Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EX07. Meccanismo d’azione

Cabozantinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce diversi recettori tirosin chinasici (receptor tyrosine kinases, RTK) coinvolti nella crescita tumorale e nell’angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico, nella farmacoresistenza e nella progressione metastatica del cancro. Cabozantinib è stato valutato per la sua attività inibitoria nei confronti di una serie di chinasi ed è stato individuato come un inibitore di MET (recettore proteico del fattore di crescita epatocitario) e dei recettori di VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare). Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi, tra cui il recettore di GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, il recettore KIT (fattore delle cellule staminali), TRKB, Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) e TIE-2.

Effetti farmacodinamici

In una vasta gamma di modelli tumorali pre-clinici, cabozantinib ha mostrato effetti di inibizione della crescita tumorale, regressione del tumore e/o inibizione delle metastasi correlati alla dose.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio clinico controllato in pazienti affetti da cancro midollare della tiroide è stato osservato un aumento dell’intervallo QT, corretto secondo Fridericia (QTcF), di 10 - 15 ms rispetto al basale al giorno 29 (ma non al giorno 1) dopo l’inizio del trattamento con cabozantinib (a una dose di 140 mg una volta al giorno). Tale effetto non è stato associato a una modifica della morfologia dell’onda cardiaca o ad alterazioni del ritmo cardiaco. Nessun soggetto trattato con cabozantinib in questo studio, così come nessun soggetto trattato con cabozantinib (a una dose di 60 mg) negli studi sull’RCC, nell’HCC e nei NET ha presentato un QTcF > 500 ms.

Efficacia e sicurezza cliniche

Carcinoma a cellule renali

Studio randomizzato in pazienti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR)

La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX per il trattamento del carcinoma a cellule renali precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), sono state valutate in

uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III (METEOR). I pazienti (N = 658) con RCC in fase avanzata con componente a cellule chiare, che erano stati precedentemente trattati con almeno 1 inibitore del recettore tirosin chinasico di VEGF (VEGFR TKI) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere cabozantinib (N = 330) o everolimus (N = 328). I pazienti potevano essere stati precedentemente trattati con altre terapie, comprese citochine e anticorpi diretti contro VEGF, contro il recettore PD-1 (programmed death 1) o i suoi ligandi. Era consentita la partecipazione di pazienti con metastasi cerebrali trattate. La sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) è stata valutata da un comitato di revisione indipendente dei dati radiologici in cieco e l’analisi primaria è stata eseguita sui primi 375 pazienti randomizzati. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 mesi, e successivamente ogni 12 settimane.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili nel braccio trattato con cabozantinib e in quello trattato con everolimus. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (75%), con un’età mediana di 62 anni. Il 71% dei pazienti era stato precedentemente trattato con un solo inibitore VEGFR TKI; nel 41% dei pazienti il singolo inibitore VEGFR TKI ricevuto in precedenza era stato sunitinib. In base ai criteri del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) relativi alla categoria di rischio prognostico, nel 46% dei pazienti la prognosi era favorevole (0 fattori di rischio), nel 42% era intermedia (1 fattore di rischio) e nel 13% era sfavorevole (2 o 3 fattori di rischio). Nel 54% dei pazienti 3 o più organi, tra cui polmoni (63%), linfonodi (62%), fegato (29%) e ossa (22%), presentavano malattia metastatica. La durata mediana del trattamento è stata di 7,6 mesi (intervallo 0,3 - 20,5) per i pazienti che hanno ricevuto cabozantinib e di 4,4 mesi (intervallo 0,21 - 18,9) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella PFS per cabozantinib rispetto a everolimus (Figura 1 e Tabella 4). Un’analisi ad interim programmata della OS, eseguita al momento dell’analisi della PFS, non ha raggiunto il limite di significatività statistica fissato per l’analisi ad interim (202 eventi, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). In una successiva analisi ad interim non programmata della OS, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo per i pazienti randomizzati a cabozantinib rispetto a everolimus (320 eventi, valore mediano di 21,4 mesi rispetto a 16,5 mesi; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figura 2). Risultati comparabili di OS sono stati osservati con un’analisi di follow up (descrittiva) a 430 eventi.

Analisi esplorative della PFS e della OS nella popolazione intent-to-treat (ITT) hanno anche mostrato risultati coerenti a favore di cabozantinib rispetto a everolimus in diversi sottogruppi definiti in base a età (< 65 anni rispetto a ≥ 65), sesso, gruppo di rischio MSKCC (favorevole, intermedio, sfavorevole), stato ECOG (0 rispetto a 1), tempo dalla diagnosi alla randomizzazione (< 1 anno rispetto a ≥ 1 anno), stato tumorale di MET (elevato rispetto a basso rispetto a non noto), metastasi ossee (assenza rispetto a presenza), metastasi viscerali (assenza rispetto a presenza), metastasi viscerali e ossee (assenza rispetto a presenza), numero di inibitori VEGFR TKI precedenti (1 rispetto a ≥ 2), durata del primo trattamento con inibitore VEGFR TKI (≤ 6 mesi rispetto a > 6 mesi).

I risultati relativi al tasso di risposta obiettiva sono riepilogati nella Tabella 5.

