7, -7,3) tra tezacaftor/ivacaftor in associazione con ivacaftor e placebo, e -4,5 mmol/L (IC al 95%: -6,7, -2,3) tra ivacaftor e placebo.
Nello studio 661-115 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività residua di CFTR), la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 8 per il trattamento, è stata pari a -12,3 mmol/L (IC al 95%: -15,3; -9.3) nel gruppo tezacaftor/ivacaftor.
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Nello studio 445-102 (pazienti con una mutazione F508del su un allele e una mutazione sul secondo allele che prevede la mancata produzione di una proteina CFTR o una proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde a ivacaftor e a tezacaftor/ivacaftor (mutazione a funzione minima) in vitro), la differenza di trattamento di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor rispetto al placebo, per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 24 compresa, è stata pari a -41,8 mmol/L (IC
al 95%: -44,4, -39,3).
Nello studio 445-103 (pazienti omozigoti per la mutazione F508del), la differenza di trattamento di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor rispetto a tezacaftor/ivacaftor, per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 4, è stata pari a -45,1 mmol/L (IC al 95%: -50,1; -40,1).
Nello studio 445-104 (pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione sul secondo allele con difetto di gating o attività residua di CFTR), la differenza di trattamento di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
rispetto al gruppo di controllo (gruppo trattato con ivacaftor in monoterapia o gruppo trattato con tezacaftor/ivacaftor in associazione con ivacaftor), per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 8, è stata pari a -23,1 mmol/L (IC al 95%: -26,1; -20,1).
Nello studio 445-106 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima), la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale (n = 62) fino alla settimana 24 compresa (n = 60) è stata pari
a -60,9 mmol/L (IC al 95%: -63,7; -58,2)*. La variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 12 compresa (n = 59) è stata pari a -58,6 mmol/L (IC al 95%: -61,1; -56,1).
* Non tutti i partecipanti inclusi nelle analisi avevano dati disponibili per tutte le visite di follow-up, in particolare dalla settimana 16 in poi. La pandemia di COVID-19 ha ostacolato la raccolta dei dati alla settimana 24, mentre ha avuto un minore impatto sui dati alla settimana 12.
Nello studio 445-116 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima), la differenza media di trattamento secondo il metodo dei minimi quadrati per il gruppo trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in associazione con ivacaftor rispetto al placebo, per la variazione assoluta del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 24 compresa, è stata pari a -51,2 mmol/L (IC al 95%: -55,3; -47,1).
Nello studio 445-124 (pazienti di età pari o superiore a 6 anni con una mutazione selezionata CFTR non-F508del responsiva a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor), la variazione assoluta media del cloruro nel
sudore, dal basale alla 24a settimana inclusa, è stata pari a -28,3 mmol/L (IC al 95%: -32,1; -24,5 mmol/L;
p < 0,0001), rispetto al placebo. Efficacia e sicurezza clinica
Ivacaftor in monoterapia
Studi 770-102 e 770-103: studi in pazienti con FC con mutazioni di gating G551D
L’efficacia di ivacaftor è stata valutata in due studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti clinicamente stabili affetti da FC, che presentavano la mutazione G551D nel gene CFTR in almeno un allele e avevano una previsione di FEV1 ≥ 40%.
In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 48 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte (ad es. tobramicina, dornase alfa). Non era consentito l’uso di cloruro di sodio ipertonico per inalazione.
Lo studio 770-102 ha valutato 161 pazienti di età pari o superiore a 12 anni: 122 (75,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. All’inizio dello studio, i pazienti del gruppo placebo utilizzavano alcuni medicinali con una frequenza più elevata rispetto al gruppo ivacaftor. Questi medicinali comprendevano dornase alfa (73,1% vs 65,1%), salbutamolo (53,8% vs 42,2%), tobramicina (44,9% vs 33,7%) e salmeterolo/fluticasone (41,0% vs 27,7%). Al basale, il FEV1 predetto medio era del 63,6% (intervallo: da 31,6% a 98,2%) e l’età media era 26 anni (intervallo: da 12 a 53 anni).
