NOFRATTIL 70 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale. NOFRATTIL riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.

Il dosaggio raccomandato è di una compressa da 70 mg in monosomministrazione settimanale.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessi- tà di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d'uso.

Per ottenere un adeguato assorbimento dell’alendronato:

NOFRATTIL deve essere deglutito almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o farmaco della giornata insieme solo ad acqua semplice. È probabile che altre bevande (inclusa l’acqua mine- rale), alimenti ed alcuni farmaci riducano l’assorbimento di alendronato (vedere paragrafo 4.5).

Per facilitare il rilascio a livello gastrico e ridurre il potenziale di irritazione/eventi indesiderati locali ed esofagei (vedere paragrafo 4.4.):

• NOFRATTIL deve essere deglutito solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata, con un bicchiere colmo d’acqua (non meno di 200 ml).

• Il paziente deve deglutire la compressa di NOFRATTIL solo intera. Il paziente non deve frantuma- re, masticare o sciogliere in bocca la compressa, a causa del rischio potenziale che si verifichino ulcerazioni orofaringee.

• Il paziente non deve distendersi fintanto che non abbia mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo l’assunzione della compressa.

• Il paziente non deve distendersi per almeno 30 minuti dopo aver assunto NOFRATTIL.

• NOFRATTIL non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto all’inizio della giornata.

• I pazienti devono assumere integratori di calcio e vitamina D se l’introito dietetico non è adeguato (vedere paragrafo 4.4.)

Anziani:

Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all’età nei profili di efficacia o di sicurezza dell’alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Danno renale:

Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con GFR (velocità di filtrazione glomerulare) maggiore di 35 ml/min. L’alendronato non è raccomandato in pazienti con funzione renale compro- messa quando la VFG è minore di 35 ml/min, in quanto non sono disponibili informazioni in proposi- to.

Popolazione pediatrica:

L’uso dell'alendronato sodico non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 18 anni dal momen- to che i dati sulla sicurezza e l'efficacia sono insufficienti in condizioni associati all'osteoporosi pedia- trica (vedi anche il paragrafo 5.1)

NOFRATTIL 70 mg non è stato studiato nel trattamento dell’osteoporosi indotta dai glicocorticoidi.

• Patologie dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi e aca- lasia.

• Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti.

• Ipersensibilità all’alendronato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Ipocalcemia.

• Vedere paragrafo 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”

Reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore

L’alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel sommini- strare l’alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastro-intestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro l’anno pre- cedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento gastrointesti- nale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragra- fo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell’alendronato su base individuale.

In pazienti in trattamento con alendronato sono state riportate reazioni indesiderate (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) a carico dell’esofago quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l’alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irri- tazione esofagea quali disfagia, odinofagia, dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pi- rosi (vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di eventi indesiderati gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l’alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. È molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve es- sere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei.

Mentre in ampi studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l’entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi della mandibola/mascella

L’Osteonecrosi della mandibola e/o mascella generalmente associata ad estrazione dentale e/o infe- zione locale (osteomielite inclusa) è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata arche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con bifosfonati orali.

Quando si valuta il rischio dell’individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola e/o mascella de- vono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio:

• Potenza del bifosfonato (massima per l’acido zolendronico), via di somministrazione (vedere so- pra) e dose cumulativa

• Cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, inibitori dell’angiogenesi, fumo

• Un’anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, fumo, procedu- re odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza.

Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in consi- derazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventi- ve.

Durante il trattamento questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive.

Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola e/o mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chi- rurgia dentaria, non ci sono dati disponibili per suggerire che I interruzione del trattamento con i bifo- sfonati riduca il rischio d osteonecrosi della mandibola e/o mascella.

II giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con bifosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di sin- tomo orale quale mobilità dentale, dolore o gonfiore.

Dolore muscoloscheletrico

Nei pazienti trattati con bifosfonati sono stati riportati dolori ossei articolari e/o muscolari. Nell'esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’ inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l'interruzione del trattamento ha da- to luogo a un sollievo dei sintomi. A seguito di una nuova somministrarne dello stesso farmaco o di un altro bifosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi.

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di reazioni cutanee inclusa la sindrome di Steven Johnson e la necrolisi epidermica tossica

I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose settimanale di NO- FRATTIL 70 mg, devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assu- mere una compressa una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza.

Danno renale

Non si raccomanda l’uso di alendronato in pazienti con compromissione della funzione renale quan- do la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Metabolismo osseo e minerale

Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dell’età.

L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con alendronato (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini riguardanti il metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente. In pazienti affetti da queste condizioni cli- niche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dell’ipocalcemia nel corso del trattamento con NOFRATTIL.

A causa dell’effetto positivo dell’alendronato sull’incremento della mineralizzazione dell’osso, posso- no verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati, specialmente nei pazienti che assu- mono glucocorticoidi nei quali l’assorbimento di calcio può essere ridotto.

Tali diminuzioni sono usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predi- sponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio).

È particolarmente importante assicurare un adeguato apporto di calcio e vitamina D in pazienti in te- rapia con glicocorticoidi.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, pre- valentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteone- crosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, come dolo- re o secrezione, o infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pa- zienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o obli- que corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo tro- cantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; per- tanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E'stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'inter- ruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolo- re alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valuta- to per la presenza di un'incompleta frattura del femore.

