KALYDECO 25 MG GRANULATO

IVACAFTOR
2

Altri preparati per il sistema respiratorio Altri preparati per il sistema respiratorio

Indicazioni

Posologia

Lista interazioni

Restrizioni

Informazioni sulla prescrizione

Classe

Il farmaco non è su un elenco delle assicurazioni

Tipo di ricetta

Nessun dato

Nota AIFA

Non ci sono limiti di prescrizione.

Regime SSN

Nessun dato

Ulteriori informazioni

Nome del farmaco

KALYDECO 25 MG GRANULATO

Glutine / Lattosio

Glutine: Nessun dato
Lattosio: Nessun dato

Forma farmaceutica

GRANULATO

Produttore

VERTEX PHARMACEUTICALS (IRELAND)

Ultimo aggiornamento del RCP

14/05/2025

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RCP - KALYDECO 25 MG

Indicazioni

Kalydeco granulato è indicato

In monoterapia per il trattamento di bambini di almeno 1 mese di età e con peso corporeo da 3 kg a meno di 25 kg affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una mutazione R117H CFTR o una delle seguenti mutazioni di gating (di Classe III) nel gene regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R

(vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor per il trattamento della fibrosi cistica (FC) in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, che hanno almeno una mutazione non di Classe I nel gene CFTR (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Posologia

Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata in almeno un allele del gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (vedere paragrafo 4.1). La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformità alle raccomandazioni cliniche locali.

Kalydeco in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Esiste un limitato numero di pazienti che presentano mutazioni non elencate nella Tabella 6, che possono essere responsive a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX). In tali casi, ivacaftor (IVA) in associazione a IVA/TEZ/ELX può essere considerato quando il medico ritiene che i potenziali benefici superino i potenziali rischi e sotto stretta supervisione medica. Questo esclude i pazienti con due mutazioni di Classe I (null) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR), poiché non ci si aspetta che rispondano alla terapia con modulatori (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).

Posologia

Le raccomandazioni posologiche sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni posologiche

Età	Peso	Dose della mattina	Dose della sera
Ivacaftor in monoterapia
Da 1 mese a meno di 2 mesi	≥ 3 kg	Una bustina di ivacaftor 13,4 mg granulato	Nessuna dose della sera
Da 2 mesi a meno di 4 mesi	≥ 3 kg	Una bustina di ivacaftor 13,4 mg granulato	Una bustina di ivacaftor 13,4 mg granulato
Da 4 mesi a menodi 6 mesi	≥ 5 kg	Una bustina di ivacaftor 25 mggranulato	Una bustina di ivacaftor25 mg granulato
6 mesi e oltre	Da ≥ 5 kg a < 7 kg	Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato	Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato
	Da ≥ 7 kg a < 14 kg	Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato	Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato
	Da ≥ 14 kg a < 25 kg	Una bustina di ivacaftor 75 mggranulato	Una bustina di ivacaftor75 mg granulato
	≥ 25 kg	Per maggiori dettagli consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Kalydeco compresse.
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Da 2 anni a meno di 6 anni	Da 10 kg a < 14 kg	Una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor40 mg/elexacaftor 80 mg granulato	Una bustina di ivacaftor 59,5 mg granulato
Da 2 anni a meno di 6 anni	≥ 14 kg	Una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor50 mg/elexacaftor 100 mg granulato	Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato

La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).

Dimenticanza di una dose

Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve essere avvisato di prenderla non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all’ora regolarmente prevista. Se sono trascorse più di 6 ore dall’ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.

I pazienti trattati con Kalydeco in un regime di associazione devono essere avvisati di non prendere più di una dose dell’uno o dell’altro medicinale contemporaneamente.

Uso concomitante di inibitori del CYP3A

Durante la somministrazione concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, la dose di ivacaftor deve essere aggiustata come specificato nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A

Età/peso	Inibitori moderati del CYP3A	Inibitori forti del CYP3A
Ivacaftor in monoterapia
Da 1 mese a meno di 6 mesi	L’uso non è raccomandato.	L’uso non è raccomandato.
6 mesi di età e oltre, da ≥ 5 kg a < 7 kg	Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor.	Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato due volte alla settimana.Nessuna dose della sera di ivacaftor.
6 mesi di età e oltre, da ≥ 7 kg a < 14 kg	Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor.	Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato due volte alla settimana.Nessuna dose della sera di ivacaftor.
6 mesi di età e oltre, da ≥ 14 kg a < 25 kg	Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor.	Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato due volte alla settimana.Nessuna dose della sera di ivacaftor.
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Da 2 anni a meno di 6 anni, da 10 kg a < 14 kg	Alternare ogni giorno: - una bustina della mattina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato il primo giorno - una bustina della mattina di ivacaftor 59,5 mg granulato il giorno successivo Nessuna dose della sera di ivacaftor.	Una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor.
Da 2 anni a meno di 6 anni, ≥ 14 kg	Alternare ogni giorno: - una bustina della mattina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato il primo giorno - una bustina della mattina di ivacaftor 75 mg granulato il giorno successivo Nessuna dose della sera di ivacaftor.	Una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di 6 mesi di età e oltre con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Il trattamento con ivacaftor non è raccomandato nei pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi con qualsiasi livello di compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) o con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C) la dose di ivacaftor deve essere aggiustata come specificato nella Tabella 3 (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per pazienti con compromissione epatica moderata o severa

Età/peso	Moderata (Child-Pugh Classe B)	Severa (Child-Pugh Classe C)
Ivacaftor in monoterapia
Da 1 mese a meno di 6 mesi	L’uso non è raccomandato.	L’uso non è raccomandato.
6 mesi di età e oltre, da ≥ 5 kg a < 7 kg	Una bustina di ivacaftor 25 mg granulato una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor.	L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, una bustina di ivacaftor 25 mg granulato a giorni alterni secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera di ivacaftor.
6 mesi di età e oltre, da ≥ 7 kg a < 14 kg	Una bustina di ivacaftor 50 mg granulato una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor.	L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, una bustina di ivacaftor 50 mg granulato a giorni alterni secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera di ivacaftor.
6 mesi di età e oltre, da ≥ 14 kg a < 25 kg	Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor.	L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, una bustina di ivacaftor 75 mg granulato a giorni alterni secondo la risposta clinica e la tollerabilità. Nessuna dose della sera di ivacaftor.
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Da 2 anni a meno di 6 anni, da 10 kg a< 14 kg	L’uso non raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, la dose deve essere aggiustata come segue: - Giorni 1-3: una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato ogni giorno - Giorno 4: nessuna dose - Giorni 5-6: una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato ogni giorno - Giorno 7: nessuna dose Ripetere lo schema posologico sopra indicato ogni settimana. Nessuna dose della sera di ivacaftor.	Non deve essere usato.
Da 2 anni a meno di 6 anni, ≥ 14 kg	L’uso non è raccomandato, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, la dose deve essere aggiustata come segue: - Giorni 1-3: una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato ogni giorno - Giorno 4: nessuna dose - Giorni 5-6: una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato ogni giorno - Giorno 7: nessuna dose Ripetere lo schema posologico sopra indicato ogni settimana. Nessuna dose della sera di ivacaftor.	Non deve essere usato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ivacaftor in monoterapia non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 1 mese o nei bambini di età inferiore a 6 mesi nati prematuri (età gestazionale inferiore a 37 settimane), né in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nei bambini di età inferiore a 2 anni. Non ci sono dati disponibili.

Sono disponibili dati limitati in pazienti di età inferiore a 6 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR. I dati disponibili in pazienti di età pari o superiore a 6 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Ogni bustina è esclusivamente monouso.

Ogni bustina di granulato deve essere miscelata con 5 mL di alimenti morbidi o liquidi idonei per l’età dei pazienti e consumata immediatamente e per intero. Alimenti o liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore. Se non viene consumata immediatamente, la miscela si è dimostrata stabile per un’ora, pertanto deve essere ingerita entro tale periodo. Subito prima o subito dopo la somministrazione deve essere consumato un pasto o uno spuntino contenente grassi.