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente dei dati radiologici, in soggetti con RCC

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

Everolimus

precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (primi 375 soggetti randomizzati) (METEOR)

Tabella 4: Riepilogo dei risultati relativi alla PFS in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente dei dati radiologici, in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR)

1 test dei ranghi logaritmici stratificato

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR)

CABOMETYX

Everolimus

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

CABOMETYX

Everolimus

Tabella 5: Riepilogo dei risultati relativi al tasso di risposta obiettiva (ORR) in base alla revisione del comitato indipendente per i dati radiologici (IRC) e alla revisione dello sperimentatore, in soggetti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF)

1 test del chi-quadro

Studio randomizzato nei pazienti con carcinoma a cellule renali naïve al trattamento (CABOSUN)

La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX nel trattamento del carcinoma a cellule renali naïve al trattamento sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato, in aperto (CABOSUN). I pazienti (N = 157) con RCC precedentemente non trattato, localmente avanzato o metastatico con una componente a cellule chiare

sono stati randomizzati (1:1) a ricevere cabozantinib (N = 79) o sunitinib (N = 78). I pazienti dovevano avere una malattia a rischio intermedio o sfavorevole come definito dalle categorie di rischio dell’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). I pazienti sono stati stratificati in relazione alla categoria di rischio IMDC e alla presenza di metastasi ossee (si/no). Circa il 75% dei pazienti ha avuto una nefrectomia prima dell’inizio del trattamento.

Per la malattia a rischio intermedio, uno o due dei seguenti fattori di rischio erano presenti, mentre per la categoria di rischio sfavorevole tre o più fattori erano presenti: tempo dalla diagnosi di RCC all’avvio di trattamento sistemico < 1 anno, Hgb < LLN, calcio corretto > ULN, KPS < 80%, conta dei neutrofili > ULN e conta piastrinica > ULN.

L’endpoint primario era la PFS. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 12 settimane.

Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili nei due bracci cabozantinib e sunitinib. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (78%) con un’età mediana di 62 anni. La distribuzione dei pazienti per categoria di rischio IMDC era intermedio nell’81% (1-2 fattori di rischio) e sfavorevole nel 19% (≥ 3 fattori di rischio). La maggior parte dei pazienti (87%) aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1; il 13% presentava un performance status ECOG pari a 2. Il 36% per cento dei pazienti presentava metastasi ossee.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, come valutato retrospettivamente dal comitato radiologico indipendente (IRC) in cieco, per cabozantinib rispetto a sunitinib (Figura 3 e Tabella 6). I risultati della PFS in base all’analisi condotta dallo sperimentatore e all’analisi effettuata dal IRC erano coerenti.

I pazienti con entrambi gli status di MET positivo e negativo hanno mostrato un effetto favorevole con cabozantinib rispetto a sunitinib, con una attività maggiore nei pazienti con MET positivo rispetto ai pazienti con MET negativo (HR = 0,32 (0,16; 0,63) vs 0,67 (0,37; .23)).

Il trattamento con cabozantinib è stato associato ad un trend di sopravvivenza più lungo rispetto a sunitinib (Tabella 6).

Lo studio non è stato statisticamente disegnato per l’analisi della sopravvivenza globale (OS) e i dati sono immaturi.

I risultati del tasso di risposta obiettiva (ORR) sono riassunti nella Tabella 6.

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione dell’IRC in soggetti con RCC naïve al trattamento

CABOMETYX

Sunitinib

CABOMETYX

Sunitinib

Tabella 6: Risultati di efficacia in soggetti con RCC naïve al trattamento (popolazione ITT, CABOSUN)

a in accordo con censura EU

b Fattori di stratificazione per IxRS comprendono le categorie di rischio IMDC (rischio intermedio, rischio sfavorevole e metastasi ossee (si, no))

c Stimato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox corretto per i fattori di stratificazione per IxRS. Il rapporto di rischio

<1 indica la sopravvivenza libera da progressione a favore di cabozantinib

Studio randomizzato di fase 3 su cabozantinib in associazione a nivolumab vs. sunitinib (CA2099ER)

La sicurezza e l’efficacia di cabozantinib 40 mg una volta al giorno per via orale in associazione a nivolumab 240 mg per via endovenosa ogni 2 settimane per il trattamento di prima linea dell’RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA2099ER). Lo studio ha incluso pazienti (18 anni o più) con RCC avanzato o metastatico con una componente a cellule chiare, Karnofsky Performance Status (KPS) >70% e malattia misurabile secondo RECIST v1.1 indipendentemente dal loro stato PD-L1 o gruppo di rischio IMDC. Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune o altre condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, pazienti che erano stati precedentemente trattati con un anticorpo anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, ipertensione scarsamente controllata nonostante la terapia antipertensiva, metastasi cerebrali attive e insufficienza surrenalica non controllata. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico IMDC, all’espressione tumorale di PD-L1 e alla regione.

Un totale di 651 pazienti sono stati randomizzati a ricevere cabozantinib 40 mg una volta al giorno per via orale in associazione a nivolumab 240 mg (n = 323) somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane o sunitinib (n = 328) 50 mg al giorno, somministrato per via orale per 4 settimane seguite da 2 settimane di interruzione. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile con la somministrazione di nivolumab fino a 24 mesi. Il trattamento oltre la progressione iniziale valutata dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1 era consentito se il paziente aveva un beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio, come determinato dallo sperimentatore. La prima valutazione del tumore dopo il basale è stata eseguita a 12 settimane (± 7 giorni) dopo la randomizzazione. Successive valutazioni del tumore sono state condotte ogni 6 settimane (± 7 giorni) fino alla settimana 60, quindi ogni 12 settimane (± 14 giorni) fino alla progressione radiografica, confermata dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR).