Fratture atipiche di altre ossa

In pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine sono state segnalate anche fratture atipiche di al- tre ossa, come l’ulna e la tibia. Come nel caso delle fratture femorali atipiche, queste fratture si veri- ficano dopo un trauma minimo o nessun trauma e alcuni pazienti avvertono dolore prodromico prima di presentare una frattura completa. Nei casi di frattura dell’ulna, questa può essere associata a cari- chi di stress ripetitivi associati all’uso a lungo termine di ausili per la deambulazione.

Eccipienti

NOFRATTIL contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

È probabile che cibo e bevande (inclusa l’acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri far- maci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all’alendronato, interferiscano con l’assorbimento di quest’ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall’assunzione dell’alendronato prima dell’assunzione orale di qualsiasi altro farmaco (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non si prevedono altre interazioni farmacologiche di rilevanza clinica. Negli studi clinici, ad alcuni pazienti sono stati somministrati estrogeni (intravaginali, transdermici o orali) durante il trattamento con l’alendronato. Non sono stati identificati eventi indesiderati attribuibili all’uso degli estrogeni du- rante il trattamento con l’alendronato.

Poiché l’uso di FANS è associato ad irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con alendronato.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione, negli studi clinici l’alendronato è stato usato con una vasta gamma di farmaci comunemente prescritti senza dare luogo ad eventi indeside- rati di rilevanza clinica.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di alendronato in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita riproduttiva. L’alendronato ha causato distocia dovuta all’ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). NOFRATTIL non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’alendronato/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. NOFRATTIL non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

I bifosfonati sono incorporati nella matrice dell’osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell’arco di anni. Il quantitativo di bifosfonati incorporati nell’osso dell’adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell’uso di bifosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell’uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con bifosfonati. Non è stato studiato l’impatto sul rischio di varia- bili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con bifosfonati e il concepimento, il ti- po di bifosfonato usato e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale).

NOFRATTIL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchi- nari. I pazienti possono manifestare alcune reazioni avverse (per esempio visione annebbiata, capo- giro e grave dolore osseo, muscolare o articolare (vedere paragrafo 4.8) che possono alterare la ca- pacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

In uno studio clinico della durata di un anno, nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, i profili globali di sicurezza di NOFRATTIL 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e alendro- nato 10 mg/die (n=370), sono risultati simili.

In due studi della durata di tre anni di disegno sostanzialmente identico, nelle donne in post- menopausa (alendronato 10 mg: n=196, placebo: n=397) i profili globali di sicurezza di alendronato 10 mg/die e placebo sono risultati simili.

Gli eventi indesiderati segnalati dagli investigatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco sono presentati nella tabella che segue se si sono verificati in ≥ 1% per ciascun gruppo di trattamento nello studio ad un anno, oppure se si sono verificati in ≥ 1% dei pazienti trattati con alendronato 10 mg/die ed un’incidenza superiore al placebo negli studi a tre anni:

Tabella delle reazioni avverse

Negli studi clinici e/o con l’uso commerciale del farmaco sono state riportate anche le seguenti espe- rienze avverse:

[Molto comune (≥ 1/10), Comuni (≥1/100, <1/10), Non comuni (≥1/1.000, <1/100), Rare (≥1/10.000,

<1/1000), Molto rare (<1/10.000 inclusi casi isolati)], Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Rare: reazioni di ipersensibilità inclusi orticaria e angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Rare: ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con condizioni predisponesti§

Patologie del sistema nervoso Comuni: mal di testa, capogiri† Non comuni: disgeusia†

Patologie dell'occhio

Non comuni: Infiammazione dell’occhio (uveite, sclerite, episclerite)

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comuni: vertigini†

Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bifosfo- nati)

Patologie gastrointestinali

Comuni: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea*, disfa- gia*, distensione addominale, rigurgito acido.

Non comuni: nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni esofagee*, melena†.

Rare: restringimento del lume esofageo*, ulcera orofaringea*, SUP del tratto gastrointe- stinale superiore (perforazione, ulcere, sanguinamento)§

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: alopecia†, prurito† Non comuni: rash, eritema.

Rare: eruzione cutanea con fotosensibilità, reazioni cutanee gravi incluse sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica‡.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comuni: Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) che è a volte grave†§

Comuni: Gonfiore delle articolazioni†

Rare: osteonecrosi della mandibola e/o mascella‡§

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bifosfonati)

Non note: Fratture atipiche di altre ossa

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: astenia†, edema periferico†

Non comune: sintomi transitori come da risposta della fase acuta (mialgia, malessere e raramen- te febbre), tipicamente in associazione con l’inizio del trattamento†.

§ Vedere paragrafo 4.4

† La frequenza in studi clinici è stata simile nel gruppo trattato con farmaco ed in quello trattato con gruppo placebo

* Vedere paragrafi 4.2 e 4.4

‡ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing. La frequenza ra- ra è stata valutata sulla base di rilevanti studi clinici.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore

Sebbene la fisiopatologia sia incerta, evidenze coerenti provenienti da studi epidemiologici suggeri- scono un aumento del rischio di fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore con late- rapia a lungo termine con i bifosfonati per l’osteoporosi postmenopausale, in particolare oltre i tre- cinque anni di utilizzo. Il rischio assoluto di fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa della classe dei bifosfonati) rimane raro.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicina- le è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medi- cinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

Sintomi

L’ipocalcemia, l’ipofosfatemia e gli eventi indesiderati del tratto gastrointestinale superiore, quali di- sturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un so- vradosaggio orale.

Gestione

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. Somministrare latte o antiacidi che si legano all’alendronato. A causa del rischio di irritazione esofa- gea, non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto.