DARUNAVIR SANDOZ 600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
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Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - DARUNAVIR 600 MG
Darunavir Sandoz, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).
Darunavir Sandoz compresse può essere utilizzato per stabilire una posologia appropriata
(vedere paragrafo 4.2):
-
Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza
-
Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg.
La scelta di iniziare un trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di Darunavir Sandoz (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Sandoz è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.
Posologia
Darunavir Sandoz deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Darunavir Sandoz compresse da 75 mg o 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.
L’utilizzo delle compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse di 600 mg.
Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale
Per le raccomandazioni sulla dose in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse.
Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)
La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del
peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
| Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavir a | |
| Peso corporeo (kg) | Dose (una volta al giorno con il cibo) |
| ≥15 kg a < 30 kg | 600 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
| ≥ 30 kg a < 40 kg | 675 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg)
È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Sandoz due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.
Il regime posologico di Darunavir Sandoz assunto con ritonavir una volta al giorno e insieme al cibo può essere usato nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /l.
* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).
| Dose raccomandata di darunavir compresse e ritonavira per il trattamento dei pazientipediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali | ||
| Peso corporeo (kg) | Dose (una volta al giorno con il cibo) | Dose (due volte al giorno con il cibo) |
| ≥ 15 kg–< 30 kg | 600 mg darunavir/100 mg ritonaviruna volta al giorno | 375 mg darunavir /50 mg ritonavirdue volte al giorno |
| ≥ 30 kg–< 40 kg | 675 mg darunavir/100 mg ritonaviruna volta al giorno | 450 mg darunavir/60 mg ritonavirdue volte al giorno |
| ≥ 40 kg | 800 mg darunavir/100 mg ritonaviruna volta al giorno | 600 mg darunavir /100 mg ritonavirdue volte al giorno |
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml
Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori
della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.
L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di Darunavir Sandoz può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.
Raccomandazioni sulle dosi dimenticate
In caso venga dimenticata una dose di Darunavir Sandoz e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di Darunavir Sandoz e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.
Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, deve assumere un'altra dose di Darunavir Sandoz e ritonavir con del cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l'assunzione del medicinale, non è necessario prendere un'altra dose di Darunavir Sandoz e ritonavir fino alla prossima dose prevista.
Popolazioni speciali
Anziani
Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).
La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle soprastanti.
Gravidanza e postpartum
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).
Modo di somministrazione
I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dalla fine di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Associazione di forti induttori del CYP3A come rifampicina con Darunavir Sandoz e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione di Darunavir Sandoz e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:
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alfuzosina
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amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina,
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astemizolo, terfenadina
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colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)
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alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina)
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elbasvir/grazoprevir
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cisapride
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dapoxetina
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domperidone
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naloxegol
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lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5)
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triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)
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sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil
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simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)
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ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).
È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir Sandoz deve sempre essere somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto ritonavir, come appropriato.
L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir.
Darunavir si lega in modo predominante alla α1 glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto, non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1 glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART – mono-somministrazione giornaliera
Darunavir Sandoz usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in mono- somministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule /l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen - OBR)
diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica
Darunavir Sandoz non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
Gravidanza
Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Anziani
Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di Darunavir Sandoz nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi
Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state segnalate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Sandoz deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8)
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Epatotossicità
Con l’uso di Darunavir Sandoz/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata segnalata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia
antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz/ritonavir.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Compromissione epatica
Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir Sandoz è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti emofilici
Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi segnalati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati segnalati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria
Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato segnalato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali
Diversi studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.
Efavirenz in associazione con darunavir potenziato una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir,
darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state segnalate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir
Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con farmaci che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti attivi, portando potenzialmente alla perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).
Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).
L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò Darunavir Sandoz deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir /ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni
avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni sotto).
Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir
Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, antifungini azolici come clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.
Tabella delle Interazioni
tra Darunavir Sandoz/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “N.D.”).
Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
Il seguente elenco di esempi di interazioni farmacologiche non è completo e pertanto l'etichetta di ciascun medicinale somministrato in concomitanza con darunavir deve essere consultata per informazioni relative alla via del metabolismo, ai percorsi di interazione, ai potenziali rischi e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.
| INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI | ||
| Esempi di medicinaliper area terapeutica | InterazioneMedia geometrica del | Raccomandazioni riguardantila co-somministrazione |
| cambiamento (%) | ||
| ANTIRETROVIRALI HIV | ||
| Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi | ||
| Dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔** Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose |
| Raltegravir | Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. | Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir Sandoz co- somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senzaaggiustamento della dose. |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||
| Didanosina400 mg una volta al giorno. | didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | L’associazione di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utilizzata senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavirassunti con cibo. |
| Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. | tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16%(↑ tenofovir dall’effetto suitrasportatori MDR-1 nei tubuli | Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti conconcomitanti disturbi sistemici |
| renali) | o renali, o in pazienti cheassumono agenti nefrotossici. | |
| Emtricitabina/tenofo vir alafenamide | Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑ | La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in co-somministrazione con Darunavir Sandoz e con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mguna volta al giorno |
| Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina | Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi diritonavir. | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. |
| Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
| Efavirenz600 mg una volta al giorno. | efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir C max↓ 15%(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)(↓ darunavir dall’induzione del CYP3A) | Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz.Efavirenz in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub- ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alladose di 600/100 mg due volte al |
| giorno (vedere paragrafo 4.4). | ||
| Etravirina100 mg due volte al giorno. | etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔darunavir Cmax ↔ | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senzaaggiustamenti della dose. |
| Nevirapina200 mg due volte al giorno. | nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18%# darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione delCYP3A) | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapine può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
| Rilpivirina150 mg una volta al giorno | rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11%darunavir Cmax ↔ | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
| Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi diritonavir† | ||
| Atazanavir300 mg una volta al giorno. | atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir300 mg una volta al giorno in associazione condarunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una voltaal giorno. | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
| Indinavir800 mg due volte al giorno. | indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11%Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800mg due volte al giorno. | Quando usato in associazione con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. |
| Saquinavir1.000 mg due volte al giorno. | #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir1.000 mg due volte al giorno. | Non è raccomandato associare Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir |
| Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† | ||
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. | lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡darunavir Cmax ↓ 21%‡ | A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’usoconcomitante di Darunavir |
| Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno. | lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%‡ basato su valori di dose nonnormalizzati | Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| CCR5 ANTAGONISTI | ||
| Maraviroc150 mg due volte al giorno. | maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129%le concentrazioni di darunavir,ritonavir erano concordi con dati storici | La dose di maraviroc deve essere150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con Darunavir Sandoz associato a basse dosi di ritonavir. |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO | ||
| Alfuzosina | Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche dialfuzosina. (inibizione del CYP3A) | La co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo4.3). |
| ANESTETICI | ||
| Alfentanil | Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir. | L’uso concomitante con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata oritardata. |
| ANTIANGINA/ANTIARITMICI | ||
| Disopiramide FlecainideLidocaina (sistemica) Mexiletina PropafenoneAmiodarone | Non studiato. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A e/o CYP2D6) | Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.La co-somministrazione di |
| Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina | Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata(vedere paragrafo 4.3). | |
| Digossina0,4 mg dose singola | digossina AUC ↑ 61% digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29%(↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp) | Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale delsoggetto. |
| ANTIBIOTICI | ||
| Claritromicina500 mg due volte al giorno. | claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax↓ 17%Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con Darunavir Sandoz/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizionedi P-gp) | È necessaria cautela quando claritromicina è associata con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir.Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto claritromicina. |
| ANTICOAGULANTI/ INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA | ||
| Apixaban Rivaroxaban | Non studiato. La co- somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione diCYP3A e/o P-gp). | L’uso di Darunavir Sandoz potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato poiché ciòpuò portare ad un aumento del |
| rischio di sanguinamento. | ||
| Dabigatran etexilato Edoxaban | dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola:dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64%darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno:dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% | Darunavir/ritonavir:Si deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato e edoxaban, è co-somministrato con Darunavir Sandoz. |
| Ticagrelor | Basato su studi teorici. La co- somministrazione con Darunavir Sandoz potenziato con ticagrelor può portare ad un aumento della concentrazione di ticagrelor. (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina P). | La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Clopidogrel | Non studiato. Si prevede che la co-somministrazione di clopidogrel con Darunavir Sandoz potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività antipiastrinica di clopidogrel. | La co-somministrazione di clopidogrel con Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandata. |
| È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es.prasugrel). | ||
| Warfarin | Non studiata. Le concentrazioni di | L’indice di normalizzazione |
| warfarin possono essere | internazionale (INR) deve | |
| modificate quando co- | essere monitorato quando | |
| somministrata con darunavir con | warfarin è associata con | |
| basse dosi di ritonavir. | Darunavir Sandoz co- | |
| somministrato con basse dosi di | ||
| ritonavir. |
| ANTICONVULSIVANTI | ||
| Fenobarbitale Fenitoina | Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico.(induzione degli enzimi CYP450) | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. |
| Carbamazepina | Carbamazepina AUC ↑ 45% | Non si raccomanda |
| 200 mg due volte al | carbamazepina Cmin ↑ 54% | aggiustamento di dose per |
| giorno | carbamazepina Cmax ↑ 43% | Darunavir Sandoz/ritonavir. In |
| darunavir AUC ↔ | caso di necessità di co- | |
| darunavir Cmin ↓ 15% | somministrazione di Darunavir | |
| darunavir Cmax ↔ | Sandoz/ritonavir e | |
| carbamazepina, i pazienti | ||
| devono essere monitorati | ||
| attentamente per potenziali | ||
| eventi avversi da | ||
| carbamazepina. Deve essere | ||
| monitorata la concentrazione | ||
| di carbamazepina ed effettuata | ||
| la titolazione della dose per | ||
| ottenere una risposta | ||
| adeguata. In base ai dati | ||
| disponibili, la dose di | ||
| carbamazepina potrebbe | ||
| dover essere ridotta del 25% | ||
| fino al 50% in presenza di | ||
| Darunavir Sandoz/ritonavir | ||
| Clonazepam | Non studiata. La cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam.(inibizione di CYP3A) | Quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
| Paroxetina | paroxetina AUC ↓ 39% | Se gli antidepressivi sono co- |
| 20 mg una volta al | paroxetina Cmin ↓ 37% | somministrati con Darunavir |
| giorno | paroxetina Cmax ↓ 36% | Sandoz con basse dosi di |
| #darunavir AUC ↔ | ritonavir, l’approccio | |
| #darunavir Cmin ↔ | raccomandato è una | |
| #darunavir Cmax ↔ | titolazione della dose | |
| sertralina AUC ↓ 49% | dell’antidepressivo sulla base | |
| sertralina Cmin ↓ 49% | di una valutazione clinica della | |
| Sertralina50 mg una volta al giornoAmitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone | sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔L’uso concomitante di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A) | risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.Il monitoraggio clinico è raccomandato quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamentodella dose dell’antidepressivo. |
| ANTIEMETICI | ||
| Domperidone | Non studiata. | La co-somministrazione di domperidone con darunavirpotenziato è controindicata. |
| ANTIFUNGINI | ||
| Voriconazolo | Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) | Voriconazolo non deve essere co-somministrato con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichil’uso di voriconazolo. |
| Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo | Non studiata. Darunavir Sandoz può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A e/o della P- gp) | È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. |
| Clotrimazolo | Non studiata. L’uso sistemico | |
| concomitante di clotrimazolo e darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo. darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello) | ||
| ANTIGOTTOSI | ||
| Colchicina | Non studiata. L’uso concomitante | Se è richiesta una terapia con |
| di colchicina e darunavir co- | Darunavir Sandoz co- | |
| somministrati con una dose bassa | somministrato con basse dosi di | |
| di ritonavir può aumentare | ritonavir, si raccomanda una | |
| l’esposizione alla colchicina | riduzione del dosaggio della | |
| (inibizione di CYP3A e/o P-gp). | colchicina o una interruzione del | |
| trattamento con la colchicina | ||
| nei pazienti con normale | ||
| funzione epatica o renale. | ||
| Per i pazienti con | ||
| compromissione renale o | ||
| epatica colchicina con Darunavir | ||
| Sandoz co-somministrato con | ||
| basse dosi di ritonavir è | ||
| controindicato (vedi paragrafo | ||
| 4.3 e 4.4) | ||
| ANTIMALARICI | ||
| Artemetere/lumefan | artemetere AUC ↓ 16% | L’associazione Darunavir Sandoz e |
| trina | artemetere Cmin ↔ | artemetere/lumefantrina può |
| 80/480 mg, 6 dosi a 0, | artemetere Cmax ↓ 18% | essere usata senza aggiustamento |
| 8, 24, 36, 48, e 60 ore | diidroartemisinina AUC ↓ 18% | della dose; tuttavia, a causa |