Lo studio 770-103 ha valutato 52 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni allo screening; il peso corporeo medio (DS) era 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. Al basale, il FEV1 predetto medio era dell’84,2% (intervallo: da 44,0% a 133,8%) e l’età media era 9 anni (intervallo: da 6 a 12 anni); 8 (30,8%) pazienti nel gruppo placebo e 4 (15,4%) pazienti nel gruppo ivacaftor avevano un FEV1 predetto inferiore al 70% al basale.
L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione assoluta media dal basale della percentuale del FEV1 predetto, nell’arco di 24 settimane di trattamento.
La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV1 predetto, dal basale alla settimana 24, era di 10,6 punti percentuali (8,6, 12,6) nello studio 770-102 e di 12,5 punti percentuali (6,6, 18,3) nello studio 770-103. La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione media relativa (IC al 95%) della percentuale del FEV1 predetto, dal basale alla settimana 24, era del 17,1% (13,9, 20,2) nello studio 770-102 e del 15,8% (8,4, 23,2) nello studio 770-103. La variazione media del FEV1 (L), dal basale alla settimana 24, è stata 0,37 L nel gruppo ivacaftor e 0,01 L nel gruppo placebo nello studio 770-102, e 0,30 L nel gruppo ivacaftor e 0,07 L nel gruppo placebo nello studio 770-103. In entrambi gli studi, il miglioramento del FEV1 è stato di rapida insorgenza (giorno 15) e mantenuto per tutte le 48 settimane.
La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV1 predetto, dal basale alla settimana 24, nei pazienti da 12 a 17 anni di età nello
studio 770-102 era di 11,9 punti percentuali (5,9, 17,9). La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV1 predetto, dal basale alla
settimana 24, nei pazienti con FEV1 predetto al basale superiore al 90% nello studio 770-103 era di 6,9 punti percentuali (-3,8, 17,6).
I risultati per gli endpoint secondari clinicamente rilevanti sono riportati nella Tabella 7.
Tabella 7: Effetto di ivacaftor su altri endpoint di efficacia negli studi 770-102 e 770-103
| Studio 770-102 Studio 770-103 | ||||
| Endpoint | Differenza fra trattamentia (IC al 95%) | Valore p | Differenza fra trattamenti a (IC al 95%) | Valore p |
| Variazione assoluta media rispetto al basale del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-Rb(punti)c | ||||
| Fino alla settimana 24 | 8,1 | < 0,0001 | 6,1 | 0,1092 |
| (4,7; 11,4) | (-1,4; 13,5) | |||
| Fino alla settimana 48 | 8,6 | < 0,0001 | 5,1 | 0,1354 |
| (5,3; 11,9) | (-1,6; 11,8) | |||
| Rischio relativo di esacerbazione polmonare | ||||
| Fino alla settimana 24 | 0,40d | 0,0016 | NA | NA |
| Fino alla settimana 48 | 0,46d | 0,0012 | NA | NA |
| Variazione assoluta media rispetto al basale del peso corporeo (kg) | ||||
| Alla settimana 24 | 2,8 | < 0,0001 | 1,9 | 0,0004 |
| (1,8; 3,7) | (0,9; 2,9) | |||
| Alla settimana 48 | 2,7 | 0,0001 | 2,8 | 0,0002 |
| (1,3; 4,1) | (1,3; 4,2) | |||
| Variazione media rispetto al basale dell’IMC (kg/m2) | ||||
| Alla settimana 24 | 0,94 | < 0,0001 | 0,81 | 0,0008 |
| (0,62; 1,26) | (0,34; 1,28) | |||
| Alla settimana 48 | 0,93 | < 0,0001 | 1,09 | 0,0003 |
| (0,48; 1,38) | (0,51; 1,67) | |||
| Variazione media rispetto al basale degli z-score | ||||
| z-score del peso per età alla | 0,33 | 0,0260 | 0,39 | < 0,0001 |
| settimana 48e | (0,04; 0,62) | (0,24; 0,53) | ||
| z-score dell’IMC per età | 0,33 | 0,0490 | 0,45 | < 0,0001 |
| alla settimana 48e | (0,002; 0,65) | (0,26; 0,65) | ||
IC: intervallo di confidenza; NA: non analizzato per via della bassa incidenza di eventi
a Differenza fra trattamenti = effetto di ivacaftor – effetto del placebo.
b CFQ-R: il Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised è un questionario per la misurazione della qualità della vita correlata alla salute, specifico per la FC.
c I dati dello studio 770-102 sono stati combinati dal CFQ-R per adulti/adolescenti e dal CFQ-R per bambini di 12-13 anni; i dati dello studio 770-103 sono stati ottenuti dal CFQ-R per bambini di 6-11 anni.
d Hazard ratio per il tempo alla prima esacerbazione polmonare.
e Nei soggetti al di sotto di 20 anni di età (curve di crescita CDC).
Studio 770-111: studio in pazienti con FC con mutazioni di gating non-G551D
Lo studio 770-111 era uno studio crossover di fase 3, in due parti, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (parte 1), seguito da un periodo di estensione in aperto di 16 settimane (parte 2), per valutare l’efficacia e la sicurezza di ivacaftor nei pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che hanno una mutazione G970R o una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).
Nella parte 1, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 8 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte, e sono passati all’altro trattamento per le seconde 8 settimane dopo un periodo di washout di 4-8 settimane.
Non era consentito l’uso di soluzione fisiologica ipertonica per inalazione. Nella parte 2, tutti i pazienti hanno ricevuto ivacaftor come indicato nella parte 1 per ulteriori 16 settimane. La durata del trattamento continuo con ivacaftor è stata di 24 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 e di 16 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1.
Sono stati arruolati trentanove pazienti (età media 23 anni), con FEV1 predetto al basale ≥ 40% (FEV1 predetto medio 78% [intervallo: da 43% a 119%]). Il sessantadue percento (24/39) di loro presentava la mutazione F508del-CFTR nel secondo allele. In totale 36 pazienti hanno proseguito verso la parte 2 (18 per sequenza di trattamento).
Nella parte 1 dello studio 770-111, la percentuale del FEV1 predetto medio al basale, nei pazienti trattati con placebo, era del 79,3%, mentre nei pazienti trattati con ivacaftor questo valore era pari al 76,4%. Il valore medio complessivo post-basale era rispettivamente del 76,0% e dell’83,7%. La variazione assoluta media, dal basale alla fine della settimana 8, della percentuale del FEV1 predetto (endpoint primario di efficacia) era del 7,5% nel periodo di trattamento con ivacaftor e di -3,2% nel periodo di trattamento con placebo. La differenza di trattamento osservata (IC al 95%) tra ivacaftor e placebo è stata del 10,7% (7,3, 14,1)
(p < 0,0001).
L’effetto di ivacaftor nella popolazione complessiva dello studio 770-111 (inclusi gli endpoint secondari variazione assoluta dell’IMC a 8 settimane di trattamento e variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R per 8 settimane di trattamento) e per mutazione individuale (variazione assoluta del cloruro nel sudore e della percentuale del FEV1 predetto alla settimana 8) è riportato nella Tabella 8. Sulla base della risposta clinica (percentuale del FEV1 predetto) e farmacodinamica (cloruro nel sudore) a ivacaftor, non è stato possibile stabilire l’efficacia nei pazienti con mutazione G970R.
Tabella 8: Effetto di ivacaftor sulle variabili di efficacia nella popolazione complessiva e per specifiche mutazioni del CFTR
| Variazione assoluta delFEV1 predetto | IMC(kg/m2) | Punteggio del dominiorespiratorio del CFQ-R (punti) |
| Fino alla settimana 8 | Alla settimana 8 | Fino alla settimana 8 |
| Tutti i pazienti (N = 39)Risultati riportati come variazione media (IC al 95%) rispetto al basale pazienti trattati con ivacaftor vs placebo: | ||
| 10,7 (7,3, 14,1) | 0,66 (0,34, 0,99) | 9,6 (4,5, 14,7) |
| Pazienti raggruppati per tipi di mutazione (n)Risultati riportati come variazione media (minimo, massimo) rispetto al basale per i pazienti trattati con ivacaftor alla settimana 8*: | ||
| Mutazione (n) | Variazione assoluta del cloruro nelsudore (mmol/L) | Variazione assoluta della percentualedel FEV1 predetto (punti percentuali) |
| Alla settimana 8 | Alla settimana 8 | |
| G1244E (5) | -55 (-75, -34) | 8 (-1, 18) |
| G1349D (2) | -80 (-82, -79) | 20 (3, 36) |
| G178R (5)G551S (2) | -53 (-65, -35)-68† | 8 (-1, 18)3† |
| G970R# (4) | -6 (-16, -2) | 3 (-1, 5) |
| S1251N (8) | -54 (-84, -7) | 9 (-20, 21) |
| S1255P (2) | -78 (-82, -74) | 3 (-1, 8) |
| S549N (6) | -74 (-93, -53) | 11 (-2, 20) |
| S549R (4) | -61†† (-71, -54) | 5 (-3, 13) |
* I test statistici non sono stati eseguiti a causa dei numeri limitati per le mutazioni individuali.
† Rispecchia i risultati dell’unico paziente con mutazione G551S con dati al punto di rilevazione temporale di 8 settimane.
†† n = 3 per l’analisi della variazione assoluta del cloruro nel sudore.
# Causa un difetto di splicing che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare.
Nella parte 2 dello studio 770-111, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto dopo 16 settimane di trattamento continuo con ivacaftor (pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1) è stata del 10,4% (13,2%). Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di -5,9% (9,4%). Per i pazienti randomizzati alla sequenza di
trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 vi è stata un’ulteriore variazione media (DS) del 3,3% (9,3%) nella percentuale del FEV1 predetto dopo ulteriori 16 settimane di trattamento con ivacaftor. Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di -7,4% (5,5%).
Studio 770-104: Studio in pazienti con FC con mutazione F508del nel gene CFTR
Lo studio 770-104 (parte A) è uno studio di fase 2 randomizzato in rapporto 4:1, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 16 settimane di ivacaftor (150 mg ogni 12 ore), condotto in 140 pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR e con FEV1 predetto ≥ 40%.
La variazione assoluta media, dal basale alla fine della settimana 16, della percentuale del FEV1 predetto (endpoint primario di efficacia) era di 1,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di -0,2 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 1,7 punti percentuali (IC al 95%: -0,6, 4,1); questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,15).
Studio 770-105: studio di estensione in aperto
Nello studio 770-105 i pazienti che avevano completato il trattamento negli studi 770-102 e 770-103 con placebo sono stati trasferiti a ivacaftor, mentre i pazienti trattati con ivacaftor hanno continuato a riceverlo per un minimo di 96 settimane; vale a dire che la durata di trattamento con ivacaftor è stata di almeno
96 settimane per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor e di almeno 144 settimane per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.
Centoquarantaquattro (144) pazienti dello studio 770-102 sono passati allo studio 770-105, 67 nel gruppo placebo/ivacaftor e 77 nel gruppo ivacaftor/ivacaftor. Quarantotto (48) pazienti dello studio 770-103 sono passati allo studio 770-105, 22 nel gruppo placebo/ivacaftor e 26 nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.
La Tabella 9 mostra i risultati della variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto per entrambi i gruppi di pazienti. Per i pazienti del gruppo placebo/ivacaftor, la percentuale del FEV1 predetto al basale è quella dello studio 770-105, mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor il valore basale è quello degli studi 770-102 e 770-103.
Tabella 9: Effetto di ivacaftor sulla percentuale del FEV1 predetto nello studio 770-105
| Studio iniziale e gruppo ditrattamento | Durata del trattamento con ivacaftor (settimane) | Variazione assoluta rispetto al basale della percentuale del FEV1 predetto (puntipercentuali) | |
| N | Media (DS) | ||
| Studio 770-102 | |||
| Ivacaftor | 48* | 77 | 9,4 (8,3) |
| 144 | 72 | 9,4 (10,8) | |
| Placebo | 0* | 67 | †-1,2 (7,8) |
| 96 | 55 | 9,5 (11,2) | |
| Studio 770-103 | |||
| Ivacaftor | 48* | 26 | 10,2 (15,7) |
| 144 | 25 | 10,3 (12,4) | |
| Placebo | 0* | 22 | †-0,6 (10,1) |
| 96 | 21 | 10,5 (11,5) | |
* Il trattamento ha avuto luogo durante lo studio di fase 3 in cieco, controllato, della durata di 48 settimane.
† Variazione rispetto al basale dello studio precedente, dopo 48 settimane di trattamento con placebo.
Se si confronta la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto dal valore basale nello studio 770-105, per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 72) trasferiti dallo studio 770-102, la
variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV1 predetto risulta pari allo 0,0% (9,05), mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 25) trasferiti dallo studio 770-103 questo valore è pari allo 0,6% (9,1). Ciò dimostra che i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor hanno mantenuto il miglioramento osservato alla settimana 48 dello studio iniziale (dal giorno 0 fino alla settimana 48) della percentuale del FEV1 predetto fino alla settimana 144. Non vi sono stati ulteriori miglioramenti nello studio 770-105 (dalla settimana 48 alla settimana 144).
Per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor provenienti dallo studio 770-102, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato più elevato nello studio iniziale quando i pazienti venivano trattati con placebo (1,34 eventi/anno) che durante il successivo studio 770-105, quando i pazienti sono stati trasferiti a ivacaftor (0,48 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e 0,67 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96). Per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor provenienti dallo studio 770-102, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,57 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48, quando i pazienti venivano trattati con ivacaftor. Quando sono stati trasferiti allo studio 770-105, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,91 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e di 0,77 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96.
Per i pazienti trasferiti dallo studio 770-103, il numero di eventi è stato complessivamente basso.
Studio 770-110: studio in pazienti affetti da FC con mutazione R117H nel gene CFTR
Lo studio 770-110 ha valutato 69 pazienti di età pari o superiore a 6 anni: 53 (76,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. La variante poli-T confermata di R117H era 5T in 38 pazienti e 7T in 16 pazienti. Al basale, il FEV1 predetto medio era del 73% (intervallo: da 32,5% a 105,5%) e l’età media era 31 anni (intervallo: da 6 a 68 anni). La variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, nella percentuale del FEV1 predetto (endpoint primario di efficacia) era di 2,57 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di 0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 2,1 punti percentuali (IC al 95%: -1,1, 5,4).
Un’analisi di sottogruppi pre-pianificata è stata condotta in pazienti di età pari o superiore a 18 anni
(26 pazienti trattati con placebo e 24 pazienti con ivacaftor). Il trattamento con ivacaftor ha prodotto una variazione assoluta media della percentuale del FEV1 predetto fino alla settimana 24 di 4,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor, rispetto a -0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 5,0 punti percentuali (IC al 95%: 1,1, 8,8).
In un’analisi di sottogruppi in pazienti con variante genetica R117H-5T confermata, la differenza nella variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, nella percentuale del FEV1 predetto tra ivacaftor e il placebo era del 5,3% (IC al 95%: 1,3, 9,3). Nei pazienti con variante genetica R117H-7T confermata, la differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo era dello 0,2% (IC al 95%: -8,1, 8,5).
Per le variabili secondarie di efficacia, non sono state osservate differenze di trattamento per ivacaftor rispetto al placebo nella variazione assoluta dal basale dell’IMC alla settimana 24 o nel tempo alla prima esacerbazione polmonare. Differenze di trattamento sono state osservate per la variazione assoluta del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-R fino alla settimana 24 (la differenza di trattamento di ivacaftor rispetto al placebo era 8,4 [IC al 95%: 2,2, 14,6] punti) e per la variazione media rispetto al basale del cloruro nel sudore (vedere Effetti farmacodinamici).
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
L’efficacia e la sicurezza di ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor in pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni sono state valutate in due studi clinici: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto in 504 pazienti omozigoti per la mutazione F508del (studio 661-106), e uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e verso ivacaftor, a 2 periodi, 3 trattamenti, della durata di 8 settimane, condotto in
244 pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e con una seconda mutazione associata ad attività residua di CFTR (studio 661-108). La sicurezza e l’efficacia a lungo termine del regime di associazione sono state
valutate in entrambe le popolazioni di pazienti anche in uno studio di estensione a lungo termine in aperto, rollover, della durata di 96 settimane (studio 661-110). Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tezacaftor/ivacaftor per maggiori informazioni.
L’efficacia e la sicurezza di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor compresse in pazienti di età pari o superiore a 12 anni sono state dimostrate in tre studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (i pazienti erano eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima sul secondo allele, n = 403), con controllo attivo (i pazienti erano omozigoti per la mutazione F508del, n = 107, o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione di gating o associata ad attività di CFTR residua sul secondo allele, n = 258), della durata rispettivamente di 24 (studio 445-102), 4 (studio 445-103) e 8 settimane (studio 445-104). I pazienti di tutti gli studi erano eleggibili a partecipare a studi di estensione a lungo termine rollover, in aperto (studio 445-105 o
studio 445-110).
L’efficacia e la sicurezza di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor compresse, in pazienti di età pari o superiore a 6 anni con mutazioni CFTR non-F508del responsive a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, sono state dimostrate in uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (n = 307) e in uno studio osservazionale retrospettivo (CFD-016; n = 422) di esiti clinici relativi allo stato di salute (Real-World clinical outcomes).
Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor per maggiori informazioni.
Popolazione pediatrica
Ivacaftor in regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor
L’efficacia e la sicurezza in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media 8,6 anni) sono state valutate in uno studio di fase 3, in doppio cieco, della durata di 8 settimane (studio 661-115), condotto in
67 pazienti randomizzati in rapporto 4:1 a ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o a un trattamento in cieco. Quarantadue pazienti erano omozigoti per la mutazione F508del (F/F) e 12 erano eterozigoti per la mutazione F508del e una seconda mutazione associata ad attività di CFTR residua (F/RF).
I pazienti erano eleggibili a partecipare a uno studio rollover in aperto, della durata di 96 settimane
(studio 661-116 parte A). Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di tezacaftor/ivacaftor per maggiori informazioni.
Ivacaftor in regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
La farmacocinetica e la sicurezza in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (n = 66) e in quelli di età compresa tra 2 e meno di 6 anni (n = 75) che hanno almeno una mutazione F508del sono state valutate in due studi in aperto di 24 settimane (studio 445-106 e studio 445-116). Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor per maggiori informazioni.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kalydeco in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
La farmacocinetica di ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC.
Dopo la somministrazione orale di una dose singola di 150 mg, a volontari sani a stomaco pieno, la media (± DS) per AUC e Cmax era rispettivamente 10,60 (5,26) μg·h/mL e 0,768 (0,233) μg/mL. Dopo la somministrazione ogni 12 ore, le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor allo steady state sono state raggiunte entro 3-5 giorni, con un rapporto di accumulo compreso tra 2,2 e 2,9.
Assorbimento
Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor, l’esposizione di ivacaftor è aumentata in genere con la dose, da 25 mg ogni 12 ore a 450 mg ogni 12 ore. In caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, l’esposizione di ivacaftor è aumentata di circa 2,5-4 volte. In caso di somministrazione con tezacaftor ed elexacaftor, l’aumento dell’AUC è stato simile (rispettivamente circa 3 volte e da 2,5 a 4 volte). Pertanto, ivacaftor somministrato in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. Il tmax mediano (intervallo) è di circa 4,0 (3,0; 6,0) ore a stomaco pieno.
La biodisponibilità di ivacaftor granulato (2 bustine da 75 mg) è stata simile a quella della compressa da 150 mg quando è stato somministrato con alimenti contenenti grassi a soggetti adulti sani. Il rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (IC al 90%) per il granulato rispetto alle compresse è stato 0,951
(0,839, 1,08) per l’AUC0-∞ e 0,918 (0,750, 1,12) per la Cmax. L’effetto del cibo sull’assorbimento di ivacaftor è simile per entrambe le formulazioni (compresse e granulato).