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Avvertenze

Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di Classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R o mutazione G970R in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 770-102, 770-103, 770-111 e 770-108 (vedere paragrafo 5.1).

Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione

R117H-7T associata a malattia meno severa nello studio 770-110 (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio 770-111 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore è stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV¹ dopo 8 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).

I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV¹ nell’arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’uso di ivacaftor in monoterapia in questi pazienti non è raccomandato.

Aumento delle transaminasi e lesione epatica

In un paziente affetto da cirrosi e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto durante il trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente (ad es. cirrosi, ipertensione portale) e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) è comune nei soggetti con FC. Aumenti della transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia e in regimi di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale. Pertanto, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test della funzione epatica. In caso di aumenti significativi delle transaminasi

(ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i test di laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Compromissione epatica

L’uso di ivacaftor in monoterapia non è raccomandato in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi con qualsiasi livello di compromissione epatica. L’uso di ivacaftor in monoterapia non è raccomandato nei pazienti di età pari o superiore a 6 mesi con peso corporeo inferiore a 25 kg con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2 e paragrafi 4.8 e 5.2).

Per i pazienti con compromissione epatica moderata l’uso di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor non è raccomandato. Il trattamento deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2 e paragrafi 4.8 e 5.2).

Depressione

Depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con ivacaftor, principalmente in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, con comparsa in genere entro tre mesi dall’inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi o alterazioni insolite del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.

Compromissione renale

Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Mutazioni che prevedibilmente non rispondono alla terapia con modulatori

Non ci si aspetta che i pazienti con un genotipo costituito da due mutazioni CFTR, note per non produrre la proteina CFTR (ossia due mutazioni di Classe I), rispondano alla terapia con modulatori di CFTR.

Studi clinici che confrontano ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor

In pazienti che non presentano le varianti F508del, non sono stati condotti studi clinici per il confronto diretto di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor.

Pazienti sottoposti a trapianto d’organo

Ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.

Eventi di eruzione cutanea

L’incidenza di eventi di eruzione cutanea con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione

cutanea non può essere escluso. Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e contraccettivi ormonali. Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor senza contraccettivi ormonali risulti appropriata. Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali

Induttori del CYP3A

L’esposizione a ivacaftor è significativamente ridotta dall’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ivacaftor con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori del CYP3A

L’esposizione a ivacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A. La dose di ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.5). Il trattamento con ivacaftor in monoterapia non è raccomandato in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi che assumono inibitori forti o moderati del CYP3A.

Popolazione pediatrica

Casi di opacità del cristallino/cataratta non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor e regimi contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento (vedere paragrafo 5.3).

Eccipienti con effetti noti

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Lista interazioni

Aggiungi alle interazioni

Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. È un debole inibitore del CYP3A e della P-glicoproteina (P-gp) e un potenziale inibitore del CYP2C9. Gli studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per la P-gp.

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) dell’89% e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor con potenti induttori del CYP3A, come

rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Non si raccomanda un aggiustamento della dose quando ivacaftor è usato con moderati o deboli induttori del CYP3A.

Inibitori del CYP3A

Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina, nonché in caso di somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo, eritromicina e verapamil. Il trattamento con ivacaftor in monoterapia non è raccomandato in caso di uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.2).

Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori

Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3. Ivacaftor e i corrispondenti metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di escrezione in forma immodificata di ivacaftor, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non è previsto che variazioni potenziali dell’esposizione a M6-IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico.

Ciprofloxacina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e ivacaftor non ha influito sull’esposizione di ivacaftor. Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui ivacaftor sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.

Medicinali influenzati da ivacaftor

La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P-gp e/o del CYP3A, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Substrati di CYP2C9

Ivacaftor può inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con ivacaftor. Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.

Digossina e altri substrati della P-gp

La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.

Substrati del CYP3A

La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A, quali midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, se essi vengono co-somministrati con ivacaftor.

Contraccettivi ormonali

Ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione del contraccettivo orale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di

300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ivacaftor durante la gravidanza.

Allattamento

Dati limitati mostrano che ivacaftor è escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

Effetti sulla guida

Ivacaftor altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ivacaftor può causare capogiro (vedere paragrafo 4.8); pertanto, i pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni sono cefalea (23,9%), dolore orofaringeo (22,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (22,0%), congestione nasale (20,2%), dolore addominale (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarrea (12,8%), capogiro (9,2%), eruzione cutanea

(12,8%) e batteri nell’espettorato (12,8%). Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8% dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all’11,5% dei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, le reazioni avverse più comuni sono state congestione nasale (26,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (23,5%), aumenti delle transaminasi (14,7%), eruzione cutanea (11,8%) e batteri nell’espettorato (11,8%).

Le reazioni avverse serie includevano dolore addominale (0,9%) e aumenti delle transaminasi (1,8%) nei pazienti trattati con ivacaftor, mentre reazioni avverse serie di eruzione cutanea sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 4 riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell’esposizione a ivacaftor andava da 16 settimane a

144 settimane. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori	molto comune
	Nasofaringite	molto comune
	Influenza^*	comune
	Rinite	comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia^*	comune
Disturbi psichiatrici	Depressione	non nota
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	molto comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro	molto comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Otalgia	comune
	Fastidio auricolare	comune
	Tinnito	comune
	Iperemia della membrana timpanica	comune
	Disturbo vestibolare	comune
	Congestione auricolare	non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dolore orofaringeo	molto comune
	Congestione nasale	molto comune
	Respirazione anormale^*	comune
	Rinorrea^*	comune
	Congestione sinusale	comune
	Eritema faringeo	comune
	Respiro sibilante^*	non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	molto comune
	Diarrea	molto comune
	Dolore addominale superiore^*	comune

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
	Flatulenza^*	comune
Patologie epatobiliari	Aumenti delle transaminasi	molto comune
	Alanina aminotransferasi aumentata^*	molto comune
	Aspartato aminotransferasi aumentata^*	comune
	Lesione del fegato^†	non nota
	Bilirubina totale aumentata^†	non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	molto comune
	Acne^*	comune
	Prurito^*	comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Massa in sede mammaria	comune
	Infiammazione mammaria	non comune
	Ginecomastia	non comune
	Patologia del capezzolo	non comune
	Dolore del capezzolo	non comune
Esami diagnostici	Batteri nell’espettorato	molto comune
	Creatinfosfochinasi ematica aumentata^*	comune
	Pressione arteriosa aumentata^*	non comune

* Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

† Lesione del fegato (aumento di ALT e AST e della bilirubina totale) segnalata dai dati post-marketing con ivacaftor in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Questa ha incluso anche insufficienza epatica con conseguente trapianto in un paziente con cirrosi e ipertensione portale preesistenti. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumento delle transaminasi

Durante gli studi 770-102 e 770-103 controllati verso placebo della durata di 48 settimane, in pazienti di età pari o superiore a 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente del 3,7%, 3,7% e 8,3% nei pazienti trattati con ivacaftor e dell’1,0%, 1,9% e 8,7% nei pazienti trattati con placebo. Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaftor, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi, in ciascun caso > 8 volte l’ULN. Nessun paziente che ha ricevuto ivacaftor ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN. Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l’ULN si è risolta senza interruzione del trattamento. La somministrazione di ivacaftor è stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi > 5 volte l’ULN. In tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor è stato interrotto per via dell’aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, è stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).

Durante gli studi clinici di fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane) di tezacaftor/ivacaftor, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dello 0,2%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor e dello 0,4%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2%) in terapia e 2 pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi. Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN.

Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi valori sono stati pari a 1,5%, 2,5% e 7,9% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e a 1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 10,9% nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.

Sono stati segnalati casi post-marketing di interruzione del trattamento a causa di transaminasi elevate con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere paragrafo 4.4).

Eventi di eruzione cutanea

Nello studio 445-102, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es. eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata del 10,9% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 6,5% nei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di eruzione cutanea sono stati in genere di severità da lieve a moderata.

L’incidenza di eventi di eruzione cutanea in base al sesso è stata del 5,8% negli uomini e del 16,3% nelle donne tra i pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,8% negli uomini e dell’8,3% nelle donne tra i pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata del 20,5% nelle donne che assumevano contraccettivi ormonali e del 13,6% nelle donne che non li assumevano (vedere paragrafo 4.4).

Creatinfosfochinasi aumentata

Nello studio 445-102, l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 10,4% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 5,0% nei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti della creatinfosfochinasi osservati sono stati in genere transitori e asintomatici e in molti casi erano preceduti da esercizio fisico. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha interrotto il trattamento per l’aumento della creatinfosfochinasi.

Pressione arteriosa aumentata

Nello studio 445-102, l’aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,5 mmHg e di 1,9 mmHg, per i pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), e rispettivamente di 0,9 mmHg e di 0,5 mmHg per i pazienti trattati con placebo (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).

La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 5,0% e del 3,0% nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, in confronto rispettivamente al 3,5% e al 3,5% nei pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica

Ivacaftor in monoterapia

La sicurezza di ivacaftor in monoterapia per 24 settimane è stata valutata in 43 pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 24 mesi (7 dei quali di età inferiore a 4 mesi), 34 pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, 61 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni e 94 pazienti di età compresa fra 12 e meno di 18 anni.

Generalmente, il profilo di sicurezza è coerente fra pazienti pediatrici di 1 mese di età e oltre ed è coerente anche con quello dei pazienti adulti.

L’incidenza di aumenti delle transaminasi (ALT o AST) osservata negli studi 770-103, 770-111 e 770-110 (pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni), nello studio 770-108 (pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni) e nello studio 770-124 (pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 24 mesi) è descritta

nella Tabella 5. Negli studi controllati verso placebo, l’incidenza di aumenti delle transaminasi è stata simile fra il trattamento con ivacaftor (15,0%) e il placebo (14,6%). Gli aumenti massimi nei test di funzionalità epatica (LFT) sono stati in genere più elevati nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti di età superiore. In tutte le popolazioni, gli aumenti massimi negli LFT sono tornati ai livelli del basale dopo l’interruzione e in quasi tutti i casi di interruzione del trattamento a causa degli aumenti delle transaminasi e successiva ripresa, è stato possibile riprendere la somministrazione di ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati casi indicativi di rechallenge positivo.

Nello studio 770-108 ivacaftor è stato interrotto definitivamente in un paziente. Nello studio 770-124, nella coorte di pazienti di età compresa fra 1 mese e meno di 4 mesi, 1 paziente di 1 mese di età (14,3%) ha avuto valori di transaminasi di ALT > 8 volte l’ULN e AST da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN, che hanno portato all’interruzione del trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).

Tabella 5: Aumenti delle transaminasi nei pazienti di età compresa da 1 mese a < 12 anni di età trattati con ivacaftor in monoterapia

	n	% di pazienti> 3 volte l’ULN	% di pazienti> 5 volte l’ULN	% di pazienti> 8 volte l’ULN
Da 6 a < 12 anni	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
Da 2 a < 6 anni	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
Da 12 a < 24 mesi	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
Da 1 mese a < 12 mesi	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor

La sicurezza di tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor è stata valutata in 124 pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni. La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata negli studi clinici in bambini di età compresa fra 6 e meno di 12 anni con peso corporeo compreso fra 30 e < 40 kg.

Generalmente, il profilo di sicurezza è coerente fra i bambini e gli adolescenti ed è coerente inoltre con quello dei pazienti adulti.

Durante lo studio di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni (studio 661-113 parte B, n = 70), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,4%, del 4,3% e del 10,0%. Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento con tezacaftor/ivacaftor a causa di aumenti delle transaminasi. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi e ha in seguito ripreso il trattamento con tezacaftor/ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).

Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

I dati di sicurezza di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in associazione a ivacaftor sono stati valutati negli studi 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 e 445-124 in 272 pazienti di età compresa fra 2 e meno di 18 anni. Il profilo di sicurezza è generalmente coerente fra pazienti pediatrici e adulti.

Durante lo studio 445-106 condotto in pazienti di età compresa fra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dello 0,0%, dell’1,5% e del 10,6%. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).

Durante lo studio 445-111 condotto in pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,3%, del 2,7% e dell’8,0%. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).

Eruzione cutanea

Durante lo studio 445-111 condotto in pazienti di età compresa fra 2 e meno di 6 anni, 15 (20,0%) soggetti hanno avuto almeno 1 evento di eruzione cutanea, 4 (9,8%) donne e 11 (32,4%) uomini.

Opacità lenticolare

Un paziente ha avuto un evento avverso di opacità lenticolare. Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è

importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sovradosaggio

Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di ivacaftor. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, quali il monitoraggio dei parametri vitali, dei test della funzione epatica e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

Proprietà farmacologiche - KALYDECO 25 MG

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX02 Meccanismo d’azione

Ivacaftor in monoterapia

Ivacaftor è un potenziatore della proteina CFTR, vale a dire che ivacaftor in vitro aumenta il gating del canale CFTR per potenziare il trasporto di cloruro in specifiche mutazioni di gating (elencate al paragrafo 4.1) con ridotta probabilità di apertura del canale rispetto al CFTR normale. Ivacaftor potenzia

inoltre la probabilità di apertura del canale di R117H-CFTR, che ha sia una bassa probabilità di apertura del canale (gating) sia una ridotta ampiezza della corrente attraverso il canale (conduttanza). La mutazione G970R causa un difetto di splicing, che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare, che può spiegare i risultati osservati nei soggetti con questa mutazione nello studio 770-111 (vedere i dati riportati in Effetti farmacodinamici ed Efficacia e sicurezza clinica).

Le risposte in vitro osservate in esperimenti di patch clamp a canale singolo, utilizzando frammenti di membrana provenienti da cellule di roditori che esprimono forme di CFTR mutanti, non corrispondono necessariamente alla risposta farmacodinamica in vivo (ad es. cloruro nel sudore) o al beneficio clinico. L’esatto meccanismo che induce ivacaftor a potenziare l’attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR in questo sistema non è stato completamente chiarito.

Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Elexacaftor e tezacaftor sono correttori di CFTR, che si legano a siti diversi sulla proteina CFTR e hanno un effetto additivo nell’agevolare l’elaborazione e il trafficking cellulare di CFTR, per aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. Quando ivacaftor è somministrato in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, l’effetto combinato è un aumento della quantità e della funzione di CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell’attività di CFTR misurata dal trasporto di cloruro mediato da CFTR.

Test del trasporto di cloruro attraverso CFTR in cellule di tiroide di ratto Fischer (FRT) che esprimono CFTR mutante

La risposta della proteina CFTR mutante ad ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, in termini di trasporto di cloruro, è stata determinata in studi di elettrofisiologia con camera di Ussing, utilizzando cellule FRT trasfettate con singole mutazioni CFTR. Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha aumentato il trasporto di cloruro nelle cellule FRT che esprimono mutazioni CFTR selezionate.

In vitro, la soglia di risposta del trasporto di cloruro mediato da CFTR è stata stabilita come un incremento netto di almeno il 10% del normale rispetto al basale perché predittivo o ci si aspetta che sia ragionevolmente predittivo della risposta clinica. In vitro, per singole mutazioni, l’entità della variazione netta del trasporto di cloruro mediato da CFTR, rispetto al basale, non è correlata all’entità della risposta clinica.

Nella FC, sulla base dei dati in vitro nelle cellule FRT, è probabile che la presenza di una mutazione CFTR

responsiva a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor produca una risposta clinica.

La Tabella 6 elenca le mutazioni CFTR incluse nell’indicazione per il trattamento in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La presenza di mutazioni CFTR elencate in questa tabella non deve essere utilizzata in sostituzione della diagnosi di fibrosi cistica, né come unico fattore determinante ai fini della prescrizione.

Tabella 6: Mutazioni CFTR identificate come responsive a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sulla base dei dati clinici e/o dei dati in vitro

293A→G314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G^*1140-1151dup1336K 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G2789+5G→A^*2851A/G3007del6 3132T→G3141del9 3143del93272-26A→G^*†3331del6 3410T→C3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T^*†

E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200IF311del F311LF312del F433LF508C;S1251 N^‡

H620Q H939RH939R;H949L^‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375PI86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336L I444S I497S I502T I506L I506VI506V;D1168G^‡ I521SI530N

N900K N1088D N1195T N1303I N1303K^* P5L^† P67L^* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K

S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R^* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912LS912L;G1244V^‡ S912TS945L^*†

3850G→A3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E^*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Yc.1367_1369dupTTG D58HD58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443YD443Y;G576A;R668C^‡ D529GD565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y

F508del^* F508del;R1438W^‡ F575YF587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27EG27R G126D G178E G178R G194R G194V G213EG213E;R668C^‡ G213VG226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D^* G551R G551SG576A;R668C^‡ G576A;S1359Y^‡ G622DG622V G628A G628RG85E^*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237VG1244E G1244R

I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15PL15P;L1253F^‡ L32PL88S L102R;F1016S^‡ L137PL159S L165S L167R L206W^*† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927PL967F;L1096R^‡ L973FL1011S L1065R L1077P^*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265RM348K M394L

Q237E Q237H Q237PQ359K;T360K^‡ Q359RQ372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74QR74Q;R297Q^‡ R74Q;V201M;D1270N^‡ R74WR74W;D1270N^‡ R74W;R1070W;D1270N^‡ R74W;S945L^‡ R74W;V201M^‡ R74W;V201M;D1270N^‡ R74W;V201M;L997F^‡ R75LR75Q;L1065P^‡ R75Q;N1088D^‡ R75Q;S549N^‡ R117C^†R117C;G576A;R668C^‡ R117GR117H^* R117L R117L;L997F^‡ R117PR248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H^* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048GR1066C R1066G

S955P S977FS977F;R1438W^‡ S1045YS1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351ST351S;R851L^‡ T388MT465I T501A T582S T908N T990I T1036N^* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520IV562I;A1006E^‡ V562LV591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109NY122C Y161C

D993A D993G D993Y D1152A D1152H^† D1270N^ D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116QE193K	G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349DG149R;G576A;R668C^‡ H139LH139R H146R H199Q H199Y H609L H620P	M469V M498I M952I M952T M961L M1101K^*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S	R1066H^*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N	Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H
Esistono persone affette da FC che presentano due mutazioni CFTR non-F508del rare non elencate nella Tabella 6. Queste possono rispondere al trattamento, a condizione che non presentino due mutazioni di Classe I (null) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR) (vedere paragrafo 4.1), esse possono rispondere al trattamento. In tali casi, IVA in associazione a IVA/TEZ/ELX può essere considerato quando il medico ritiene che i potenziali benefici superino i potenziali rischi e sotto stretta supervisione medica.La diagnosi individuale di FC deve basarsi sulle linee guida diagnostiche e sul giudizio clinico, poiché esiste, per i pazienti che presentano lo stesso genotipo una notevole variabilità nel fenotipo per i pazienti che presentano lo stesso genotipo.* Mutazioni supportate da dati clinici.^† Mutazioni supportate da dati relativi allo stato di salute dei pazienti (Real-World data) in ≥ 5 pazienti.‡ Mutazioni complesse/composite in cui un singolo allele del gene CFTR è portatore di mutazioni multiple; queste esistono indipendentemente dalla presenza di mutazioni sull’altro allele.Le mutazioni non annotate sono incluse sulla base del test FRT, in cui una risposta positiva è indicativa di una risposta clinica.

Effetti farmacodinamici

Ivacaftor in monoterapia

Negli studi 770-102 e 770-103 in pazienti con mutazione G551D in un allele del gene CFTR, ivacaftor ha prodotto riduzioni della concentrazione di cloruro nel sudore rapide (15 giorni), sostanziali (la variazione media del cloruro nel sudore, dal basale alla settimana 24, è stata rispettivamente -48 mmol/L [IC

al 95%: -51, -45] e -54 mmol/L [IC al 95%: -62, -47]) e mantenute (per 48 settimane).

Nello studio 770-111, parte 1, in pazienti che avevano una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR, il trattamento con ivacaftor ha prodotto una rapida (15 giorni) e sostanziale variazione media del cloruro nel sudore, rispetto al basale, di -49 mmol/L (IC al 95%: -57, -41), per 8 settimane di trattamento. Tuttavia, nei pazienti con mutazione G970R-CFTR, la variazione assoluta media (DS) del cloruro nel sudore alla settimana 8 è stata di -6,25 (6,55) mmol/L. Risultati simili alla parte 1 sono stati osservati nella parte 2 dello studio. Alla visita di follow-up a 4 settimane (4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor), i valori medi del cloruro nel sudore per ogni gruppo tendevano verso i livelli precedenti al trattamento.

Nello studio 770-110, condotto in pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che avevano una mutazione R117H nel gene CFTR, la differenza di trattamento nella variazione media del cloruro nel sudore, dal basale fino a 24 settimane di trattamento, è stata -24 mmol/L (IC al 95%: -28, -20). In analisi di sottogruppi per età, la differenza di trattamento è stata -21,87 mmol/L (IC al 95%: -26,46, -17,28), in pazienti di età pari o superiore a 18 anni, e -27,63 mmol/L (IC al 95%: -37,16, -18,10) in pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni. In questo studio sono stati arruolati due pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni.

Nello studio 770-108, condotto in pazienti da 2 a meno di 6 anni di età con una mutazione di gating in almeno un allele del gene CFTR trattati con 50 mg o 75 mg di ivacaftor due volte al giorno, la variazione assoluta media del cloruro nel sudore rispetto al basale è stata -47 mmol/L (IC al 95%: -58, -36) alla settimana 24.

Nello studio 770-124 in pazienti affetti da FC di età compresa fra 1 mese e meno di 24 mesi, la variazione assoluta media del cloruro nel sudore rispetto al basale è stata pari a -62,0 mmol/L (IC al 95%: -71,6, -52,4) alla settimana 24. I risultati sono stati coerenti nelle coorti di pazienti da 12 mesi a meno di 24 mesi di età, da 6 mesi a meno di 12 mesi di età e da 4 mesi a meno di 6 mesi di età.

Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Nello studio 445-111 in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 24 compresa è stata pari a -57,9 mmol/L (IC

al 95%: -61,3; -54,6).

Nello studio 445-124 (pazienti di età pari o superiore a 6 anni con una mutazione selezionata CFTR non-F508del responsiva a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor), la variazione assoluta media del cloruro nel

sudore, dal basale alla 24^a settimana inclusa, è stata pari a -28,3 mmol/L (IC al 95%: -32,1; -24,5 mmol/L;

p < 0,0001) rispetto al placebo. Efficacia e sicurezza clinica

Ivacaftor in monoterapia

Studi 770-102 e 770-103: studi in pazienti con FC con mutazioni di gating G551D

L’efficacia di ivacaftor è stata valutata in due studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti clinicamente stabili affetti da FC, che presentavano la mutazione G551D nel gene CFTR in almeno un allele e avevano una previsione di FEV¹ ≥ 40%.

In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 48 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte (ad es. tobramicina, dornase alfa). Non era consentito l’uso di cloruro di sodio ipertonico per inalazione.

Lo studio 770-102 ha valutato 161 pazienti di età pari o superiore a 12 anni: 122 (75,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. All’inizio dello studio, i pazienti del gruppo placebo utilizzavano alcuni medicinali con una frequenza più elevata rispetto al gruppo ivacaftor. Questi medicinali comprendevano dornase alfa (73,1% vs 65,1%), salbutamolo (53,8% vs 42,2%), tobramicina (44,9% vs 33,7%) e salmeterolo/fluticasone (41,0% vs 27,7%). Al basale, il FEV¹ predetto medio era del 63,6% (intervallo: da 31,6% a 98,2%) e l’età media era 26 anni (intervallo: da 12 a 53 anni).

Lo studio 770-103 ha valutato 52 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni allo screening; il peso corporeo medio (DS) era 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. Al basale, il FEV¹ predetto medio era dell’84,2% (intervallo: da 44,0% a 133,8%) e l’età media era 9 anni (intervallo: da 6 a 12 anni); 8 (30,8%) pazienti nel gruppo placebo e 4 (15,4%) pazienti nel gruppo ivacaftor avevano un FEV¹ predetto inferiore al 70% al basale.

L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione assoluta media dal basale della percentuale del FEV¹ predetto, nell’arco di 24 settimane di trattamento.

La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV¹ predetto, dal basale alla settimana 24, era di 10,6 punti percentuali (8,6, 12,6) nello studio 770-102 e di 12,5 punti percentuali (6,6, 18,3) nello studio 770-103. La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione media relativa (IC al 95%) della percentuale del FEV¹ predetto, dal basale alla settimana 24, era del 17,1% (13,9, 20,2) nello studio 770-102 e del 15,8% (8,4, 23,2) nello studio 770-103. La variazione media del FEV¹ (L), dal basale alla settimana 24, è stata 0,37 L nel gruppo ivacaftor e 0,01 L nel gruppo placebo nello studio 770-102, e 0,30 L nel gruppo ivacaftor e 0,07 L nel

gruppo placebo nello studio 770-103. In entrambi gli studi, il miglioramento del FEV¹ è stato di rapida insorgenza (giorno 15) e mantenuto per tutte le 48 settimane.

La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV¹ predetto, dal basale alla settimana 24, nei pazienti da 12 a 17 anni di età nello

studio 770-102 era di 11,9 punti percentuali (5,9, 17,9). La differenza di trattamento tra ivacaftor e placebo per la variazione assoluta media (IC al 95%) della percentuale del FEV¹ predetto, dal basale alla

settimana 24, nei pazienti con FEV¹ predetto al basale superiore al 90% nello studio 770-103 era di 6,9 punti percentuali (-3,8, 17,6).

I risultati per gli endpoint secondari clinicamente rilevanti sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: Effetto di ivacaftor su altri endpoint di efficacia negli studi 770-102 e 770-103

Studio 770-102 Studio 770-103
Endpoint	Differenza fratrattamentia (IC al 95%)	Valore p	Differenza fratrattamentia (IC al 95%)	Valore p
Variazione assoluta media rispetto al basale del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-Rb (punti)c
Fino alla settimana 24	8,1	< 0,0001	6,1	0,1092
	(4,7; 11,4)		(-1,4; 13,5)
Fino alla settimana 48	8,6	< 0,0001	5,1	0,1354
	(5,3; 11,9)		(-1,6; 11,8)
Rischio relativo di esacerbazione polmonare
Fino alla settimana 24	0,40^d	0,0016	NA	NA
Fino alla settimana 48	0,46^d	0,0012	NA	NA
Variazione assoluta media rispetto al basale del peso corporeo (kg)
Alla settimana 24	2,8	< 0,0001	1,9	0,0004
	(1,8; 3,7)		(0,9; 2,9)
Alla settimana 48	2,7	0,0001	2,8	0,0002
	(1,3; 4,1)		(1,3; 4,2)
Variazione media rispetto al basale dell’IMC (kg/m2)
Alla settimana 24	0,94	< 0,0001	0,81	0,0008
	(0,62; 1,26)		(0,34; 1,28)
Alla settimana 48	0,93	< 0,0001	1,09	0,0003
	(0,48; 1,38)		(0,51; 1,67)
Variazione media rispetto al basale degli z-score
z-score del peso per età alla	0,33	0,0260	0,39	< 0,0001
settimana 48^e	(0,04; 0,62)		(0,24; 0,53)
z-score dell’IMC per età	0,33	0,0490	0,45	< 0,0001
alla settimana 48^e	(0,002; 0,65)		(0,26; 0,65)

IC: intervallo di confidenza; NA: non analizzato per via della bassa incidenza di eventi

a Differenza fra trattamenti = effetto di ivacaftor – effetto del placebo.

b CFQ-R: il Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised è un questionario per la misurazione della qualità della vita correlata alla salute, specifico per la FC.

c I dati dello studio 770-102 sono stati combinati dal CFQ-R per adulti/adolescenti e dal CFQ-R per bambini di 12-13 anni; i dati dello studio 770-103 sono stati ottenuti dal CFQ-R per bambini di 6-11 anni.

d Hazard ratio per il tempo alla prima esacerbazione polmonare.

e Nei soggetti al di sotto di 20 anni di età (curve di crescita CDC).

Studio 770-111: studio in pazienti con FC con mutazioni di gating non-G551D

Lo studio 770-111 era uno studio crossover di fase 3, in due parti, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (parte 1), seguito da un periodo di estensione in aperto di 16 settimane (parte 2), per valutare l’efficacia e la sicurezza di ivacaftor nei pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che hanno una

mutazione G970R o una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).

Nella parte 1, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 8 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte, e sono passati all’altro trattamento per le seconde 8 settimane dopo un periodo di washout di 4-8 settimane.

Non era consentito l’uso di soluzione fisiologica ipertonica per inalazione. Nella parte 2, tutti i pazienti hanno ricevuto ivacaftor come indicato nella parte 1 per ulteriori 16 settimane. La durata del trattamento continuo con ivacaftor è stata di 24 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 e di 16 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1.

Sono stati arruolati trentanove pazienti (età media 23 anni), con FEV¹ predetto al basale ≥ 40% (FEV¹ predetto medio 78% [intervallo: da 43% a 119%]). Il sessantadue percento (24/39) di loro presentava la mutazione F508del-CFTR nel secondo allele. In totale 36 pazienti hanno proseguito verso la parte 2 (18 per sequenza di trattamento).

Nella parte 1 dello studio 770-111, la percentuale del FEV¹ predetto medio al basale, nei pazienti trattati con placebo, era del 79,3%, mentre nei pazienti trattati con ivacaftor questo valore era pari al 76,4%. Il valore medio complessivo post-basale era rispettivamente del 76,0% e dell’83,7%. La variazione assoluta media, dal basale alla fine della settimana 8, della percentuale del FEV¹ predetto (endpoint primario di efficacia) era del 7,5% nel periodo di trattamento con ivacaftor e di -3,2% nel periodo di trattamento con placebo. La differenza di trattamento osservata (IC al 95%) tra ivacaftor e placebo è stata del 10,7% (7,3, 14,1)

(p < 0,0001).

L’effetto di ivacaftor nella popolazione complessiva dello studio 770-111 (inclusi gli endpoint secondari variazione assoluta dell’IMC a 8 settimane di trattamento e variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R per 8 settimane di trattamento) e per mutazione individuale (variazione assoluta del cloruro nel sudore e della percentuale del FEV¹ predetto alla settimana 8) è riportato nella Tabella 8. Sulla base della risposta clinica (percentuale del FEV¹ predetto) e farmacodinamica (cloruro nel sudore) a ivacaftor, non è stato possibile stabilire l’efficacia nei pazienti con mutazione G970R.

Tabella 8: Effetto di ivacaftor sulle variabili di efficacia nella popolazione complessiva e per specifiche mutazioni del CFTR

Variazione assoluta delFEV1 predetto	IMC(kg/m2)	Punteggio del dominiorespiratorio del CFQ-R (punti)
Fino alla settimana 8	Alla settimana 8	Fino alla settimana 8
Tutti i pazienti (N = 39)Risultati riportati come variazione media (IC al 95%) rispetto al basale pazienti trattati con ivacaftor vs placebo:
10,7 (7,3, 14,1)	0,66 (0,34, 0,99)	9,6 (4,5, 14,7)
Pazienti raggruppati per tipi di mutazione (n)Risultati riportati come variazione media (minimo, massimo) rispetto al basale per i pazienti trattati con ivacaftor alla settimana 8^*:
Mutazione (n)	Variazione assoluta del cloruro nelsudore (mmol/L)	Variazione assoluta della percentualedel FEV1 predetto (punti percentuali)
Mutazione (n)	Alla settimana 8	Alla settimana 8
G1244E (5)	-55 (-75, -34)	8 (-1, 18)
G1349D (2)	-80 (-82, -79)	20 (3, 36)
G178R (5)G551S (2)	-53 (-65, -35)-68^†	8 (-1, 18)3†
G970R^# (4)	-6 (-16, -2)	3 (-1, 5)
S1251N (8)	-54 (-84, -7)	9 (-20, 21)
S1255P (2)	-78 (-82, -74)	3 (-1, 8)
S549N (6)	-74 (-93, -53)	11 (-2, 20)
S549R (4)	-61^†† (-71, -54)	5 (-3, 13)

* I test statistici non sono stati eseguiti a causa dei numeri limitati per le mutazioni individuali.

^† Rispecchia i risultati dell’unico paziente con mutazione G551S con dati al punto di rilevazione temporale di 8 settimane.

†† n = 3 per l’analisi della variazione assoluta del cloruro nel sudore

# Causa un difetto di splicing che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare.

Nella parte 2 dello studio 770-111, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV¹ predetto dopo 16 settimane di trattamento continuo con ivacaftor (pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1) è stata del 10,4% (13,2%). Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV¹ predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di -5,9% (9,4%). Per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 vi è stata un’ulteriore variazione media (DS) del 3,3% (9,3%) nella percentuale del FEV¹ predetto dopo ulteriori 16 settimane di trattamento con ivacaftor. Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV¹ predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di -7,4% (5,5%).

Studio 770-104: Studio in pazienti con FC con mutazione F508del nel gene CFTR

Lo studio 770-104 (parte A) è uno studio di fase 2 randomizzato in rapporto 4:1, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 16 settimane di ivacaftor (150 mg ogni 12 ore), condotto in 140 pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR e con FEV¹ predetto ≥ 40%.

La variazione assoluta media, dal basale alla fine della settimana 16, della percentuale del FEV¹ predetto (endpoint primario di efficacia) era di 1,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di -0,2 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 1,7 punti percentuali (IC al 95%: -0,6, 4,1); questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,15).

Studio 770-105: studio di estensione in aperto

Nello studio 770-105 i pazienti che avevano completato il trattamento negli studi 770-102 e 770-103 con placebo sono stati trasferiti a ivacaftor, mentre i pazienti trattati con ivacaftor hanno continuato a riceverlo per un minimo di 96 settimane; vale a dire che la durata di trattamento con ivacaftor è stata di almeno

96 settimane per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor e di almeno 144 settimane per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.

Centoquarantaquattro (144) pazienti dello studio 770-102 sono passati allo studio 770-105, 67 nel gruppo placebo/ivacaftor e 77 nel gruppo ivacaftor/ivacaftor. Quarantotto (48) pazienti dello studio 770-103 sono passati allo studio 770-105, 22 nel gruppo placebo/ivacaftor e 26 nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.

La Tabella 9 mostra i risultati della variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV¹ predetto per entrambi i gruppi di pazienti. Per i pazienti del gruppo placebo/ivacaftor, la percentuale del FEV¹ predetto al basale è quella dello studio 770-105, mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor il valore basale è quello degli studi 770-102 e 770-103.

Tabella 9: Effetto di ivacaftor sulla percentuale del FEV¹ predetto nello studio 770-105

Studio iniziale e gruppo ditrattamento	Durata del trattamento con ivacaftor (settimane)	Variazione assoluta rispetto al basale della percentuale del FEV1 predetto (puntipercentuali)
		N	Media (DS)
Studio 770-102
Ivacaftor	48^*	77	9,4 (8,3)
Ivacaftor	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	†-1,2 (7,8)
Placebo	96	55	9,5 (11,2)
Studio 770-103
Ivacaftor	48^*	26	10,2 (15,7)
Ivacaftor	144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	†-0,6 (10,1)
Placebo	96	21	10,5 (11,5)

* Il trattamento ha avuto luogo durante lo studio di fase 3 in cieco, controllato, della durata di 48 settimane.

† Variazione rispetto al basale dello studio precedente, dopo 48 settimane di trattamento con placebo

Se si confronta la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV¹ predetto dal valore basale nello studio 770-105, per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 72) trasferiti dallo studio 770-102, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV¹ predetto risulta pari allo 0,0% (9,05), mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 25) trasferiti dallo studio 770-103 questo valore è pari allo 0,6% (9,1). Ciò dimostra che i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor hanno mantenuto il miglioramento osservato alla settimana 48 dello studio iniziale (dal giorno 0 fino alla settimana 48) della percentuale del FEV¹ predetto fino alla settimana 144. Non vi sono stati ulteriori miglioramenti nello studio 770-105 (dalla settimana 48 alla settimana 144).

Per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor provenienti dallo studio 770-102, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato più elevato nello studio iniziale quando i pazienti venivano trattati con placebo (1,34 eventi/anno) che durante il successivo studio 770-105, quando i pazienti sono stati trasferiti a ivacaftor (0,48 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e 0,67 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96). Per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor provenienti dallo studio 770-102, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,57 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48, quando i pazienti venivano trattati con ivacaftor. Quando sono stati trasferiti allo studio 770-105, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,91 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e di 0,77 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96.

Per i pazienti trasferiti dallo studio 770-103, il numero di eventi è stato complessivamente basso.

Studio 770-110: studio in pazienti affetti da FC con mutazione R117H nel gene CFTR

Lo studio 770-110 ha valutato 69 pazienti di età pari o superiore a 6 anni: 53 (76,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. La variante poli-T confermata di R117H era 5T in 38 pazienti e 7T in 16 pazienti. Al basale, il FEV¹ predetto medio era del 73% (intervallo: da 32,5% a 105,5%) e l’età media era 31 anni (intervallo: da 6 a 68 anni). La variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, nella percentuale del FEV¹ predetto (endpoint primario di efficacia) era di 2,57 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di 0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 2,1 punti percentuali (IC al 95%: -1,1, 5,4).

Un’analisi di sottogruppi pre-pianificata è stata condotta in pazienti di età pari o superiore a 18 anni

(26 pazienti trattati con placebo e 24 pazienti con ivacaftor). Il trattamento con ivacaftor ha prodotto una variazione assoluta media della percentuale del FEV¹ predetto fino alla settimana 24 di 4,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor, rispetto a -0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 5,0 punti percentuali (IC al 95%: 1,1, 8,8).

In un’analisi di sottogruppi in pazienti con variante genetica R117H-5T confermata, la differenza nella variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, nella percentuale del FEV¹ predetto tra ivacaftor e il placebo era del 5,3% (IC al 95%: 1,3, 9,3). Nei pazienti con variante genetica R117H-7T confermata, la differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo era dello 0,2% (IC al 95%: -8,1, 8,5).

Per le variabili secondarie di efficacia, non sono state osservate differenze di trattamento per ivacaftor rispetto al placebo nella variazione assoluta dal basale dell’IMC alla settimana 24 o nel tempo alla prima esacerbazione polmonare. Differenze di trattamento sono state osservate per la variazione assoluta del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-R fino alla settimana 24 (la differenza di trattamento di ivacaftor rispetto al placebo era 8,4 [IC al 95%: 2,2, 14,6] punti) e per la variazione media rispetto al basale del cloruro nel sudore (vedere Effetti farmacodinamici).

Studio 770-108: studio in pazienti pediatrici affetti da FC da 2 a meno di 6 anni di età, con mutazione G551D o altra mutazione di gating

Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l’efficacia di ivacaftor in 34 pazienti da 2 a meno di 6 anni di età affetti da FC, con mutazione G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R

nel gene CFTR, sono stati valutati in uno studio non controllato di 24 settimane condotto con ivacaftor (i pazienti di peso inferiore a 14 kg sono stati trattati con ivacaftor 50 mg e i pazienti di peso pari o superiore a 14 kg sono stati trattati con ivacaftor 75 mg). Ivacaftor è stato somministrato per via orale ogni 12 ore con alimenti contenenti grassi, in aggiunta alle terapie prescritte per la FC.

I pazienti nello studio 770-108 avevano un’età compresa tra 2 e meno di 6 anni (età media 3 anni). Ventisei dei 34 pazienti arruolati (76,5%) avevano un genotipo CFTR G551D/F508del, mentre solo 2 pazienti avevano una mutazione non-G551D (S549N). Il valore medio (DS) del cloruro nel sudore al basale (n = 25) era 97,88 mmol/L (14,00). Il valore medio (DS) dell’elastasi-1 fecale al basale (n = 27) era 28 µg/g (95).

L’endpoint primario di sicurezza è stato valutato fino alla settimana 24 compresa (vedere paragrafo 4.8). Gli endpoint di efficacia secondari ed esplorativi valutati sono stati la variazione assoluta rispetto al basale del cloruro nel sudore durante le 24 settimane di trattamento, la variazione assoluta rispetto al basale di peso, indice di massa corporea (IMC) e statura (corroborata dagli z-score di peso, IMC e statura) a 24 settimane di trattamento e parametri di funzionalità pancreatica, quali elastasi-1 fecale. I dati sulla percentuale del FEV¹ predetto (endpoint esplorativo) erano disponibili per 3 pazienti nel gruppo ivacaftor 50 mg e 17 pazienti nel gruppo trattato con 75 mg.

La variazione assoluta complessiva (entrambi i gruppi di dosi di ivacaftor combinati) media (DS) rispetto al basale dell’IMC alla settimana 24 è stata di 0,32 kg/m² (0,54), mentre la variazione complessiva media (DS) dello z-score dell’IMC per età era pari a 0,37 (0,42). La variazione complessiva media (DS) dello z-score

della statura per età era pari a -0,01 (0,33). La variazione complessiva media (DS) rispetto al basale dell’elastasi-1 fecale (n = 27) è stata di 99,8 µg/g (138,4). Sei pazienti con livelli iniziali inferiori a 200 µg/g hanno raggiunto, alla settimana 24, un livello di ≥ 200 µg/g. La variazione complessiva media (DS) della percentuale del FEV¹ predetto dal basale alla settimana 24 (endpoint esplorativo) è stata pari a 1,8 (17,81).

Studio 770-124: studio in pazienti pediatrici affetti da FC di età inferiore a 24 mesi

La farmacocinetica e la sicurezza di ivacaftor in pazienti affetti da FC, da 1 mese a meno di 24 mesi di età, sono state valutate in uno studio a braccio singolo, in aperto, della durata di 24 settimane (solo parte B), in cui 19 pazienti da 12 mesi a meno di 24 mesi di età (età media 15,2 mesi al basale), 11 pazienti da 6 mesi a meno di 12 mesi di età, 6 pazienti da 4 mesi a meno di 6 mesi di età e 7 pazienti (parte A/B) da 1 mese a meno di 4 mesi di età sono stati arruolati e trattati con ivacaftor in base all’età e al peso corporeo. L’età media al basale di ciascuna coorte era rispettivamente di 15,2 mesi, 9,0 mesi, 4,5 mesi e 1,9 mesi.

L’endpoint primario nella parte B e nella parte A/B era la sicurezza fino a 24 settimane. La farmacocinetica e la variazione assoluta del cloruro nel sudore dal basale fino a 24 settimane (vedere Effetti farmacodinamici) costituivano gli endpoint secondari. Gli endpoint terziari comprendevano misure di efficacia quali elastasi-1 fecale e parametri di crescita.

Per i pazienti da 1 mese a meno di 24 mesi di età, con valori disponibili sia al basale sia alla settimana 24, gli z-score medi (DS) del peso per età, della lunghezza per età e del peso per lunghezza sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10: Effetto di ivacaftor sui parametri di crescita in pazienti da 1 mese a meno di 24 mesi di età, con valori al basale e alla settimana 24

Parametro	Numero di pazienti	Basale		Variazione assoluta alla settimana 24
Parametro	Numero di pazienti	Media (DS)	Mediana (min, max)	Media (DS)	Mediana (min, max)
z-score del peso per età	41	0,00	0,07	0,45	0,30
		(0,94)		(0,64)	[-0,54; 2,66]
			[-1,93; 1,79]
z-score della lunghezza	40	-0,03	0,03	0,44	0,52
per età		(1,11)	[-1,99; 2,79]	(0,92)	[-1,81; 3,38]
z-score del peso per	40	0,07	0,14	0,32	0,32
lunghezza		(1,02)	[-1,72; 2,16]	(0,99)	[-2,04; 2,22]

Nei pazienti da 1 mese a meno di 24 mesi di età, dei 24 soggetti che presentavano insufficienza pancreatica al basale (definita come elastasi-1 fecale < 200 µg/g) 14 avevano valori di elastasi-1 fecale superiori a 200 μg/g alla settimana 24. Nella popolazione complessiva della parte B e della parte A/B, il valore mediano (min, max) di elastasi-1 fecale (µg/g) era 55,5 (7,5; 500,0) al basale. La variazione assoluta mediana (min, max) dell’elastasi-1 fecale dal basale (n = 40) alla settimana 24 (n = 33) è stata pari a 126,0 (-23,0; 423,5).

Ivacaftor in regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

L’efficacia e la sicurezza di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor compresse in pazienti di età pari o superiore a 12 anni sono state dimostrate in tre studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (i pazienti erano eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima sul secondo allele, n = 403), con controllo attivo (i pazienti erano omozigoti per la mutazione F508del, n = 107, o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione di gating o associata ad attività di CFTR residua sul secondo allele, n = 258), della durata rispettivamente di 24 (studio 445-102), 4 (studio 445-103) e 8 settimane (studio 445-104). I pazienti di tutti gli studi erano eleggibili a partecipare a studi di estensione a lungo termine rollover, in aperto (studio 445-105 o

studio 445-110).

L’efficacia e la sicurezza di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor compresse, in pazienti di età pari o superiore a 6 anni con mutazioni CFTR non-F508del responsive a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, sono state dimostrate in uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (n = 307) e in uno studio osservazionale retrospettivo (CFD‑016; n = 422) di esiti clinici relativi allo stato di salute (Real-World clinical outcomes).

Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor per maggiori informazioni.

Popolazione pediatrica

Ivacaftor in regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

La farmacocinetica e la sicurezza in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (n = 66) e in quelli di età compresa tra 2 e meno di 6 anni (n = 75) che hanno almeno una mutazione F508del sono state valutate rispettivamente in due studi in aperto di 24 settimane (studio 445-106 e studio 445-111). Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor per maggiori informazioni.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kalydeco in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC.

