NOXAFIL 300 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - NOXAFIL 300 MG
Noxafil concentrato per soluzione per infusione è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine invasive negli adulti e nei pazienti pediatrici da 2 anni di età (vedere
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Aspergillosi invasiva;
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Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad amfotericina B;
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Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria ad itraconazolo o nei pazienti intolleranti ad itraconazolo;
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Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali.
La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni precedenti con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.
Noxafil concentrato per soluzione per infusione è indicato anche nella profilassi delle infezioni fungine invasive negli adulti e nei pazienti pediatrici da 2 anni di età (vedere paragrafo 5.1):
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Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
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Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil sospensione orale per l’uso negli adulti con candidiasi orofaringea.
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto di pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.
Posologia
Sono disponibili altre formulazioni per la somministrazione orale. Si raccomanda il passaggio alla somministrazione orale non appena le condizioni del paziente lo consentano (vedere paragrafo 4.4).
Le dosi raccomandate sono indicate nella Tabella 1.
Tabella 1. Dose raccomandata
| Indicazione | Dose e durata della terapia |
| Trattamento dell’aspergillosi invasiva | Adulti:Dose di carico di 300 mg due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg una volta al giorno successivamente.La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato. |
| Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni:Dose di carico di 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) una volta al giorno successivamente.La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato. | |
| Infezioni fungine invasive (IFI) refrattarie/pazienti con IFI intolleranti al trattamento di 1a linea | Adulti:Dose di carico da 300 mg due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg una volta al giorno. La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. |
| Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni:Dose di carico da 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) una volta al giorno successivamente. La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. | |
| Profilassi delle infezioni fungine invasive | Adulti:Dose di carico da 300 mg due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg una volta al giorno. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. Nei pazienti con AML o MDS, la profilassi con Noxafil deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3. |
| Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni:Dose di carico da 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 6 mg/kg (fino a un |
| massimo di 300 mg) una volta al giorno successivamente. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con Noxafil deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3. |
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina <50 mL/min) si prevede un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa, solfobutil etere-beta-ciclodestrina sodica, (SBECD). In questi pazienti devono essere utilizzate le formulazioni orali di Noxafil salvo il caso in cui la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso di Noxafil concentrato per soluzione per infusione. I livelli di creatinina sierica devono essere mantenuti sotto stretto monitoraggio in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa della possibilità di un aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili.
Modo di somministrazione
Noxafil deve essere somministrato utilizzando una linea venosa centrale, incluso un catetere venoso centrale o un catetere centrale inserito per via periferica (PICC), mediante infusione endovenosa (e.v.) lenta nell’arco di circa 90 minuti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato mediante bolo.
Qualora non sia disponibile un catetere venoso centrale è possibile somministrare una singola infusione mediante un catetere venoso periferico. Quando si somministra mediante un catetere venoso periferico, l’infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 30 minuti per ridurre le probabilità di reazioni in sede di infusione (vedere paragrafo 4.8).
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Ipersensibilità
Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.
Disturbi epatobiliari
Reazioni epatiche (ad esempio innalzamenti da lievi a moderati di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è risultato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica
I test della funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e i sintomi clinici sono consistenti con lo sviluppo di malattia epatica.
Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2).
Monitoraggio di pazienti con compromissione renale severa
Data la variabilità dell’esposizione, i pazienti con compromissione renale severa devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Prolungamento dell’intervallo QTc
Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali:
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Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc
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Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca
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Bradicardia sinusale
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Aritmie sintomatiche preesistenti
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Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3).
I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Nei pazienti, le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) dopo la somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione sono quattro volte più elevate rispetto a quanto osservato dopo la somministrazione della sospensione orale. Non è possibile escludere un effetto più pronunciato sull’intervallo QTc. Si raccomanda particolare cautela nei casi in cui posaconazolo venga somministrato per via periferica, poiché il tempo di infusione raccomandato di 30 minuti può aumentare ulteriormente la Cmax.
Interazioni farmacologiche
Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine
A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità della vincristina
La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità di venetoclax
La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax.
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz
Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Eventi tromboembolici
Gli eventi tromboembolici sono stati identificati come un rischio potenziale per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione per via endovenosa ma non sono stati osservati negli studi clinici. La tromboflebite è stata osservata negli studi clinici. Si deve usare cautela su qualsiasi segno o sintomo di eventi tromboembolici (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Reazione di fotosensibilità
Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF).
Eccipienti con effetti noti
Sodio
Questo medicinale contiene 462 mg (20 mmol) di sodio per flaconcino, equivalente al 23 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS.
La dose massima giornaliera di questo medicinale è equivalente al 46 % dell’assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall’OMS.
Noxafil 300 mg concentrato per soluzione per infusione è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò deve essere particolarmente preso in considerazione per coloro che seguono una dieta a basso contenuto di sale.
Ciclodestrina
Questo medicinale contiene 6 680 mg di ciclodestrina per flaconcino.
Le seguenti informazioni sono state derivate dai dati ottenuti con posaconazolo sospensione orale o con la iniziale formulazione in compresse. Tutte le interazioni con posaconazolo sospensione orale, fatta eccezione per quelle aventi un effetto sull’assorbimento di posaconazolo (mediante l’alterazione
del pH e della motilità gastrica), sono considerate rilevanti anche per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.
Effetti di altri medicinali su posaconazolo
Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronidazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Flucloxacillina
Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4).
Rifabutina
Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Fosamprenavir
L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, si raccomanda uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.
Fenitoina
Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Effetti di posaconazolo su altri medicinali
Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4)
La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni
plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi derivati dalla segale cornuta
Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina)
Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Venetoclax
Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 volte e 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4
In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente.
Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.
A causa del rischio di sedazione prolungata, si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose di benzodiazepina metabolizzata da CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazolo viene contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4) e di fare riferimento anche al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4.
Alcaloidi della vinca
La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Rifabutina
In seguito alla somministrazione orale, posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e del 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche più sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
Sirolimus
La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
Ciclosporina
Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessarie riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di innalzamento dei livelli di ciclosporina con conseguenti reazioni avverse gravi, compresa nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose correntemente assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.
Tacrolimus
Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta).
Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.
Inibitori di HIV proteasi
Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media di 1,5 e 2,5 volte (range da
0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)
Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
Digossina
La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Sulfoniluree
Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina
Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
Gravidanza
Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità
Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg
(2,8 volte l’esposizione ottenuta con una dose da 300 mg per via endovenosa nell’uomo) o nei ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (3,4 volte l’esposizione ottenuta con una dose da 300 mg per via endovenosa nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.
Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es., capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati sulla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione.
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei pazienti trattati con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione sono state diarrea (9 %), nausea (8 %), eruzione cutanea (6 %), ipokaliemia (5 %) e vomito (5 %).
La reazione avversa più frequentemente segnalata (> 25 %) con insorgenza durante la fase di somministrazione endovenosa di posaconazolo 300 mg una volta al giorno è stata la diarrea (32 %).
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate che hanno portato all’interruzione del trattamento con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione 300 mg una volta al giorno sono state eruzione cutanea (2 %), micosi del polmone (2 %) e leucemia mieloide acuta (1 %).
Negli studi iniziali condotti su volontari sani, la somministrazione di una dose singola di posaconazolo mediante infusione nell’arco di 30 minuti con catetere venoso periferico è stata associata a un’incidenza del 12 % di reazioni in sede di infusione (incidenza del 4 % per la tromboflebite). Dosi ripetute di posaconazolo somministrate mediante catetere venoso periferico sono state associate a tromboflebite (incidenza del 60 %). Pertanto, negli studi successivi, posaconazolo è stato somministrato mediante catetere venoso centrale. Quando un catetere venoso centrale non era prontamente disponibile, i pazienti potevano ricevere un’infusione singola nell’arco di 30 minuti mediante catetere venoso periferico. Un tempo di infusione periferica superiore ai 30 minuti porta ad una maggiore incidenza di reazioni in sede di infusione e di tromboflebite.
Tabella delle reazioni avverse
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Reazioni avverse*
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | neutropenia | Comune |
| trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatia, infarto della milza | Non comune | |
| sindrome uremica emolitica, porpora tromboticatrombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia | Raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | reazione allergica | Non comune |
| reazione da ipersensibilità | Raro | |
| Patologie endocrine | insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina ematica, pseudoaldosteronismo | Raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | squilibrio elettrolitico, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, ipomagnesiemia | Comune |
| iperglicemia, ipoglicemia | Non comune |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Disturbi psichiatrici | sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno | Non comune |
| disturbi psicotici, depressione | Raro | |
| Patologie del sistema nervoso | parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia | Comune |
| convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia | Non comune | |
| accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope | Raro | |
| Patologie dell’occhio | visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta | Non comune |
| diplopia, scotoma | Raro | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | deficit dell’udito | Raro |
| Patologie cardiache | sindrome del QT lungo§, elettrocardiogrammaanormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia | Non comune |
| torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio | Raro | |
| Patologie vascolari | ipertensione | Comune |
| ipotensione, tromboflebite, vasculite | Non comune | |
| embolia polmonare, trombosi venosa profonda | Raro | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea | Non comune |
| ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite | Raro | |
| Patologie gastrointestinali | nausea | Molto comune |
| vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale | Comune | |
| pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca | Non comune | |
| emorragia gastrointestinale, ileo | Raro | |
| Patologie epatobiliari | test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) | Comune |
| danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epaticaanormale | Non comune | |
| insufficienza epatica§, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi | Raro | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea, prurito | Comune |
| ulcerazione della bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie | Non comune | |
| sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare | Raro | |
| reazione di fotosensibilitৠ| Non nota | |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità | Non comune |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Patologie renali e urinarie | insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina ematica aumentata | Non comune |
| acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale | Raro | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | disturbi mestruali | Non comune |
| dolore mammario | Raro | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | piressia (febbre), astenia, stanchezza | Comune |
| edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, dolore in sede di infusione, flebite in sede di infusione, trombosi in sede di infusione, infiammazione dellamucosa | Non comune | |
| edema della lingua, edema della faccia | Raro | |
| Esami diagnostici | alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale | Non comune |
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale.
§ Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie epatobiliari
Nel corso del monitoraggio post-marketing è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QTc
Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni correlate a infusione
Durante la somministrazione endovenosa di posaconazolo, sono state segnalate reazioni correlate a infusione, inclusi dolore in sede di infusione, flebite in sede di infusione e trombosi in sede di infusione (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, posaconazolo compresse gastroresistenti e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è stata studiata in 31 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni con una diagnosi di aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata. Il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva era coerente con il profilo di sicurezza noto di posaconazolo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.
Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1 600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate nei pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1 200 mg
di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.
Proprietà farmacologiche - NOXAFIL 300 MG
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04.
Meccanismo d’azione
Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo.
Microbiologia
Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti.
Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3 000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90 % dei funghi non-Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC)
in vitro: Mucorales spp (n=81) di 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L;
Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L.
Resistenza
Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.
Valutazione elettrocardiografica
Sono stati eseguiti ECG multipli sincronizzati nel tempo, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale.
Valori soglia dei test di suscettibilità
I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Efficacia e sicurezza clinica
Studio 5520 (Studio di bridging su posaconazolo concentrato per soluzione per infusione)
È stato uno studio multicentrico non comparativo condotto al fine di valutare le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.
Nello Studio 5520 sono stati arruolati un totale di 279 soggetti, 268 dei quali hanno ricevuto almeno una dose di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione. La Coorte 0 era concepita per valutare la tollerabilità di una dose singola di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione somministrato mediante una linea centrale.
La popolazione delle Coorti 1 e 2 includeva soggetti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa. Nelle Coorti 1 e 2 sono stati valutati due differenti gruppi di dosaggio:
200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 200 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Coorte 1) e 300 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Coorte 2).
La popolazione della Coorte 3 includeva: 1) pazienti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa, oppure 2) pazienti che erano stati sottoposti ad un HSCT e che stavano ricevendo una terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di GVHD. Queste tipologie di pazienti erano state precedentemente studiate in uno studio pilota controllato su posaconazolo sospensione orale. Sulla base dei risultati di farmacocinetica e di sicurezza delle
Coorti 1 e 2, tutti i soggetti della Coorte 3 sono stati trattati con 300 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo.
La popolazione totale aveva un’età media di 51 anni (range = 18-82 anni), era di etnia bianca per il 95 %, di etnia predominante diversa da quella ispanica o latina (92 %) e di genere maschile per il
55 %. Nello studio sono stati trattati 155 (65 %) soggetti affetti da AML o MDS e 82 soggetti (35 %)
con HSCT quali malattie primarie al momento dell’accesso allo studio.
Campioni seriati per la farmacocinetica sono stati prelevati il Giorno 1 e allo stato stazionario il Giorno 14 per tutti i soggetti delle Coorti 1 e 2 e il Giorno 10 per un sottogruppo di soggetti della Coorte 3. Questa analisi seriata di farmacocinetica ha dimostrato che il 94 % dei soggetti trattati con la dose da 300 mg una volta al giorno raggiungeva una Cavg allo stato stazionario compresa tra 500 e
2 500 ng/mL [la Cavg consisteva nella concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario, calcolata come AUC/intervallo di somministrazione (24 ore)]. Questa esposizione è stata selezionata sulla base di considerazioni di farmacocinetica/farmacodinamica con posaconazolo sospensione orale. I soggetti trattati con 300 mg una volta al giorno hanno raggiunto una Cavg media allo stato stazionario di 1 500 ng/mL.
Studio PN069 (trattamento dell’aspergillosi invasisa primaria)
La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo per via endovenosa o orale (compressa) per il trattamento di pazienti con aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con voriconazolo (Studio PN069) in 575 pazienti con infezioni fungine invasive provate, probabili o possibili secondo i criteri EORTC/MSG.
I pazienti sono stati trattati con posaconazolo (n=288) concentrato per soluzione per infusione o compresse somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). I pazienti di confronto sono stati trattati con voriconazolo (n=287) somministrato e.v. a una dose di
6 mg/kg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 4 mg/kg due volte al giorno, o per via orale a una dose di 300 mg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 200 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 67 giorni (posaconazolo) e 64 giorni (voriconazolo).
Nella popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale dello studio), 288 pazienti hanno ricevuto posaconazolo e 287 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. La popolazione del set completo di analisi (full analysis set, FAS) è il sottogruppo di tutti i soggetti all’interno della popolazione ITT che sono stati classificati da un giudizio indipendente come affetti da aspergillosi invasiva provata o probabile: 163 soggetti per posaconazolo e 171 soggetti per voriconazolo. La mortalità per tutte le cause e la risposta clinica globale in queste due popolazioni sono presentate rispettivamente nelle Tabelle 3 e 4.
Tabella 3. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: mortalità per tutte le cause al Giorno 42 e Giorno 84, nelle popolazioni ITT e FAS
| Posaconazolo | Voriconazolo | ||||
| Popolazione | N | n (%) | N | n (%) | Differenza* (IC 95 %) |
| Mortalità in ITT al Giorno 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6; 1,0) |
| Mortalità in ITT alGiorno 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9; 4,9) |
| Mortalità in FAS al Giorno 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2; 8,8) |
| Mortalità in FAS al Giorno 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9; 13,1) |
| * Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Tabella 4. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: risposta clinica globale alla Settimana 6 e Settimana 12 nella popolazione FAS
| Posaconazolo | Voriconazolo | ||||
| Popolazione | N | Successo (%) | N | Successo (%) | Differenza* (IC 95 %) |
| Risposta clinica globale nel FAS a 6 settimane | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2; 10,1) |
| Risposta clinica globale nel FAS a 12 settimane | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9; 7,1) |
| * La risposta clinica globale di successo è stata definita come la sopravvivenza con una risposta parziale o completaDifferenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Riassunto degli studi con posaconazolo sospensione orale Aspergillosi invasiva
Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o nei pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88 %) sia nel gruppo di controllo esterno (79 %).
Come mostrato nella Tabella 5, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26 % del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato, randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere valutati con cautela.
Tabella 5. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno
| Posaconazolo sospensione orale | Gruppo | di controllo esterno | ||
| Risposta complessiva | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Successo per specieTutte confermate all’analisimicologicaAspergillus spp.3 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
Fusarium spp.
Undici di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder.
Cromoblastomicosi/Micetoma
Nove di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp.
Coccidioidomicosi
Undici di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni.
Studi C/I98-316 e P01899 (profilassi delle infezioni fungine invasive, IFI
Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti nei pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto verso l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni).
All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.
Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602,
3 Comprese le altre specie meno comuni o sconosciute
[72 %]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo.
In entrambi gli studi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 6 e 7 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli.
Tabella 6. Risultati degli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive
| Studio | Posaconazolo sospensione orale | Controlloa | Valore P |
| Percentuale (%) di pazienti con IFI accertate/probabili | |||
| Periodo di trattamentob | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Periodo di tempo prefissatoc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316).
b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione alla somministrazione dell’ultima dose del medicinale in
studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo che va dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316:
periodo che va dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati
e: Tutti trattati
Tabella 7. Risultati degli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive
| Studio | Posaconazolo sospensione orale | Controlloa |
| Percentuale (%) di pazienti con aspergillosi accertata/probabile | ||
| Periodo di trattamentob | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Periodo di tempo prefissatoc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316).
b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione alla somministrazione dell’ultima dose del medicinale in
studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo che va dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316:
periodo che va dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati
e: Tutti trattati
Nello Studio 1899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16 %) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al Giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P= 0,0209).
La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %); tuttavia la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P= 0,0413).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica e la sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale sono state valutate in 115 soggetti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni in uno studio con aumento di dosaggio progressivo, non randomizzato, multicentrico, in aperto (Studio 097). I soggetti pediatrici immunocompromessi con neutropenia nota o attesa sono stati esposti a posaconazolo a 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg o 6,0 mg/kg al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). Tutti i 115 soggetti hanno ricevuto inizialmente posaconazolo concentrato per soluzione per infusione per almeno 7 giorni e 63 soggetti sono passati al trattamento con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata media complessiva del trattamento (posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale) di tutti i soggetti trattati è stata di 20,6 giorni (vedere paragrafo 5.2).
Lo Studio PN104 era uno studio in aperto nel quale sono stati arruolati 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata (in base alle definizioni EORTC/MSG), dei quali 9 con aspergillosi invasiva probabile o provata. I partecipanti sono stati distribuiti in due gruppi di età; l’età mediana per la coorte 1 (n=14) era di 8,0 anni (da 2 a 11 anni) e per la coorte 2 (n=17) era di 14,0 anni (da 12 a 17 anni).
Tutti i partecipanti inizialmente hanno ricevuto la formulazione endovenosa a 6 mg/kg due volte al giorno il primo giorno, e poi una volta al giorno. Dopo 7 giorni di trattamento continuativo una volta al giorno, i partecipanti potevano passare alla compressa (se il peso corporeo era > 40 kg, 300 mg una volta al giorno) o alla polvere per sospensione orale (dosaggio in base al peso corporeo per pazienti di peso ≤ 40 kg) per una durata del trattamento fino a 12 settimane. Dodici pazienti sono passati a posaconazolo compresse e 10 pazienti a posaconazolo in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata mediana complessiva del trattamento (range) è stata di 49 giorni (da
2 a 88 giorni).
Gli endpoint secondari di efficacia erano la risposta clinica globale (risposta parziale o completa) fino alla settimana 6 e alla settimana 12 (set di analisi completo, n=31) e la recidiva di aspergillosi invasiva fino a 28 giorni dopo il trattamento (popolazione responder, n=25). La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica globale favorevole entro la settimana 6 e la settimana 12 è stata rispettivamente di 67,7 %, IC 95 % [48,6; 83,3] e di 77,4% IC 95% [58,9; 90,4]. Non si sono verificate recidive nella popolazione responder entro 28 giorni dal trattamento.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Noxafil 300 mg concentrato per soluzione per infusione in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle infezioni fungine invasive. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Distribuzione
Dopo la somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione nell’arco di 90 minuti, la concentrazione plasmatica media di picco al termine dell’infusione è stata di 3 280 ng/mL (CV 74 %). Posaconazolo mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione di dose singola e di dosi multiple nell’intervallo di dosaggio terapeutico (200-
300 mg). Posaconazolo ha un volume di distribuzione di 261 L, indicativo di distribuzione extravascolare.
Posaconazolo è altamente legato alle proteine plasmatiche (> 98 %), principalmente all’albumina
sierica.
Biotrasformazione
Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante. Fra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti
ossidativi osservati (CYP450-mediati). Si stima che i metaboliti escreti nelle urine e nelle feci corrispondano al 17 % circa della dose radiomarcata di posaconazolo sospensione orale somministrata.
Eliminazione
Posaconazolo, dopo somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, viene eliminato lentamente con un’emivita media (t½) di 27 ore e una clearance media di 7,3 L/ora. Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo sospensione orale, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose radiomarcata) con il principale componente che consiteva nel composto originario (66 % della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose radiomarcata escreta nelle urine (il composto originario è
<0,2 % della dose radiomarcata). Le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario vengono raggiunte entro il Giorno 6 con la dose da 300 mg (una volta al giorno dopo una dose di carico di due volte al giorno al Giorno 1).
Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo dopo somministrazione di una dose singola di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione aumentavano in misura maggiore rispetto al modo proporzionale alla dose per dosi comprese tra 50-200 mg; in confronto, aumenti dose-dipendenti sono stati osservati per dosi comprese tra 200-300 mg.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valutava la farmacocinetica di posaconazolo, sono state previste concentrazioni di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti a cui era stato somministrato posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno a seguito del dosaggio di due volte al giorno al Giorno 1 per il trattamento dell’aspergillosi invasiva e la profilassi delle infezioni fungine invasive.
Tabella 8. Mediana prevista per popolazione (10° percentile, 90° percentile) delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti dopo somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1)
| Regime | Popolazione | Cavg (ng/mL) | Cmin (ng/mL) |
| Profilassi | 1 550 | 1 330 | |
| Compressa-(a digiuno) | (874; 2 690) | (667; 2 400) | |
| Trattamentodell’aspergillosiinvasiva | 1 780(879; 3 540) | 1 490(663; 3 230) | |
| Profilassi | 1 890 | 1 500 | |
| Concentrato per | (1 100; 3 150) | (745; 2 660) | |
| soluzione per infusione | Trattamentodell’aspergillosiinvasiva | 2 240(1 230; 4 160) | 1 780(874; 3 620) |
L’analisi farmacocinetica di popolazione di posaconazolo nei pazienti suggerisce che etnia, genere, insufficienza renale e malattia (profilassi o trattamento) non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di posaconazolo.
Genere
La farmacocinetica di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione è comparabile in uomini e donne.
Anziani
Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani.
Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata all’età. La Cavg di posaconazolo è generalmente comparabile tra i pazienti giovani e anziani (età ≥ 65 anni); tuttavia, la Cavg è aumentata
dell’11 % nei pazienti molto anziani (≥ 80 anni). Pertanto, si consiglia di monitorare attentamente i
pazienti molto anziani (≥ 80 anni) per gli effetti indesiderati.
La farmacocinetica di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione è comparabile nei soggetti giovani e anziani (età ≥ 65 anni).
Le differenze farmacocinetiche basate sull’età non sono considerate clinicamente rilevanti; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Etnia
Non si dispone di dati sufficienti sull’uso di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione in razze diverse.
È stata rilevata una leggera diminuzione (16 %) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile.
Peso
Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata al peso. Nei pazienti > 120 kg, la Cavg è diminuita del 25 % e nei pazienti < 50 kg, la Cavg è aumentata del 19 %.
Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti nei pazienti che pesano più di 120 kg.
Compromissione renale
La compromissione renale lieve e moderata (n= 18, Clcr ≥20 mL/min/1,73 m2) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo in seguito alla somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con compromissione renale severa (n= 6, Clcr <20 mL/min/1,73 m2), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [>96 % CV (coefficiente di varianza) ]in confronto ad altri gruppi con danno renale [ <40 % CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non si prevede che la compromissione renale severa abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Data la variabilità dell’esposizione, i pazienti con compromissione renale severa devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti (vedere paragrafo 4.2).
Raccomandazioni analoghe valgono per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; non è stato tuttavia condotto uno studio specifico con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.
Compromissione epatica
Dopo una dose singola da 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (6 per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (Child-Pugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è stata prolungata da circa 27 ore a ~43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a severa ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica.
Raccomandazioni simili valgono per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; tuttavia non è stato condotto uno studio specifico con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.
Popolazione pediatrica
Nello Studio 097, sono stati determinati i parametri farmacocinetici medi dopo somministrazione di dosi multiple di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni e sono riportati nella Tabella 9. I pazienti sono stati arruolati in 2 gruppi di età e hanno ricevuto posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale a dosi di 6 mg/kg (massimo 300 mg) una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1) (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 9. Media geometrica allo stato stazionario (CV geometrica %) dei parametri farmacocinetici
| Gruppo di età | Tipo di dose | N | AUC0-24 ore(ng·ora/mL) | Cavg* (ng/mL) | Cmax (ng/mL) | Cmin (ng/mL) | Tmax† (ora) | CL/F‡ (L/ora) |
| Da 2 a | e.v. | 17 | 31 100 | 1 300 | 3 060 | 626 | 1,75 | 3,27 |
| < 7 anni | (48,9) | (48,9) | (54,1) | (104,8) | (1,57- | (49,3) | ||
| 1,83) | ||||||||
| PFS | 7 | 23 000 | 960 | 1 510 | 542 | 4,00 | 4,60 | |
| (47,3) | (47,3) | (43,4) | (68,8) | (2,17- | (35,2) | |||
| 7,92) | ||||||||
| Da 7 a | e.v. | 24 | 44 200 | 1 840 | 3 340 | 1 160 | 1,77 | 4,76 |
| 17 anni | (41,5) | (41,5) | (39,4) | (60,4) | (1,33- | (55,7) | ||
| 6,00) | ||||||||
| PFS | 12 | 25 000 | 1 040 | 1 370 | 713 | 2,78 | 8,39 | |
| (184,3) | (184,3) | (178,5) | (300,6) | (0,00- | (190,3) | |||
| 4,00) | ||||||||
| e.v. = posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; PFS = posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; AUC0-24ore = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 24 ore; * Cavg = concentrazioni medie nel tempo (cioè AUC0-24 ore/24ore) Cmax = concentrazione massima osservata; Cmin = concentrazione plasmatica minima osservata; Tmax = tempo di massima concentrazione osservata; CL/F = clearance corporea totale apparente† Mediana (minimo-massimo)‡ Clearance (CL per e.v. e CL/F per PFS) | ||||||||
Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valuta la farmacocinetica di posaconazolo e prevede le esposizioni nei pazienti pediatrici, si raggiunge il target di esposizione della concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario (Cavg) di circa 1 200 ng/mL e
Cavg ≥ 500 ng/mL in circa il 90 % dei pazienti con la dose raccomandata di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. Le simulazioni, utilizzando il modello di farmacocinetica di popolazione, prevedono una Cavg ≥ 500 ng/mL nel 90 % dei pazienti pediatrici di peso pari ad almeno 40 kg dopo la somministrazione della dose per adulti di posaconazolo compresse gastroresistenti (300 mg due volte al giorno al Giorno 1 e 300 mg una volta al giorno a partire dal Giorno 2).
La farmacocinetica di posaconazolo sospensione orale è stata valutata nei pazienti pediatrici.
A seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo sospensione orale a dosi divise per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/mL) sono state simili alle concentrazioni ottenute in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/mL). Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti pediatrici con meno di 8 anni di età. Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (Cavg) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (1317 anni) era paragonabile alla Cavg osservata negli adulti (≥ 18 anni di età).
Nello Studio 104, sono stati determinati i parametri medi del modello di farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione di dosi multiple di posaconazolo compresse, posaconazolo
concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni trattati con posaconazolo per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, come riportato nella Tabella 10. I pazienti sono stati arruolati in 2 gruppi di età (da 2 anni a meno di 12 anni; da 12 anni a meno di 18 anni).
Vedere paragrafo 5.1.
Tabella 10: Parametri farmacocinetici della media geometrica allo stato stazionario (CV geometrica %)*.
| Gruppo di età | Tipo di dose | N† | AUC0-24 ore(ng·ora/mL) | Cavg(ng/mL) | Cmax(ng/mL) | Cmin(ng/mL) | Tma §x(ora) | CL/F¶(L/ora) |
| Da 2 a | e.v. | 9 | 61 900 | 2 580 | 3 630 | 1 710 | 1,50 | 2,56 |
| < 12anni e | (49,8) | (49,8) | (30,8) | (82,2) | (1,25- | (47,8) | ||
| ≤ 40 kg | 1,77) | |||||||
| PFS | 6 | 45 200 | 1 880 | 2 220 | 1 370 | 7,00 | 3,25 | |
| (30,2) | (30,2) | (26,5) | (41,8) | (6,40- | (34,6) | |||
| 7,20) | ||||||||
| Da 12 a | e.v. | 13 | 60 800 | 2 530 | 3 510 | 1 740 | 1,50 | 4,41 |
| < 18 anni e | (35,6) | (35,6) | (26,8) | (48,5) | (1,30- | (41,8) | ||
| > 40 kg | 1,63) | |||||||
| Compressa | 10 | 47 800 | 1 990 | 2 250 | 1 580 | 7,15 | 6,27 | |
| (52,7) | (52,7) | (48,3) | (62,6) | (6,70- | (52,7) | |||
| 7,30) | ||||||||
| e.v. = posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; PFS = posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Compressa = posaconazolo compresse gastroresistenti AUC0-24 ore = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 24 ore; Cavg = concentrazione media nel tempo (cioè, AUC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrazione massima osservata; Cmin = concentrazione plasmatica minima osservata;Tmax = tempo di massima concentrazione osservata; CL/F = clearance corporea totale apparente* Stime dei parametri riportate solo per N > 2 (esclude un singolo paziente di età compresa tra ≥ 2 anni e < 12 anni che riceve compresse e 2 pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e < 18 anni che ricevono PFS)† Alcuni pazienti avevano 2 valori (1 per il dosaggio e.v. e 1 per il dosaggio per via orale)§ Mediana (minimo-massimo)¶ Clearance (CL per e.v. e CL/F per PFS o Compresse) | ||||||||
Informazioni farmaceutiche - NOXAFIL 300 MG
Solfobutil etere-betaciclodestrina sodica (SBECD) Disodio edetato
Acido cloridrico [per la correzione del pH] Idrossido di sodio [per la correzione del pH] Acqua per preparazioni iniettabili
Noxafil non deve essere diluito con:
| Ringer lattato USP |
| glucosio 5 % con Ringer lattato USP |
| infusione di bicarbonato di sodio 4,2 % |
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni
Da un punto di vista microbiologico, una volta miscelato, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione può essere conservata fino a 24 ore in ambiente refrigerato a 2 °C–8 °C. Questo medicinale è esclusivamente monouso.
Conservare in frigorifero (2 °C–8 °C).
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino di vetro di tipo I chiuso con tappo in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio contenente 16,7 mL di soluzione.
Confezione: 1 flaconcino.
Istruzioni per la somministrazione di Noxafil concentrato per soluzione per infusione
-
Portare il flaconcino di Noxafil refrigerato a temperatura ambiente.
-
Trasferire asetticamente 16,7 mL di posaconazolo in una sacca (o flacone) per infusione endovenosa contenente una miscela diluente compatibile (vedere sotto la lista dei diluenti) usando il volume da 150 mL a 283 mL a seconda della concentrazione finale che si deve ottenere (non inferiore a 1 mg/mL e non superiore a 2 mg/mL).
-
Somministrare utilizzando una linea venosa centrale, incluso un catetere venoso centrale o un catetere centrale inserito per via periferica (PICC), mediante infusione endovenosa lenta nell’arco di circa 90 minuti. Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato mediante bolo.
-
Qualora non sia disponibile un catetere venoso centrale, è possibile somministrare una singola infusione mediante un catetere venoso periferico con un volume necessario ad ottenere una diluizione di circa 2 mg/mL. Quando si somministra mediante un catetere venoso periferico, l’infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 30 minuti.
Nota: negli studi clinici, l’uso di una stessa vena per infusioni periferiche multiple ha portato allo sviluppo di reazioni in sede di infusione (vedere paragrafo 4.8).
-
Noxafil è per uso singolo.
I seguenti medicinali possono essere infusi contemporaneamente utilizzando la stessa linea (o cannula) endovenosa impiegata per la somministrazione di Noxafil concentrato per soluzione per infusione:
| Amicacina solfato |
| Caspofungin |
| Ciprofloxacina |
| Daptomicina |
| Dobutamina cloridrato |
| Famotidina |
| Filgrastim |
| Gentamicina solfato |
| Idromorfone cloridrato |
| Levofloxacina |
| Lorazepam |
| Meropenem |
| Micafungin |
| Morfina solfato |
| Noradrenalina bitartrato |
| Potassio cloruro |
| Vancomicina cloridrato |
Qualsiasi altro medicinale non elencato nella tabella soprastante non deve essere somministrato in concomitanza con Noxafil utilizzando la stessa linea (o cannula) endovenosa.
Prima della somministrazione, Noxafil concentrato per soluzione per infusione deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle. La soluzione di Noxafil varia da incolore a giallo chiaro. Le variazioni di colore all’interno di questa gamma cromatica non alterano la qualità del medicinale.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli di seguito menzionati:
glucosio 5 % in acqua cloruro di sodio 0,9 % cloruro di sodio 0,45 %
glucosio 5 % e cloruro di sodio 0,45 % glucosio 5 % e cloruro di sodio 0,9 % glucosio 5 % e 20 mEq di KCl