| diidroartemisinina Cmin ↔ | dell’aumento dell’esposizione di | |
| diidroartemisinina Cmax ↓ 18% | lumefantrina, l’associazione deve | |
| lumefantrina AUC ↑ 175% | essere usata con cautela. | |
| lumefantrina Cmin ↑ 126% | ||
| lumefantrina Cmax ↑ 65% | ||
| darunavir AUC ↔ | ||
| darunavir Cmin ↓ 13% | ||
| darunavir Cmax ↔ | ||
| ANTIMICOBATTERICI | ||
| RifampicinaRifapentina | Non studiata. Rifapentina erifampicina sono forti induttori | L’associazione di rifapentina conDarunavir Sandoz e basse dosi di |
| del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450).Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioniepatiche con rifampicina. | ritonavir non è raccomandata.L’associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |
| Rifabutina150 mg a giorni alterni. | rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice+ 25-O-desacetyl metabolita)Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice+ metabolita 25-O-deacetile) eraaumentata di 1,6 volte, mentre la | Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con Darunavir Sandoz cosomministrato con ritonavir.In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.In base al profilo di sicurezza di Darunavir Sandoz/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina noncomporta un aggiustamento di |
| Cmax è rimasta comparabile.I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando Darunavir Sandoz co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co- somministrato con rifabutina(150 mg a giorni alterni). | dose di Darunavir Sandoz/ritonavir.Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. | |
| ANTINEOPLASTICI | ||
| Dasatinib Nilotinib Vinblastin a VincristinaEverolimus Irinotecan | Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A) | Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.L’impiego concomitante di everolimus o irinotecan e Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi diritonavir non è raccomandato. |
| ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI | ||
| Quetiapina | Non studiata.Ci sia aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A). | La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delleconcentrazioni di quetiapina |
| puòportare al coma (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Perfenazina Risperidone Tioridazina | Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.(inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp) | Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. | |
| LurasidonePimozide Sertindolo | La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata(vedere paragrafo 4.3). | ||
| β-BLOCCANTI | |||
| Carvedilolo | Non studiata. Ci si aspetta che | Si raccomanda il | |
| Metoprololo | Darunavir Sandoz aumenti le | monitoraggio clinico quando | |
| Timololo | concentrazioni plasmatiche di | Darunavir Sandoz è co- | |
| questi beta-bloccanti. | somministrato con questi | ||
| (Inibizione di CYP2D6) | beta- bloccanti. Si deve | ||
| considerare una riduzione | |||
| della dose dei beta- bloccanti. | |||
| BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO | |||
| Amlodipina | Non studiata. Ci si attende che Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) | Si raccomanda il controllo clinic delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz con basse dosi diritonavir. | |
| Diltiazem | |||
| Felodipina | |||
| Nicardipina | |||
| Nifedipina | |||
| Verapamil | |||
| CORTICOSTEROIDI | |||
| Fluticasone: in uno studio clinico | L’utilizzo concomitante di | ||
| Corticosteroidi | in cui ritonavir 100 mg capsule due | Darunavir Sandoz con basse | |
| metabolizzati | volte al giorno è stato co- | dosi di ritonavir e | |
| principalmente da | somministrato con 50 µg di | corticosteroidi (tutte le vie di | |
| CYP3A (compreso | fluticasone propionato intranasale | somministrazione) | |
| betametasone, | (4 volte al giorno) per 7 giorni in | metabolizzati da CYP3A può | |
| budesonide, | volontari sani, la concentrazione | aumentare il rischio di | |
| fluticasone, | plasmatica di fluticasone | sviluppare effetti sistemici | |
| mometasone, | propionato aumentava | dovuti ai corticosteroidi, | |
| prednisone, | significativamente, mentre i livelli | comprese la sindrome di |
| triamcinolone) | intrinseci di cortisolo diminuivano | Cushing e la soppressione |
| approssimativamente del 86% | surrenalica. La | |
| (intervallo di confidenza al 90%: 82 | somministrazione in | |
| - 89%). Ci si aspettano effetti | concomitanza a corticosteroidi | |
| maggiori quando il fluticasone è | metabolizzati da CYP3A è | |
| assunto per via inalatoria. Sono | sconsigliata, a meno che i | |
| stati segnalati effetti sistemici dei | potenziali benefici per il | |
| corticosteroidi quali sindrome di | paziente superino i rischi; in | |
| Cushing e soppressione adrenale | questo caso è necessario | |
| in pazienti che avevano ricevuto | monitorare i pazienti per | |
| ritonavir e fluticasone | verificare l’assenza di effetti | |
| somministrato per via inalatoria o | sistemici dovuti ai | |
| intranasale;. Gli effetti di una | corticosteroidi. Deve essere | |
| elevata esposizione sistemica a | valutato l’impiego di | |
| fluticasone sui livelli plasmatici di | corticosteroidi alternativi che | |
| ritonavir non sono noti. | sono meno dipendenti dal | |
| Altri corticosteroidi: interazione | metabolismo del CYP3A, ad | |
| non studiata. Le concentrazioni | esempio beclometasone, in | |
| plasmatiche di questi medicinali | particolare per l’utilizzo a lungo | |
| possono aumentare quando | termine. | |
| somministrati in concomitanza a | ||
| Darunavir Sandoz con basse dosi | ||
| di ritonavir, provocando una | ||
| riduzione delle concentrazioni | ||
| sieriche di cortisolo | ||
| Desametasone | Non studiata. Desametasone | Desametasone per via |
| (sistemico) | potrebbe ridurre le concentrazioni | sistemica deve essere usato |
| plasmatiche di darunavir. | con cautela quando associato | |
| (induzione del CYP3A) | con Darunavir Sandoz co- | |
| somministrato con basse dosi | ||
| di ritonavir. | ||
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI | ||
| Bosentan | Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir co- somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. | Quando somministrato in concomitanza con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. |
| Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioniplasmatiche di darunavir e/o del | ||
i
| suo potenziatore farmacocinetico.(Induzione del CYP3A) | ||
| ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) | ||
| Inibitori della proteasi NS3-4A | ||
| Elbasvir/grazoprevir | Darunavir Sandoz con basse dosi d ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B) | L’uso concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedereparagrafo 4.3) |
| Glecaprevir/pibrentasvi r | Sulla base di considerazioni teoriche, Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizionedi P-gp, BCRP and/or OATP1B1/3) | Non è raccomandata la cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con glecaprevir/pibrentasvir |
| PRODOTTI ERBORISTICI | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (induzione del CYP450) | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba diSan Giovanni |
| INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI | ||
| Lovastatina Simvastatina | Non studiata. Ci si aspetta chelovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della | L’aumento delleconcentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina |
| concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A) | può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina(vedere paragrafo 4.3). | |
| Atorvastatina10 mg una volta al giorno. | atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir/ritonavir | Quando sia necessario somministrare atorvastatina e Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base allarisposta clinica. |
| Pravastatina40 mg dose singola | pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63%¶un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti | Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente lasicurezza. |
| Rosuvastatina10 mg una volta al giorno | rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina Cmax ↑ 144%║║ basati su dati pubblicati con darunavir/ritonavir | Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effettoterapeutico desiderato |
| controllandocontemporaneamente la sicurezza. | ||
| ALTRI AGENTI MODIFICANTI DEI LIPIDI | ||
| Lomitapide | In base a considerazioni teoriche ci s aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato. (inibizione del CYP3A) | i La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 | ||
| Ranitidina150 mg due volte al giorno. | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti delladose. |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| Ciclosporina Sirolimus TacrolimusEverolimus | Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A) | È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori.L’uso concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir non èraccomandato. |
| BETA AGONISTI PER USO INALATORIO | ||
| Salmeterolo | Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co- somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. | L’uso concomitante di salmeterolo e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazionie tachicardia sinusale. |
| ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI | ||
| Metadone | R(-) metadone AUC ↓ 16% | Non è necessario un |
| Dose individuale tra | R(-) metadone Cmin ↓ 15% | aggiustamento della dose |
| 55 mg e 150 mg una | R(-) metadone Cmax ↓ 24% | quando si inizia la co- |
| volta al giorno. | somministrazione con | |
| Darunavir Sandoz /ritonavir. | ||
| Può essere comunque | ||
| necessario l’aumento della | ||
| dose di metadone quando | ||
| somministrato in | ||
| concomitanza per un lungo | ||
| periodo di tempo dovuto | ||
| all’induzione del | ||
| metabolismo da parte di | ||
| ritonavir. È raccomandato il | ||
| monitoraggio clinico dato che | ||
| la terapia di mantenimento | ||
| potrebbe necessitare di un | ||
| aggiustamento in alcuni | ||
| pazienti. | ||
| Buprenorfina/naloxo | buprenorfina AUC ↓ 11% | Non è stata stabilita la |
| ne | buprenorfina Cmin ↔ | rilevanza clinica dell’aumento |
| 8/2 mg–16/4 mg una | buprenorfina Cmax ↓ 8% | dei parametri farmacocinetici |
| volta al giorno. | norbuprenorfina AUC ↑ 46% | della norbuprenorfina. |
| norbuprenorfina Cmin ↑71% | Potrebbero non essere | |
| norbuprenorfina Cmax ↑ 36% | necessari aggiustamenti del | |
| naloxone AUC ↔ | dosaggio per la buprenorfina | |
| naloxone Cmin ND | quando co-somministrata con | |
| naloxone Cmax ↔ | Darunavir Sandoz/ritonavir | |
| ma è raccomandato un | ||
| attento monitoraggio clinico | ||
| per sintomi di tossicità agli | ||
| oppiacei. | ||
| Fentanil | In base a considerazioni teoriche | Quando Darunavir Sandoz |
| Ossicodone | Darunavir Sandoz potenziato può | potenziato è cosomministrato |
| Tramadolo | aumentare le concentrazioni | con questi analgesici è |
| plasmatiche di questi analgesici. | raccomandato il | |
| (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A) | monitoraggio clinico. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | |||
| Drospirenone | Non studiato | con | Quando Darunavir Sandoz |
| Etinilestradiolo (3 | darunavir/ritonavir | viene cosomministrato con | |
| mg/0,02 mg una volta | etinilestradiolo AUC ↓ 44%β | un prodotto contenente | |
| al giorno) | etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β | drospirenone, si | |
| etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β | raccomanda il monitoraggio | ||
| Etinilestradiolo Noretindrone35 µg/1 mg una volta al giorno. | noretindrone AUC ↓ 14%β noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔ββcon darunavir/ritonavir | clinico a causa di una possibile iperkaliemia.Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza diestrogeni. |
| ANTAGONISTI OPPIODI | ||
| Naloxegol | Non studiata. | La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata. |
| INIBITORI DELLA PDE-5 | ||
| Per il trattamento della disfunzione erettileAvanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil | In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co- somministrato con Darunavir Sandoz e ritonavir a basse dosi. | L’associazione di avanafil e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzaresildenafil in singola dose non |
| eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72ore. | ||
| Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa SildenafilTadalafil | Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A). | Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).Quindi la co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co- somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir non èraccomandata. |
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
| Omeprazolo20 mg una volta al giorno. | #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senzaaggiustamenti della dose. |
| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
| Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam TriazolamMidazolam (per via parenterale) ZolpidemMidazolam (per via orale) | Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con Darunavir Sandoz/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.Se midazolam parenterale è co- somministrato con Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte. | Si raccomanda il monitoraggio clinico se Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.Se Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam orale (vedereparagrafo 4.3) |
| TRATTAMENTO DELL’EIACULAZIONE PRECOCE | ||
| Dapoxetina | Non studiata. | La co-somministrazione di darunavir potenziato e dapoxetina è controindicata. |
| MEDICINALI UROLOGICI | ||
| Fesoterodina, | Non studiata. | Usare con cautela. |
| Solifenacina | Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, può essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina osolifenacina. |
# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”).
† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Darunavir Sandoz con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.
‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.
Gravidanza
Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Darunavir Sandoz in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.
Allattamento
Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico nella prole. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo Darunavir Sandoz.
Per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino, si raccomanda che le donne che vivono con l'HIV non allattino al seno.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo
5.3).
Darunavir in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati segnalati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co- somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Riassunto del profilo di sicurezza
Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono segnalate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post- marketing
| Classificazione persistemi e organi | Reazione avversa |
| secondo MedDRACategoria di frequenza | |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Non comune | Herpes simplex |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia |
| Raro | Aumento degli eosinofili |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-)ipersensibilità |
| Patologie endocrine | |
| Non comune | Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatoredella tiroide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia |
| Non comune | Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattatodeidrogenasi plasmatica |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Insonnia |
| Non comune | Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sognianormali, incubi, diminuzione della libido |
| Raro | Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Cefalea, neuropatia periferica, capogiri |
| Non comune | Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione,compromissione della memoria, sonnolenza |
| Raro | Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Iperemia congiuntivale, secchezza oculare |
| Raro | Disturbi visivi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigini |
| Patologie cardiache | |
| Non comune | Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QTall’elettrocardiogramma, tachicardia |
| Raro | Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Ipertensione, vampate |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola |
| Raro | Rinorrea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto Comune | Diarrea |
| Comune | Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica,dispepsia, distensione addominale, flatulenza |
| Non comune | Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi,aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale |
| Raro | Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | Aumento di alanina aminotransferasi |
| Non comune | Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica,aumento della gamma-glutamil trasferasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito |
| Non comune | Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia,acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie |
| Raro | DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite,dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma |
| Non nota | Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune | Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento dellacreatinfosfochinasi plasmatica |
| Raro | Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni |
| Patologie renali ed urinarie | |
| Non comune | Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumentodella creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria |
| Raro Raro | Diminuzione della clearance renale della creatinina Nefropatia da cristalli§ |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Disfunzione erettile, ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Astenia, affaticamento |
| Non comune | Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di |
| caldo, irritabilità, dolore | |
| Raro | Brividi, sensazioni anomale, xerosi |
§ reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo la linea guida sul Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la "Regola del 3".