La misura di esito di efficacia primaria era la PFS determinata da un BICR. Ulteriori misure di efficacia

includevano OS e ORR come endpoint secondari chiave.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era di 61 anni (range: 28-90) con 38,4% ≥ 65 anni di età e 9,5% ≥ 75 anni di età. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (73,9%) e bianchi (81,9%). L’8% dei pazienti era asiatico, il 23,2% e il 76,5% dei pazienti aveva un KPS al basale dal 70 all’80% e dal 90 al 100%, rispettivamente. La distribuzione dei pazienti per categorie di rischio IMDC era del 22,6% favorevole, 57,6% intermedio e 19,7% sfavorevole. Per l’espressione tumorale di PD-L1, il 72,5% dei pazienti aveva un’espressione di PD-L1 <1% o indeterminata e il 24,9% dei pazienti aveva un’espressione di PD-L1 ≥ 1%. L’11,5% dei pazienti aveva tumori con caratteristiche sarcomatoidi. La durata mediana del trattamento è stata di 14,26 mesi (range: 0,2 - 27,3 mesi) in pazienti trattati con cabozantinib in associazione a nivolumab ed è stata di 9,23 mesi (range: 0,8 - 27,6 mesi) nei pazienti trattati con sunitinib.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in PFS, OS e ORR per i pazienti randomizzati nel braccio con cabozantinib in associazione a nivolumab rispetto a sunitinib.

I risultati di efficacia dell’analisi primaria (follow-up minimo 10,6 mesi; follow-up mediano 18,1 mesi) sono mostrati nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia (CA2099ER)

a modello di Cox stratificato a rischi proporzionali. L’hazard ratio è di cabozantinib e nivolumab rispetto a sunitinib.

b2-sided p-values da log-rank test regolare stratificato.

c Log-rank test stratificato per punteggio di rischio prognostico IMDC (0, 1-2, 3-6), espressione tumorale di PD-L1 (≥1% vs. <1% o

indeterminato) e regione (USA / Canada / W Europa / N Europe, ROW) come inserito nell’IRT.

d In base alle stime di Kaplan-Meier.

e Limite di significatività statistica p-value <0,0111.

f CI basato sul metodo Clopper e Pearson.

g Differenza aggiustata per strati nel tasso di risposta obiettiva (nivolumab + cabozantinib + nivolumab - Sunitinib) sulla base di DerSimonian e Laird

h Valore p a due code dal test CMH. NE = non stimabile

L’analisi primaria della PFS includeva la censura per il nuovo trattamento antitumorale (Tabella 7). I risultati per la PFS con e senza censura per il nuovo trattamento antitumorale erano coerenti.

Il beneficio di PFS è stato osservato nel braccio cabozantinib in associazione a nivolumab rispetto a sunitinib indipendentemente dall’espressione tumorale di PD-L1. La PFS mediana per tumori con espressione di PD-L1 ≥ 1% è stata 13,08 mesi per cabozantinib in associazione a nivolumab ed è stata 4,67 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,45; IC 95%: 0,29; 0,68). Per l’espressione di PD-L1 tumorale <1%, la PFS mediana è stata di 19,84 mesi per cabozantinib in associazione con nivolumab e di 9,26 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,50; IC 95%: 0,38; 0,65).

Il beneficio di PFS è stato osservato nel braccio cabozantinib in associazione a nivolumab rispetto a sunitinib indipendentemente dalla categoria di rischio (IMDC). La PFS mediana per il gruppo di rischio favorevole non è stata raggiunta per cabozantinib in associazione a nivolumab ed è stata di 12,81 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,60; IC 95%: 0,37; 0,98). La PFS mediana per il gruppo a rischio intermedio è stata di 17,71 mesi per cabozantinib in associazione con nivolumab ed è stata di 8,38 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,54; IC 95%: 0,41; 0,73). La PFS mediana per il gruppo a rischio sfavorevole è stata di 12,29 mesi per cabozantinib in associazione a nivolumab e di 4,21 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,36; IC 95%: 0,23; 0,58).

È stata eseguita un’analisi aggiornata della PFS e dell’OS quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 16 mesi e un follow-up mediano di 23,5 mesi (vedere figure 4 e 5). L’hazard ratio di PFS era 0,52 (IC 95%: 0,43; 0,64). L’hazard ratio di OS era 0,66 (IC 95%: 0,50; 0,87). I dati aggiornati di efficacia (PFS e OS) nei sottogruppi per le categorie di rischio IMDC ed i livelli di espressione di PD-L1 hanno confermato i risultati originali. Con l’analisi aggiornata, la PFS mediana viene raggiunta per il gruppo di rischio favorevole.

Figure 4: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) (CA2099ER)

Numero di soggetti a rischio

Cabozantinib + nivolumab

323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

Suntinib

328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

Cabozantinib + nivolumab (eventi: 175/323), mediana e 95,0% IC: 16,95 (12,58; 19,38)

Sunitinib (eventi: 206/328), mediana e 95,0% IC:8,31 (6,93; 9,69)

Figure 5 : Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (OS) (CA2099ER)

Numero di soggetti a rischio

Cabozantinib + nivolumab

323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib

328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

Cabozantinib + nivolumab(eventi: 86/323), mediana e 95% IC: NE Sunitinib (eventi: 116/328), mediana e 95% IC:29,47 (28,35; NE)

Carcinoma epatocellulare

Studio controllato in pazienti che hanno ricevuto sorafenib (CELESTIAL)

La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX sono state valutate in uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo (CELESTIAL). I pazienti (N=707) con HCC non suscettibili di trattamento curativo e che avevano precedentemente ricevuto sorafenib per malattia avanzata sono stati randomizzati (2:1) a ricevere cabozantinib (N=470) o placebo (N=237). I pazienti potevano aver ricevuto un’altra precedente terapia sistemica per malattia avanzata oltre a sorafenib. La randomizzazione è stata stratificata per eziologia della malattia (HBV [con o senza HCV], HCV [senza HBV] o altro), regione geografica (Asia, altre regioni) e per presenza di diffusione extraepatica della malattia e/o invasione macrovascolare (Sì, No).