Distribuzione
Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida e all’albumina. Ivacaftor non si lega agli eritrociti umani. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor 150 mg ogni 12 ore per 7 giorni, in volontari sani a stomaco pieno, il volume di distribuzione apparente medio (±DS) era 353 L (122).
Biotrasformazione
Ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A. M1 e M6 sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell’uomo. M1 ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6 ha meno di un cinquantesimo della potenza di ivacaftor e non è considerato farmacologicamente attivo.
Nei pazienti con genotipo eterozigote per il CYP3A4*22 l’esposizione a ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor è simile a quella indotta dalla somministrazione concomitante di un inibitore debole del CYP3A4, il cui effetto è risultato essere non clinicamente rilevante. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose di ivacaftor, tezacaftor o elexacaftor. Si prevede un effetto più forte nei pazienti con genotipo omozigote per il CYP3A4*22. Tuttavia, non sono disponibili dati per tali pazienti.
Eliminazione
Dopo la somministrazione orale in volontari sani, la maggior parte di ivacaftor (87,8%) è stata eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. I metaboliti principali M1 e M6 sono responsabili di circa il 65% della dose totale eliminata: il 22% come M1 e il 43% come M6. Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco progenitore immodificato. L’emivita terminale apparente è stata di circa 12 ore, dopo una dose singola somministrata a stomaco pieno. La clearance apparente (CL/F) di ivacaftor è risultata simile per i soggetti sani e i pazienti con FC. La CL/F media (± DS) per una dose singola da 150 mg è stata 17,3 (8,4) L/h in soggetti sani.
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica di ivacaftor è in genere lineare rispetto al tempo o alla dose compresa tra 25 mg e 250 mg. Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Dopo una dose singola di 150 mg di ivacaftor, i soggetti adulti con funzione epatica moderatamente alterata (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) avevano una Cmax di ivacaftor simile (media [± DS] di
0,735 [0,331] μg/mL), ma presentavano un raddoppiamento approssimativo dell’AUC0-∞ di ivacaftor (media [± DS] di 16,80 [6,14] μg·h/mL), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Le simulazioni per la predizione dell’esposizione di ivacaftor allo steady state hanno dimostrato che, riducendo la dose da 150 mg ogni 12 ore a 150 mg una volta al giorno, gli adulti con moderata compromissione epatica avrebbero valori di Cmin allo steady state paragonabili a quelli ottenuti con una dose di 150 mg ogni 12 ore negli adulti senza compromissione epatica.
Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) l’AUC di ivacaftor è aumentata di circa il 50% dopo dosi ripetute per 10 giorni di tezacaftor e ivacaftor o di ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor.
L’impatto di una compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di ivacaftor non è stato studiato. L’entità dell’aumento dell’esposizione in questi pazienti non è nota, ma si prevede un’esposizione più elevata di quanto osservato nei pazienti con moderata compromissione epatica.
Per istruzioni sull’uso appropriato e sulla modifica della dose, vedere la Tabella 3, paragrafo 4.2.
Compromissione renale
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con ivacaftor nei pazienti con compromissione renale. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo con ivacaftor in monoterapia, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine). Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come composto progenitore immodificato (meno dello 0,01% dopo una dose orale singola di 500 mg).
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in caso di lieve e moderata compromissione renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione di ivacaftor a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Etnia
L’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ivacaftor nei pazienti bianchi (n = 379) e non bianchi (n = 29), sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione.
Sesso
I parametri farmacocinetici di ivacaftor sono simili in maschi e femmine.
Anziani
Gli studi clinici condotti con ivacaftor non hanno incluso un numero di pazienti di 65 anni di età e oltre sufficiente a determinare se i parametri farmacocinetici siano simili o meno a quelli di adulti più giovani.
I parametri farmacocinetici di ivacaftor in associazione con tezacaftor nei pazienti anziani (65-72 anni) sono paragonabili a quelli degli adulti più giovani.
Popolazione pediatrica
L’esposizione a ivacaftor prevista sulla base delle concentrazioni di ivacaftor osservate negli studi di fase 2 e 3, determinata mediante l’analisi compartimentale, viene presentata per fascia d’età nella Tabella 10.
Tabella 10: Esposizione media (DS) a ivacaftor per fascia d’età
| Fascia d’età | Dose | Cmin, ss (μg/mL) | AUC0-12h, ss(μg·h/mL) |
| Da 1 mese a meno di 2 mesi di età (≥ 3 kg)* | 13,4 mg ogni 24 h | 0,300 (0,221)† | 5,84 (2,98)† |
| Da 2 mesi a meno di 4 mesi di età (≥ 3 kg)* | 13,4 mg ogni 12 h | 0,406 (0,266)† | 6,45 (3,43)† |
| Da 4 mesi a meno di 6 mesi di età(≥ 5 kg)* | 25 mg ogni 12 h | 0,371 (0,183) | 6,48 (2,52) |
| Da 6 mesi a meno di 12 mesi di età (da ≥ 5 kg a < 7 kg)‡ | 25 mg ogni 12 h | 0,336 | 5,41 |
| Da 6 mesi a meno di 12 mesi di età (da 7 kg a < 14 kg) | 50 mg ogni 12 h | 0,508 (0,252) | 9,14 (4,20) |
| Da 12 mesi a meno di 24 mesi di età (da 7 kg a < 14 kg) | 50 mg ogni 12 h | 0,440 (0,212) | 9,05 (3,05) |
| Da 12 mesi a meno di 24 mesi di età (da ≥ 14 kg a < 25 kg) | 75 mg ogni 12 h | 0,451 (0,125) | 9,60 (1,80) |
| Da 2 a 5 anni di età (< 14 kg) | 50 mg ogni 12 h | 0,577 (0,317) | 10,50 (4,26) |
| Da 2 a 5 anni di età (da ≥ 14 kg a< 25 kg) | 75 mg ogni 12 h | 0,629 (0,296) | 11,30 (3,82) |
| Da 6 a 11 anni di etৠ(da ≥ 14 kg a< 25 kg) | 75 mg ogni 12 h | 0,641 (0,329) | 10,76 (4,47) |
| Da 6 a 11 anni di etৠ(≥ 25 kg) | 150 mg ogni 12 h | 0,958 (0,546) | 15,30 (7,34) |
| Da 12 a 17 anni di età | 150 mg ogni 12 h | 0,564 (0,242) | 9,24 (3,42) |
| Adulti (≥ 18 anni di età) | 150 mg ogni 12 h | 0,701 (0,317) | 10,70 (4,10) |
* I pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi avevano un’età gestazionale ≥ 37 settimane.
† Le esposizioni nei soggetti da 1 mese a meno di 4 mesi di età sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica su base fisiologica, incorporando i dati dalla corrispondente fascia d’età.
‡ Valori basati sui dati derivati da un singolo paziente; deviazione standard non riportata.
§ Le esposizioni nei soggetti da 6 a 11 anni di età sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati ottenuti per questa fascia d’età.
Informazioni farmaceutiche - KALYDECO 75 MG
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Ipromellosa acetato succinato Croscarmellosa sodica
Sodio laurilsolfato (E487) Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Film di rivestimento della compressa
Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol (PEG 3350) Talco
Carminio d’indaco lacca di alluminio (E132) Cera carnauba
Inchiostro di stampa
Gomma lacca
Ferro ossido nero (E172) Propilenglicole (E1520)
Soluzione di ammoniaca concentrata
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister termoformato (policlorotrifluoroetilene [PCTFE]/foglio di alluminio) o in un flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene e sigillo ad induzione costituito da un foglio di alluminio, con incorporato un essiccante a setaccio molecolare.
Kalydeco 75 mg compresse rivestite con film
Sono disponibili le seguenti confezioni:
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Blister con cartoncino di supporto contenente 28 compresse rivestite con film Kalydeco 150 mg compresse rivestite con film
Sono disponibili le seguenti confezioni:
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Blister con cartoncino di supporto contenente 28 compresse rivestite con film
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Blister contenente 56 compresse rivestite con film
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Flacone contenente 56 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.