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Eruzione cutanea
Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.
Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico
Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati segnalati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofilici
Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):
-
80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
-
21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.
-
12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Altre popolazioni particolari
Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con
basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.
Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Sandoz. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Sandoz consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.
Proprietà farmacologiche - DARUNAVIR 600 MG
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.
Meccanismo d’azione
Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4.5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.
Attività antivirale in vitro
Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.
Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.
Resistenza
La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di
queste mutazioni sulla proteasi.
I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o,
se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.
Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Risultati clinici).
Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.
I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.
La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.
| ARTEMISSettimana 192 | ODINSettimana 48 | TITANSettimana 48 | ||
| darunavir/ritonavi r800/100 mg una volta al giornoN=343 | darunavir/ritonavi r800/100 mg una volta al giornoN=294 | darunavir/ritonavi r600/100 mg due volte al giornoN=296 | darunavir/ritonavi r600/100 mg due volte al giornoN=298 | |
| Numero | 55 (16,0%) | 65 (22,1%) | 54 (18,2%) | 31 (10,4%) |
| totale di | ||||
| fallimenti | ||||
| virologici a, | ||||
| n (%) | 39 (11,4%) | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 16 (5,4%) |
| Recidive | ||||
| Soggetti | 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) |
| mai | ||||
| soppressi | ||||
| Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, consviluppo di mutazioni all’endpoint, n/N b | ||||
| Mutazioni | 0/43 | 1/60 | 0/42 | 6/28 |
| primarie (maggiori) ai PIPI RAM | 4/43 | 7/60 | 4/42 | 10/28 |
| Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, chemostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N | ||||
| PI | ||||
| darunavir | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 |
| amprenavi | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 |
| r | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 |
| atazanavir | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 |
| indinavir | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 |
| lopinavir | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 |
| saquinavir | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
| tipranavir | ||||
-
algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml)
-
IAS USA liste
Resistenza crociata
Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.
Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.
Risultati clinici
Pazienti adulti
Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale.
Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART
La conferma di efficacia di darunavir in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza
agli PI.
TITAN è uno studio clinico di Fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).
La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.
| TITAN | |||
| Risultati | darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBRN=298 | lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno + OBRN=297 | Differenza nel trattamento (95% IC di differenza) |
| HIV-1 RNA < 50 copie/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | (10,5%) 2,9; 18,1b |
| Conta delle cellule CD4+variazione mediana rispetto al basale (x106/l)b | 88 | 81 | |
-
Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)
-
Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta
-
NC=F (Non Completi=Fallimento)
Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir /ritonavir con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].
ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.
ODIN
| Risultati | darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBRN=294 | darunavir /ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296 | Differenza di trattamento (differenza per IC 95%) |
| HIV-1 RNA | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| < 50 copie/ml a | |||
| Con al basale HIV-1 | |||
| RNA (copie/ml) | |||
| < 100.000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
| ≥ 100.000 | 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) |
| Con al basale conta | |||
| delle cellule CD4+ | |||
| (x106/l) | |||
| ≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) |
| Con sottotipo HIV-1 | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Tipo B | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0; 12,6) |
| Tipo AE Tipo C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6; 13,7) |
| Altro c | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0; -5,3) |
| media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale (x106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
-
Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR
-
Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta
-
Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX
-
Differenza di medie
-
Imputazione Last Observation Carried Forward
A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.
Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.
POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.
La tabella di seguito riportata mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.
| POWER 1 e POWER 2 dati aggregati | ||||||
| Settimana 48 | Settimana 96 | |||||
| Risultati | darunavir/ritonavi r600/100 mg due volte al giornon=131 | Controll o n=124 | Differenza tra i trattament i | darunavir/ritonavi r600/100 mg due volte al giornon=131 | Controll o n=124 | Differenza tra i trattament i |
| HIV RNA | 45,0% (59) | 11,3% | 33,7% | 38,9% (51) | 8,9% | 30,1% |
| < 50 | (14) | (23,4%; | (11) | (20,1; | ||
| copie/ml | 44,1%)c | 40,0)c | ||||
| a | ||||||
| Conta | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| delle | (57; 114)c | (83,9; | ||||
| cellule | 153,4)c | |||||
| CD4+ | ||||||
| variazion | ||||||
| e media | ||||||
| rispetto | ||||||
| al basale | ||||||
| (x106/l)b | ||||||
-
Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR
-
imputazione, Last Observation Carried Forward
-
intervalli di confidenza al 95%.
L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.
Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.
Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico
Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento)
si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.
Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per genotipo basalea, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET
| Numero di mutazioni al basale a | DRV FC basale b | |||||||
| Risposta (HIV-1 RNA < 50copie/ml alla settimana 24) %,n/N | Tutti i pazienti | 0-2 | 3 | 0 4 | Tutti i pazienti | 0 10 | 10-40 | > 40 |
| Tutti i pazienti | 45%455/1.014 | 54%359/660 | 39%67/172 | 12%20/171 | 45%455/1.014 | 55%364/659 | 29%59/203 | 8%9/118 |
| Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïveall’uso di ENF c | 39%290/741 | 50%238/477 | 29%35/120 | 7%10/135 | 39%290/741 | 51%244/477 | 17%25/147 | 5%5/94 |
| Pazienti naïve all’uso di ENF d | 60%165/273 | 66%121/183 | 62%32/52 | 28%10/36 | 60%165/273 | 66%120/182 | 61%34/56 | 17%4/24 |
-
Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)
-
variazione di EC
-
“Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta
-
“Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta
Pazienti pediatrici
Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici, di età compresa tra i 12 e i 17 anni, naïve al trattamento antiretrovirale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse.
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.
Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.
| DELPHI | |
| Risultati alla settimana 48 | darunavir/ritonavirN=80 |
| HIV-1 RNA < 50 copie/ml a | 47,5% (38) |
| Variazione media rispetto al basale b della conta dellecellule CD4+ | 147 |
-
Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica).
-
Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0.
In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni
La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto, ARIEL in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo da 10 kg a <20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i <15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a <20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i <20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i <15 kg che hanno ricevuto darunavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata <50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo).
| ARIEL | ||
| Risultati alla settimana 48 | darunavir/ritonavir | |
| 10 kg a < 15 kgN=5 | 15 kg a < 20 kgN=16 | |
| HIV-1 RNA < 50 copie/ml a | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| CD4+ percentuale di | ||
| cambiamento rispetto albasale b | 4 | 4 |
| CD4+ variazione media della conta cellularerispetto al basale b | 16 | 241 |
-
Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR
-
NC=F
Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.
Gravidanza e postpartum
La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.
Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
Assorbimento
Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 - 4,0 ore.
La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata
per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.
Distribuzione
Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1- glicoproteina acida plasmatica.
Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.
Biotrasformazione
Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes - HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.
Eliminazione
Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.
La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in
terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA
<100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.
Genere
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.
Compromissione renale
I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con 14C-darunavir con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.
Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 - 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Gravidanza e postpartum
L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum.
Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.
| Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondotrimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. | |||
| Farmacocinetica di darunavir totale(media ± SD) | Secondo trimestre di gravidanza(n=12)a | Terzo trimestre di gravidanza(n=12) | Postpartum(6-12 settimane) (n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4,668 ± 1,097 | 5,328 ± 1,631 | 6,659 ± 2,364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39,370 ± 9,597 | 45,880 ± 17,360 | 56,890 ± 26,340 |
| Cmin, ng/ml | 1,922 ± 825 | 2,661 ± 1,269 | 2,851 ± 2,216 |
| a n=11 for AUC12h | |||
| Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. | |||
| Farmacocinetica di darunavir totale(mean ± SD) | Secondo trimestre di gravidanza(n=17) | Terzo trimestre di gravidanza(n=15) | Postpartum (6-12 weeks)(n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4,964 ± 1,505 | 5,132 ± 1,198 | 7,310 ± 1,704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62,289 ± 16,234 | 61,112 ± 13,790 | 92,116 ± 29,241 |
| Cmin, ng/ml | 1,248 ± 542 | 1,075 ± 594 | 1,473 ± 1,141 |
In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum.
In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.
Informazioni farmaceutiche - DARUNAVIR 600 MG
Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento della compressa:
75 mg compresse rivestite con film
Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)
600 mg compresse rivestite con film
Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)
Giallo tramonto FCF (E110)
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Condizioni di conservazione dopo la prima apertura del flacone:
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Le compresse rivestite con film sono confezionate in flaconi HDPE con tappo in polipropilene (PP) e chiusura a prova di bambino.
Dimensione delle confezioni:
75 mg compresse rivestite:
480 compresse rivestite con film
600 mg compresse rivestite:
60compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.