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato dallo sperimentatore utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 8 settimane. I soggetti hanno continuato il trattamento in cieco dopo la progressione radiologica della malattia finchè hanno avuto un beneficio clinico o fino alla necessità di una successiva terapia antitumorale sistemica o terapia antitumorale locale a livello epatico. Il crossover da placebo a cabozantinib non era consentito durante la fase di trattamento in cieco.

Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili nei bracci con cabozantinib e placebo e sono mostrate di seguito per tutti i 707 pazienti randomizzati.

La maggior parte dei pazienti (82%) erano maschi: l’età mediana era 64 anni. La maggior parte dei pazienti (56%) erano Caucasici e il 34% erano Asiatici.

Il 53% dei pazienti avevano un ECOG performance status (PS) 0 e il 47% avevano un ECOG PS 1.

Quasi tutti i pazienti (99%) erano Child-Pugh A e l’1% erano Child-Pugh B. L’eziologia per l’HCC includeva il 38% virus dell’epatite B (HBV), il 21% virus dell’epatite C (HCV), il 40% altro (né HBV né HCV). Il 78% presentava invasione vascolare macroscopica e/o diffusione extraepatica del tumore. Il 41% aveva livelli di Alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 μg / L. Il 44% è stato trattato con procedure di embolizzazione epatica transarteriosa o di chemioembolizzazione. Il 37% ha avuto radioterapia precedente al trattamento con cabozantinib. La durata mediana del trattamento con sorafenib è stata di 5,32 mesi. Il 72% dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime di terapia sistemica per malattia avanzata e il 28% ne aveva ricevuti 2.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in OS con cabozantinib rispetto al placebo (Tabella 8 e Figura 6).

I risultati di PFS e ORR sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Risultati di efficacia nel HCC (popolazione ITT, CELESTIAL)

1 test di log-rank stratificato bilaterale con eziologia della malattia (HBV [con o senza HCV], HCV [senza HBV] o Altro), regione geografica (Asia, Altre regioni) e presenza di diffusione extraepatica di malattia e/o invasione macrovascolare (Sì, No) come fattori di stratificazione (dati per IVRS)

2 stimato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox

3 come valutato dallo sperimentatore per RECIST 1.1

4 test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

Figura 6: curva di sopravvivenza globale di Kaplan-Meier (CELESTIAL)

Figura 7: curva di sopravvivenza libera da progressione di Kaplan-Meier (CELESTIAL)

Numero a rischio: CABOMETYX

Placebo

L’incidenza delle terapie antitumorali sistemiche non radianti e locali sul fegato non previste nel protocollo (NPACT) è stata del 26% nel braccio con cabozantinib e del 33% nel braccio placebo. I soggetti che hanno ricevuto queste terapie hanno dovuto interrompere definitivamente il trattamento nello studio. Un’analisi esploratoria censorizzata della OS per l’uso di NPACT ha supportato l’analisi primaria: l’HR, aggiustato per i fattori di stratificazione (per IxRS), era 0,66 (IC 95%: 0,52; 0,84; valore p log-rank stratificato = 0,0005). Le stime di Kaplan-Meier per la durata mediana della OS erano di 11,1 mesi nel braccio cabozantinib rispetto a 6,9 mesi nel braccio placebo, una differenza stimata di 4,2 mesi nelle mediane.

La qualità della vita (QoL) non specifica per malattia è stata valutata utilizzando l’EuroQoL EQ-5D-5L. È stato osservato un effetto negativo di cabozantinib rispetto al placebo sul punteggio dell’indice di utilità EQ-5D durante le prime settimane di trattamento. Sono disponibili solo dati limitati di QoL dopo questo periodo.

Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)

Studio controllato con placebo in pazienti adulti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica e sono refrattari o non eleggibili allo iodio radioattivo (COSMIC-311)

La sicurezza e l’efficacia di CABOMETYX sono state valutate in COSMIC-311, uno studio multicentrico, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti adulti con malattia localmente avanzata o metastatica con carcinoma differenziato della tiroide progredito dopo massimo due precedenti terapie mirate contro VEGFR (incluse, ma non limitate a, lenvatinib o sorafenib) ed erano refrattari allo iodio radioattivo o non eleggibili. I pazienti con malattia misurabile e progressione radiografica documentata secondo RECIST 1.1 dallo sperimentatore, durante o dopo il trattamento con TKI contro VEGFR, sono stati randomizzati (N=258) a ricevere cabozantinib 60 mg per via orale una volta al giorno (N=170) o placebo (N= 88).

La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente assunzione di lenvatinib (sì vs. no) e all’età (≤ 65 anni vs. > 65 anni). I pazienti eleggibili randomizzati al placebo sono stati autorizzati ad effettuare il cross-over a cabozantinib dopo la conferma della progressione della malattia dal comitato di revisione radiologica indipendente in cieco (BIRC). I soggetti hanno continuato il trattamento in studio in cieco fino a quando hanno sperimentato un beneficio clinico o fino a quando non si è verificata una tossicità inaccettabile. Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione ITT e il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei primi 100 pazienti randomizzati, come valutato da BIRC secondo RECIST 1.1. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 8 settimane dopo la randomizzazione durante i primi 12 mesi di studio, successivamente ogni 12 settimane. La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint aggiuntivo.

L’analisi primaria della PFS includeva 187 pazienti randomizzati, 125 a cabozantinib e 62 a placebo. I dati demografici basali e le caratteristiche della malattia erano generalmente bilanciati per entrambi i gruppi di trattamento. L’età mediana era di 66 anni (range da 32 a 85 anni), il 51% aveva un’età ≥ 65 anni, il 13% aveva un’età ≥ 75 anni. La maggior parte dei pazienti era bianca (70%), il 18% dei pazienti era Asiatico e il 55% erano donne. Istologicamente, il 55% aveva una diagnosi confermata di carcinoma papillare della tiroide, il 48% aveva un carcinoma follicolare della tiroide, incluso il 17% di pazienti con carcinoma della tiroide a cellule di Hürthle. Le metastasi erano presenti nel 95% dei pazienti: polmoni nel 68%, linfonodi nel 67%, ossa nel 29%, pleura nel 18% e fegato nel 15%. Cinque pazienti non avevano ricevuto una precedente RAI a causa di ineleggibilità, il 63% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto lenvatinib, il 60% sorafenib e il 23% sia sorafenib che lenvatinib. Il performance status ECOG al basale era 0 (48%) o 1 (52%).

La durata mediana del trattamento è stata di 4,4 mesi nel braccio cabozantinib e 2,3 mesi nel braccio placebo.

I risultati dell’analisi primaria (con data limite 19 agosto 2020 e follow-up mediano 6,2 mesi per la PFS) e l’analisi aggiornata (con data limite 08 febbraio 2021 e follow-up mediano 10,1 mesi per la PFS) sono presentati nella Tabella 9. Lo studio non ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’ORR per i pazienti randomizzati a cabozantinib (n=67) rispetto al placebo (n=33): 15% vs. 0%. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS (follow up mediano 6,2 mesi) per i pazienti randomizzati a cabozantinib (n=125) rispetto al placebo (n=62).

È stata eseguita un’analisi aggiornata di PFS e OS (follow up mediano 10,1 mesi) includendo 258 pazienti randomizzati, 170 con cabozantinib e 88 con placebo.

L’analisi della sopravvivenza globale è stata confusa poiché i soggetti trattati con placebo a progressione di malattia confermata avevano la possibilità di effettuare il cross-over a cabozantinib.

Tabella 9: Risultati dell’efficacia di COSMIC-311

* L’analisi primaria della PFS includeva la censura per il nuovo trattamento antitumorale. I risultati per la PFS con e senza censura per il nuovo trattamento antitumorale erano coerenti.

CI, intervallo di confidenza; NE, non valutabile.

1 La data limite dell’analisi primaria è il 19 agosto 2020.

2 La data limite dell’analisi secondaria è l’8 febbraio 2021.

3 Stimato utilizzando il modello a rischio proporzionale di Cox.

4 Log-rank test stratificato in base alla precedente assunzionedi lenvatinib (sì vs. no) e all’età (≤ 65 anni vs. > 65 anni) come fattori di

stratificazione (secondo i dati IXRS).

5 Sulla base dei primi 100 pazienti inclusi nello studio con un follow-up mediano di 8,9 mesi, n=67 nel gruppo CABOMETYX e n=33 nel gruppo placebo. Il miglioramento dell’ORR non era statisticamente significativo.

Figura 8: Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione in COSMIC-311 (analisi aggiornata [data limite: 08 febbraio 2021], N=258)

CABOMETYX

Placebo

CABOMETYX

Placebo

Tumori Neuroendocrini (NETs)

Studio controllato con placebo su pazienti adulti con epNET e pNET localmente avanzato o metastatico, che sono progrediti dopo precedente terapia (CABINET)

La sicurezza e l'efficacia di CABOMETYX sono state valutate nello studio CABINET, uno studio multicentrico, randomizzato (2:1), in doppio cieco controllato con placebo di fase 3, condotto su pazienti adulti con pNET (cabozantinib: N = 64; placebo: N = 31) ed epNET (cabozantinib: N = 134; placebo: N = 69)

ben differenziato localmente avanzato o metastatico che hanno mostrato progressione dopo precedenti trattamenti approvati.

I pazienti con epNET e pNET sono stati suddivisi in due coorti separate, che sono state randomizzate e analizzate indipendentemente.

I pazienti hanno continuato il trattamento in cieco fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso. I pazienti randomizzati al placebo eleggibili hanno avuto la possibilità di passare al cabozantinib in aperto una volta confermata la progressione della malattia secondo revisione centrale in tempo reale. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione ITT, valutata da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC) utilizzando i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) 1.1, con i seguenti fattori di stratificazione al momento della randomizzazione:

• epNET: uso concomitante di analoghi della somatostatina (SSA) e sede del tumore primario (intestino medio/sconosciuto vs. non intestino medio/polmone/altro)

• pNET: uso concomitante di SSA e trattamento precedente con sunitinib

Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 12 settimane dall'inizio del trattamento fino alla progressione della malattia. La sopravvivenza globale (OS) è stata un endpoint secondario.

Coorte epNET:

La maggior parte dei pazienti, 51,7%, erano donne. L'età mediana era di 66 anni. La maggior parte dei pazienti, 83,7%, erano di etnia caucasica. Inoltre, il 39,9% dei pazienti aveva uno stato di performance ECOG di 0, mentre il 59,1% aveva uno stato di performance ECOG di 1. La sede di origine del tumore primario era più comunemente l'intestino tenue (32,5%), seguito dai polmoni (19,2%), da altre sedi (17,2%) e da sedi sconosciute (11,8%). La maggior parte dei pazienti aveva un tumore non funzionante (53,7%), mentre il 32,5% presentava un tumore funzionante. Per il 13,8% dei pazienti, lo stato funzionale era sconosciuto. Il grado tumorale più comune era il grado 2, osservato nel 66% dei pazienti, mentre il grado 1 era presente nel 25,6% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti, 69%, ha utilizzato SSA in concomitanza, mentre il 92,6% aveva fatto uso di SSA in precedenza. Il 45,3% dei pazienti aveva ricevuto solo un trattamento precedentediverso da SSA. La maggior parte dei tumori erano ben differenziati, rappresentando il 93,6% dei casi, mentre il 6,4% non era specificato. Le sedi metastatiche più comuni erano: fegato nell’89,7% dei casi, linfonodi nel 70% dei casi, ossa nel 49,3% dei casi, altre sedi nel 35% dei casi e polmoni nel 21,2% dei casi.

Tabella 10: Risultati di efficacia nella coorte epNET nello studio CABINET

Il follow-up mediano è stato di 23 mesi per entrambi i bracci dello studio. Secondo le valutazioni del BIRC della progressione e della risposta, con data di cut-off al 24 agosto 2023

1Basato sulle stime di Kaplan-Meier

2Stimato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox. Lo studio CABINET è stato interrotto per efficacia durante un'analisi ad interim, inizialmente prevista solo per valutare la futilità del trattamento. L'errore di tipo I non è stato formalmente controllato e i

valori p non sono presentati. L'intervallo di confidenza al 95% riportato è descrittivo e non implica che sia stata raggiunta una significatività statistica.

Figura 9: epNET: Curva di Kaplan-Meier della Sopravvivenza libera da progressione (data di cut-off: 24 Agosto 2023, N=203)

È stata condotta un’analisi esplorativa aggiornata sulla OS (data cut-off DCO: settembre 2024) con 126 eventi di OS, che ha mostratouna mediana di OS di 21,95 mesi nel braccio cabozantinib e di 22,47 mesi nel braccio placebo, con un rapporto di rischio (HR) di 1,04 (95% IC: 0,71; 1,52). Al momento dell'analisi, 28 pazienti (41%) erano passati dal placebo al cabozantinib.

Coorte pNET:

La maggior parte dei pazienti, 57,9%, erano maschi. L'età mediana era di 59,5 anni nel braccio cabozantinib e 64 anni nel braccio placebo. La maggior parte dei pazienti, 83,2%, erano di etnia caucasica. Inoltre, il 52,6% dei pazienti aveva uno stato di performance ECOG di 0, mentre il 46,3% aveva uno stato di performance ECOG di 1.

La maggior parte dei pazienti aveva un tumore non funzionante, che rappresentava il 73,7% dei casi, mentre il 16,8% aveva un tumore funzionante. Per il 9,5% dei pazienti, lo stato funzionale era sconosciuto.

Il grado tumorale più comune era il grado 2, osservato nel 61,1% dei pazienti; il grado 1 era presente nel 22,1%, il grado 3 nell'11,6% e nel 5,3% dei pazienti il grado era sconosciuto. La maggior parte dei pazienti, 54,7%, ha utilizzato SSA in concomitanza, mentre il 97,9% aveva fatto uso di SSA in precedenza. Il 28,4% dei pazienti aveva ricevuto solo un trattamento precedente diverso da SSA. La maggior parte dei tumori erano ben differenziati, rappresentando il 97,9% dei casi, mentre il 2,1% non era specificato. Le sedi metastatiche più comuni erano il fegato, colpito nel 96,8% dei casi, i linfonodi nel 48,4% dei casi, le ossa nel 27,4% dei casi ed altre sedi nel 13,7% dei casi.

Tabella 11: risultati di efficacia nella coorte pNET dello studio CABINET

Il follow-up mediano è stato di 23 mesi per il braccio cabozantinib e 25 mesi per il braccio placebo. Secondo le valutazioni del BIRC della progressione e della risposta, con data di cutoff al 24 agosto 2023

1Basato sulle stime di Kaplan-Meier

2Stimato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox. Lo studio CABINET è stato interrotto per efficacia durante un'analisi ad interim, inizialmente prevista solo per valutare la futilità del trattamento. L'errore di tipo I non è stato formalmente controllato e i valori p non sono presentati. L'intervallo di confidenza al 95% riportato è descrittivo e non implica il raggiungimento della significatività statistica.

Figura 10: pNET: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione nello studio CABINET (data cut-off: 24 Agosto 2023, N=95)

Cabozantinib

È stata condotta un'analisi esplorativa aggiornata sulla sopravvivenza globale (OS) (DCO: settembre 2024) con 46 eventi OS, che ha mostrato una mediana della stima Kaplan-Meier di OS di 40,08 mesi nel braccio cabozantinib e 31,11 mesi nel braccio placebo. Il rapporto di rischio (HR) era 1,11 (0,59; 2,09).

Al momento dell'analisi, 14 pazienti (45%) erano passati dal placebo al cabozantinib.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati di alcuni studi con CABOMETYX in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori maligni solidi (vedere paragrafo 4.2. per informazioni sull’uso pediatrico).

ADVL 1211

Uno studio di fase 1 (ADVL1211) su cabozantinib in pazienti pediatrici con tumori solidi è stato condotto dal Children Oncology Group (COG). I pazienti eleggibili avevano un’età compresa tra ≥2 anni e ≤18 anni. Questo studio ha arruolato i pazienti a 3 livelli di dose: 30 mg/m2, 40 mg/m2 e 55 mg/m2 una volta al giorno con uno schema di dosaggio continuo (dosaggio settimanale in base alla BSA e arrotondato al più vicino 20 mg). Cabozantinib è stato dosato in base alla superficie corporea (Body Surface Area, BSA) secondo un nomogramma di dosaggio.

L'obiettivo era definire le tossicità limitanti la dose (Dose Limiting Toxicity, DLT), determinare la dose raccomandata per la fase 2 (Recommended Phase 2 Dose, RP2D), ottenere dati preliminari di farmacocinetica nei bambini ed esplorare l'efficacia nei tumori solidi. Sono stati arruolati 41 pazienti, di cui 36 completamente valutabili. I pazienti presentavano una varietà di tumori solidi: MTC (n=5), osteosarcoma (n=2), EWS (n=4), rabdomiosarcoma (RMS) (n=2), altri sarcomi dei tessuti molli (STS) (n=4), tumore di Wilms (WT) (n=2), epatoblastoma (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (n=9) e altri (n=6). Dei 36 soggetti nella popolazione valutabile, quattro soggetti (11,1%) hanno avuto come migliore risposta globale una PR e otto soggetti (22,2%) hanno avuto SD (durata di almeno 6 cicli). Dei 12 soggetti con PR o SD maggiore o uguale a 6 cicli, 10 soggetti appartenevano ai gruppi cabozantinib 40 mg/m2 o 55 mg/m2 (sette e tre, rispettivamente).

In base alla revisione centrale, sono state osservate risposte parziali in 2/5 pazienti con MTC, un paziente con tumore di Wilms e un paziente con sarcoma a cellule chiare.

ADVL1622

ADVL1622 ha valutato l'attività di cabozantinib in tumori solidi pediatrici selezionati. Questo studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a due fasi, ha incluso i seguenti gruppi di tumori solidi: il gruppo dei non osteosarcomi (inclusi sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma (RMS), sarcomi dei tessuti molli non rabdomiosarcomi (NRSTS) e tumore di Wilms), il gruppo dell'osteosarcoma ed il gruppo dei tumori solidi rari (tra cui il carcinoma midollare della tiroide (MTC), il carcinoma a cellule renali (RCC), il carcinoma epatocellulare (HCC), l'epatoblastoma, il carcinoma adrenocorticale e altri tumori solidi). Cabozantinib è stato somministrato per via orale una volta al giorno con uno schema di dosaggio continuo di cicli di 28 giorni alla dose di 40 mg/m2/giorno (dose settimanale cumulativa di 280 mg/m2 utilizzando un nomogramma di dosaggio). I soggetti avevano un'età compresa tra ≥2 e ≤30 anni al momento dell'ingresso nello studio per tutti i gruppi, ad eccezione del limite superiore di età ≤18 anni per MTC, RCC e HCC.

Per i gruppi non osteosarcoma e tumori rari l'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR). Per il gruppo dell'osteosarcoma, è stato utilizzato un disegno a due fasi che incorporava il doppio endpoint della risposta obiettiva (CR + PR) basata sui criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1 e il successo del trattamento definito dalla SD per ≥4 mesi. È stata valutata la PK di cabozantinib in soggetti pediatrici e adolescenti (fare riferimento al paragrafo 5.2).

Riassunto dei risultati di efficacia

Alla data di chiusura dei dati (30 giugno 2021), 108/109 soggetti avevano ricevuto almeno una dose di cabozantinib. Ogni coorte statistica nei gruppi non osteosarcoma comprendeva 13 soggetti. Non sono state osservate risposte in queste coorti statistiche. Il gruppo dell'osteosarcoma comprendeva in totale 29 soggetti, tra cui 17 bambini (di età compresa tra 9 e 17 anni) e 12 adulti (di età compresa tra 18 e 22 anni).

Nel gruppo dell'osteosarcoma, tutti i soggetti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica. Una PR è stata osservata in un adulto e in un bambino. Il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR) è stato del 34,5% (95% IC: 17,9; 54,3).

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di cabozantinib, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib vengono raggiunti da 3 a 4 ore dopo la dose. I profili concentrazione plasmatica-tempo mostrano un secondo picco di assorbimento circa 24 ore dopo la somministrazione; ciò suggerisce che cabozantinib possa essere soggetto a ricircolo enteroepatico.

La somministrazione ripetuta giornaliera di cabozantinib alla dose di 140 mg per 19 giorni ha determinato un accumulo medio di circa 4 - 5 volte di cabozantinib (sulla base dei valori di AUC) rispetto alla somministrazione di una singola dose; lo stato stazionario è stato raggiunto intorno al giorno 15.

Un pasto con alimenti ricchi di grassi ha aumentato moderatamente i valori di Cmax e di AUC (rispettivamente del 41% e del 57%) rispetto a condizioni di digiuno in volontari sani a cui è stata somministrata una singola dose orale di 140 mg di cabozantinib. Non vi sono informazioni sul preciso effetto del cibo quando quest’ultimo è assunto 1 ora dopo la somministrazione di cabozantinib.

Non è stato possibile dimostrare la bioequivalenza tra le formulazioni di cabozantinib in capsule e in compresse ^{dopo una singola dose di 140 mg in soggetti sani. È stato osservato un aumento del 19% nel valore di C}max della formulazione in compresse rispetto alla formulazione in capsule. È stata osservata una differenza inferiore al 10% nel valore di AUC tra le formulazioni di cabozantinib in compresse e in capsule.

Distribuzione

Cabozantinib è altamente legato alle proteine umane plasmatiche in vitro (≥ 99,7%). Sulla base del modello farmacocinetico di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc/F) è stato stimato essere di 212 L.

Biotrasformazione

Cabozantinib è risultato essere metabolizzato in vivo. Quattro metaboliti erano presenti nel plasma a esposizioni (AUC) superiori al 10% del composto progenitore: XL184-N-ossido, il prodotto di scissione dell’ammide XL184, XL184 monoidrossisolfato e il prodotto di scissione solfato della 6-desmetilammide. I due metaboliti non coniugati (XL184-N-ossido e prodotto di scissione dell’ammide XL184), che possiedono < 1% della potenza di inibizione delle chinasi target rispetto al composto progenitore cabozantinib, rappresentano ognuno < 10% dell’esposizione plasmatica totale correlata al farmaco.

Cabozantinib è un substrato del metabolismo di CYP3A4 in vitro, dal momento che un anticorpo neutralizzante diretto contro CYP3A4 ha inibito la formazione del metabolita XL184-N-ossido di oltre l’80% in un’incubazione in microsomi di fegato umano (HLM, human liver microsomes) catalizzata da NADPH; al contrario, anticorpi neutralizzanti diretti contro CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 non hanno avuto alcun effetto sulla formazione di metaboliti di cabozantinib. Un anticorpo neutralizzante diretto contro CYP2C9 ha mostrato un effetto minimo sulla formazione di metaboliti di cabozantinib (vale a dire, una riduzione < 20%).

Eliminazione

In un’analisi farmacocinetica di popolazione su cabozantinib eseguita utilizzando i dati relativi a 1883 pazienti e 140 volontari sani dopo la somministrazione orale di un range di dosi da 20 mg a 140 mg, l’emivita plasmatica terminale di cabozantinib è risultata di circa 110 ore. La clearance media (CL/F) allo stato stazionario è stata stimata essere pari a 2,48 L/h. In un periodo di raccolta di 48 giorni dopo una dose singola di ¹⁴C-cabozantinib in volontari sani, circa l’81% della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle feci (54%) e nelle urine (27%).

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti

Compromissione renale

In uno studio condotto su pazienti con compromissione renale con una dose singola di 60 mg di cabozantinib i rapporti della media geometrica dei minimi quadrati relativi ai valori plasmatici totali di Cmax e AUC0-inf di

cabozantinib sono stati del 19% e del 30% più alti nei soggetti con compromissione renale lieve (IC 90% per Cmax dal 91,60% al 155,51%; per AUC0-inf dal 98,79% al 171,26%) e del 2% e del 6 - 7% più alti (IC 90% per Cmax dal 78,64% al 133,52%; per AUC0-inf dal 79,61% al 140,11%) nei soggetti con compromissione renale moderata rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. La media geometrica dei minimi quadrati (LS) per l’AUC0-inf plasmatico non legato di cabozantinib era dello 0,2% più alta per i soggetti con compromissione renale lieve (90% CI da 55,9% a 180%) e del 17% più alta (90% CI da 65,1% a 209,7%) per i soggetti con moderata compromissione renale rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. I soggetti con compromissione renale severa non sono stati studiati.

Compromissione epatica

Sulla base di un’analisi integrata di farmacocinetica di cabozantinib sulla popolazione in soggetti sani e pazienti oncologici (incluso HCC), non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione plasmatica media di cabozantinib tra i soggetti con funzionalità epatica normale (n = 1425) e compromissione epatica lieve (n = 558). Vi sono dati limitati in pazienti con compromissione epatica moderata (n = 15) come da criteri NCI-ODWG (National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group). La farmacocinetica di cabozantinib non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica severa.

Etnia

Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha identificato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cabozantinib in base all’etnia.

Popolazione pediatrica

I dati ottenuti dalla simulazione eseguita con il modello farmacocinetico di popolazione sviluppato in soggetti sani e in pazienti adulti con diversi tipi di tumori maligni, mostrano che nei pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con una dose di 40 mg di cabozantinib una volta al giorno per i pazienti di peso < 40 kg, o una dose di 60 mg una volta al giorno nei pazienti di peso ≥ 40 kg si ottiene un’esposizione plasmatica simile a quella raggiunta negli adulti trattati con 60 mg di cabozantinib una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Nei due studi clinici condotti dal COG su pazienti pediatrici con tumori solidi (ADVL1211 e ADVL1622), cabozantinib è stato dosato in base all'area di superficie corporea (BSA) secondo un nomogramma di dosaggio, utilizzando le compresse da 20 mg e 60 mg disponibili per gli adulti. Tra i 55 pazienti, l'età mediana era di 13 anni (range: 4-18 anni). Un'analisi della farmacocinetica di popolazione è stata costruita utilizzando i dati PK raccolti in entrambi gli studi. La PK di cabozantinib è stata adeguatamente descritta da un modello a due compartimenti con processi di eliminazione e di assorbimento di primo ordine. Non è emerso che l'età, il sesso, l'etnia e il tipo di tumore influenzassero la PK di cabozantinib nei pazienti bambini e adolescenti. Solo la BSA è risultata essere un predittore significativo della PK di cabozantinib. Nel modello sviluppato non è stata osservata alcuna dipendenza dalla dose nei tre livelli di dose testati (30, 40 e 55 mg/m²). Le esposizioni nei bambini e negli adolescenti dopo la somministrazione di una dose di 40 mg/m² basata sulla BSA sono simili alle esposizioni negli adulti con una dose fissa di 60 mg QD.

Contenuto della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio anidro Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Stearato di magnesio

Film di rivestimento Ipromellosa 2910 Diossido di titanio (E171) Triacetina

Ossido di ferro giallo (E172)

Non pertinente.

4 anni.

Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino, tre contenitori di gel di silice essiccante e un batuffolo di fibra di poliestere. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.