Dopo la somministrazione orale di una dose singola di 150 mg, a volontari sani a stomaco pieno, la media (± DS) per AUC e C^max era rispettivamente 10,60 (5,26) μg·h/mL e 0,768 (0,233) μg/mL. Dopo la somministrazione ogni 12 ore, le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor allo steady state sono state raggiunte entro 3-5 giorni, con un rapporto di accumulo compreso tra 2,2 e 2,9.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor, l’esposizione di ivacaftor è aumentata in genere con la dose, da 25 mg ogni 12 ore a 450 mg ogni 12 ore. In caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, l’esposizione di ivacaftor è aumentata di circa 2,5-4 volte. In caso di somministrazione con tezacaftor ed elexacaftor, l’aumento dell’AUC è stato simile (rispettivamente circa 3 volte e da 2,5 a 4 volte). Pertanto, ivacaftor somministrato in monoterapia o in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. Il t^max mediano (intervallo) è di circa 4,0 (3,0;

6,0) ore a stomaco pieno.

La biodisponibilità di ivacaftor granulato (2 bustine da 75 mg) è stata simile a quella della compressa da 150 mg quando è stato somministrato con alimenti contenenti grassi a soggetti adulti sani. Il rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (IC al 90%) per il granulato rispetto alle compresse è stato 0,951

(0,839, 1,08) per l’AUC^0-∞ e 0,918 (0,750, 1,12) per la C^max. L’effetto del cibo sull’assorbimento di ivacaftor è simile per entrambe le formulazioni (compresse e granulato).

Distribuzione

Ivacaftor si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida e all’albumina. Ivacaftor non si lega agli eritrociti umani. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor 150 mg ogni 12 ore per 7 giorni, in volontari sani a stomaco pieno, il volume di distribuzione apparente medio

(± DS) era 353 L (122).

Biotrasformazione

Ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A. M1 e M6 sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell’uomo. M1 ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6 ha meno di un cinquantesimo della potenza di ivacaftor e non è considerato farmacologicamente attivo.

Nei pazienti con genotipo eterozigote per il CYP3A4*22 l’esposizione a ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor è simile a quella indotta dalla somministrazione concomitante di un inibitore debole del CYP3A4, il cui effetto è risultato essere non clinicamente rilevante. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose di ivacaftor, tezacaftor o elexacaftor. Si prevede un effetto più forte nei pazienti con genotipo omozigote per il CYP3A4*22. Tuttavia, non sono disponibili dati per tali pazienti.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale in volontari sani, la maggior parte di ivacaftor (87,8%) è stata eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. I metaboliti principali M1 e M6 sono responsabili di circa il 65% della dose totale eliminata: il 22% come M1 e il 43% come M6. Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco progenitore immodificato. L’emivita terminale apparente è stata di circa 12 ore, dopo una dose singola somministrata a stomaco pieno. La clearance apparente (CL/F) di ivacaftor è risultata simile per i soggetti sani e i pazienti con FC. La CL/F media (± DS) per una dose singola da 150 mg è stata 17,3 (8,4) L/h in soggetti sani.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di ivacaftor è in genere lineare rispetto al tempo o alla dose compresa tra 25 mg e 250 mg. Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Dopo una dose singola di 150 mg di ivacaftor, i soggetti adulti con funzione epatica moderatamente alterata (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) avevano una C^max di ivacaftor simile (media [± DS] di

0,735 [0,331] μg/mL), ma presentavano un raddoppiamento approssimativo dell’AUC^0-∞ di ivacaftor (media [± DS] di 16,80 [6,14] μg·h/mL), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Le simulazioni per la predizione dell’esposizione di ivacaftor allo steady state hanno dimostrato che, riducendo la dose da 150 mg ogni 12 ore a 150 mg una volta al giorno, gli adulti con moderata compromissione epatica avrebbero valori di C^min allo steady state paragonabili a quelli ottenuti con una dose di 150 mg ogni 12 ore negli adulti senza compromissione epatica.

Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) l’AUC di ivacaftor è aumentata di circa il 50% dopo dosi ripetute per 10 giorni di ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor.

L’impatto di una compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di ivacaftor o in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor non è stato studiato. L’entità dell’aumento dell’esposizione in questi pazienti non è nota, ma si prevede un’esposizione più elevata di quanto osservato nei pazienti con moderata compromissione epatica.

Per istruzioni sull’uso appropriato e sulla modifica della dose, vedere la Tabella 3, paragrafo 4.2.

Compromissione renale

Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con ivacaftor nei pazienti con compromissione renale. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine). Vi è stata un’escrezione urinaria

trascurabile di ivacaftor come composto progenitore immodificato (meno dello 0,01% dopo una dose orale singola di 500 mg).

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in caso di lieve e moderata compromissione renale. Tuttavia, si raccomanda cautela nella somministrazione di ivacaftor a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Etnia

L’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ivacaftor nei pazienti bianchi (n = 379) e non bianchi (n = 29), sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione.

Sesso

I parametri farmacocinetici di ivacaftor sono simili in maschi e femmine.

Anziani

Gli studi clinici condotti con ivacaftor in monoterapia non hanno incluso un numero di pazienti di 65 anni di età e oltre sufficiente a determinare se i parametri farmacocinetici siano simili o meno a quelli di adulti più giovani.

Popolazione pediatrica

L’esposizione a ivacaftor prevista sulla base delle concentrazioni di ivacaftor osservate negli studi di fase 2 e 3, determinata mediante l’analisi farmacocinetica compartimentale, viene presentata per fascia d’età nella Tabella 11.

Tabella 11: Esposizione media (DS) a ivacaftor per fascia d’età

Fascia d’età	Dose	Cmin, ss (μg/mL)	AUC0-12h, ss(μg·h/mL)
Da 1 mese a meno di 2 mesi di età (≥ 3 kg)^*	13,4 mg ogni 24 h	0,300 (0,221)^†	5,84 (2,98)^†
Da 2 mesi a meno di 4 mesi di età (≥ 3 kg)^*	13,4 mg ogni 12 h	0,406 (0,266)^†	6,45 (3,43)^†
Da 4 mesi a meno di 6 mesidi età (≥ 5 kg)^*	25 mg ogni 12 h	0,371 (0,183)	6,48 (2,52)
Da 6 mesi a meno di 12 mesi di età (da ≥ 5 kg a < 7 kg)^‡	25 mg ogni 12 h	0,336	5,41
Da 6 mesi a meno di 12 mesi di età (da 7 kg a < 14 kg)	50 mg ogni 12 h	0,508 (0,252)	9,14 (4,20)
Da 12 mesi a meno di 24 mesi di età (da 7 kg a< 14 kg)	50 mg ogni 12 h	0,440 (0,212)	9,05 (3,05)
Da 12 mesi a meno di24 mesi di età (da ≥ 14 kg a< 25 kg)	75 mg ogni 12 h	0,451 (0,125)	9,60 (1,80)
Da 2 a 5 anni di età (< 14 kg)	50 mg ogni 12 h	0,577 (0,317)	10,50 (4,26)
Da 2 a 5 anni di età (da≥ 14 kg a < 25 kg)	75 mg ogni 12 h	0,629 (0,296)	11,30 (3,82)
Da 6 a 11 anni di età^§ (da≥ 14 kg a < 25 kg)	75 mg ogni 12 h	0,641 (0,329)	10,76 (4,47)
da 6 a 11 anni di età^§(≥ 25 kg)	150 mg ogni 12 h	0,958 (0,546)	15,30 (7,34)

Fascia d’età	Dose	Cmin, ss (μg/mL)	AUC0-12h, ss(μg·h/mL)
Da 12 a 17 anni di età	150 mg ogni 12 h	0,564 (0,242)	9,24 (3,42)
Adulti (≥ 18 anni di età)	150 mg ogni 12 h	0,701 (0,317)	10,70 (4,10)

* I pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi avevano un’età gestazionale ≥ 37 settimane.

† Le esposizioni nei soggetti da 1 mese a meno di 4 mesi di età sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica su base fisiologica, incorporando i dati della corrispondente fascia d’età.

‡ Valori basati sui dati derivati da un singolo paziente; deviazione standard non riportata.

§ Le esposizioni nei soggetti da 6 a 11 anni di età sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati ottenuti per questa fascia d’età.