RETSEVMO 80 MG CAPSULE RIGIDA

Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti con:

• cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato RET fusione-positivo non precedentemente trattati con un inibitore di RET. Per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere paragrafo 4.2.

  Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni con:

• cancro della tiroide avanzato RET fusione-positivo che sono refrattari allo iodio radioattivo (se lo iodio radioattivo è appropriato). Per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere paragrafo 4.2

• cancro midollare della tiroide (medullary thyroid cancer, MTC) avanzato con mutazione di

  RET. Per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere paragrafo 4.2.

• tumori solidi avanzati RET fusione-positivi, quando le opzioni terapeutiche non mirate a RET forniscono un beneficio clinico limitato o sono state esaurite (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere paragrafo 4.2

La terapia con Retsevmo deve essere iniziata e supervisionata da medici esperti nell’uso di terapie

anti-tumorali.

Selezione del paziente

Prima dell’inizio del trattamento con Retsevmo, la presenza di una mutazione (MTC) o di una fusione del gene RET (tutti gli altri tipi di tumore) deve essere valutata con un IVD (dispositivo medico diagnostico in vitro) con marchio CE per il corrispondente scopo previsto. Se l'IVD con marchio CE non è disponibile, deve essere valutato con un test alternativo validato .

Posologia

La dose raccomandata di Retsevmo nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni in base al peso corporeo è:

• meno di 50 kg: 120 mg due volte al giorno

• 50 kg o più: 160 mg due volte al giorno.

La dose raccomandata di Retsevmo per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 12 anni si basa sulle seguenti categorie di superficie corporea (BSA) (Tabella 1):

Tabella 1 Dose raccomandata per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 12 anni

Retsevmo non è raccomandato per pazienti pediatrici con superficie corporea inferiore a 0,45 m². Le compresse sono disponibili per i pazienti pediatrici che non sono in grado di deglutire le capsule (fare riferimento all’RCP delle compresse).

Se un paziente vomita o salta una dose, deve essere istruito a prendere la dose successiva all’orario

programmato; non deve essere assunta una dose aggiuntiva.

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

La dose attuale di selpercatinib deve essere ridotta del 50% se co-somministrata con un forte inibitore del CYP3A. Se viene sospeso l’inibitore del CYP3A, la dose di selpercatinib deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell’inibitore) alla dose che era utilizzata prima di iniziare l’inibitore.

Aggiustamenti della dose

La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione e/o la riduzione della dose. Le modifiche di dose di Retsevmo sono riassunte nella tabella 2 e nella tabella 3.

Tabella 2 Modifiche della dose raccomandate per Retsevmo sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, in caso di reazioni avverse

*Interrompere definitivamente selpercatinib nei pazienti che non sono in grado di tollerare tre riduzioni della dose

Le modifiche della dose nei pazienti pediatrici per reazioni avverse devono essere determinate in base alla dose attuale e a un approccio di modifica graduale del livello di dose, come quello descritto per gli adulti nelle reazioni avverse discusse di seguito (Tabella 3), salvo diversa indicazione.

Tabella 3 Modifiche della dose raccomandate a causa di reazioni avverse

• Sospendere la dose fino a quando la tossicità si risolve e si ritorna al basale (vedere paragrafo 4.4. e 4.8). Riprendere ad una dose ridotta di 2 livelli.

• Se dopo almeno 2 settimane di

• Se selpercatinib è tollerato senza nuovi

• Interrompere definitivamente

• Sospendere la dose fino a quando la tossicità si risolve e iniziare corticosteroidi alla dose di 1 mg/kg (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Riprendere selpercatinib alla dose di 40 mg

• Se selpercatinib è tollerato senza ipersensibilità ricorrente dopo almeno 7 giorni, aumentare la dose di

• Sospendere la dose se l’intervallo QTcF

• Ricominciare il trattamento con

• Interrompere definitivamente selpercatinib se il prolungamento del QT rimane non controllato dopo

• È necessario controllare la pressione arteriosa prima di iniziare il trattamento.

• Selpercatinib deve essere temporaneamente sospeso per ipertensione clinicamente significativa, finché non ritornerà sotto controllo con terapia antipertensiva. Se clinicamente indicato, il dosaggio deve essere ripristinato alla dose successiva più

• Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata.

• Selpercatinib deve essere sospeso fino al ritorno al basale. Riprendere con una dose ridotta.

• Interrompere definitivamente selpercatinib.

• Sospendere selpercatinib fino alla risoluzione.

• Riprendere con una dose ridotta.

• Interrompere selpercatinib in caso di ILD/polmonite ricorrente

• Interrompere selpercatinib

• Selpercatinib deve essere sospeso fino al ritorno al basale. Riprendere con una dose ridotta.

• Se gli eventi di Grado 4 si ripresentano dopo la modifica della dose, interrompere definitivamente selpercatinib.

Particolari popolazioni

Anziani

Non è richiesto nessun aggiustamento di dose sulla base dell’età (vedere paragrafo 5.2).

Non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi emersi durante il trattamento o nell’efficacia di selpercatinib tra i pazienti che avevano un’età ≥ 65 anni e nei pazienti più giovani. Per pazienti ≥ 75 anni sono disponibili dati limitati.

Compromissione renale

Non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non ci sono dati per pazienti con nefropatia allo stadio terminale o in pazienti in dialisi (paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

È importante lo stretto monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non sono richiesti aggiustamenti di dose per pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Adulti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) devono ricevere una dose di selpercatinib di 80 mg

due volte al giorno (paragrafo 5.2). L’uso di selpercatinib non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 18 anni con compromissione epatica. Il trattamento nei pazienti di età inferiore a 18 anni con compromissione epatica grave deve essere iniziato con cautela e gli aggiustamenti della dose devono essere guidati dal giudizio clinico e dalla tollerabilità individuale del paziente. Per i pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni con compromissione epatica grave, la dose iniziale raccomandata è riportata nella Tabella 4.

Tabella 4 Dose iniziale raccomandata per pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni con compromissione epatica grave

Popolazione pediatrica

Retsevmo non deve essere usato in bambini di età inferiore ai 2 anni poiché non sono disponibili dati. Retsevmo si può usare a partire dall’età di 2 anni per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET, cancro della tiroide RET fusione-positivo e tumori solidi RET-fusione positivi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I pazienti di età pari o superiore a 12 anni devono ricevere la dose a seconda del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti di età compresa tra 2 e meno di 12 anni devono ricevere la dose secondo la superficie corporea (vedere paragrafo 4.2). Sulla base dei risultati di uno studio preclinico (vedere paragrafo 5.3), nei pazienti adolescenti devono essere monitorate le cartilagini di accrescimento aperte (non saldate). Deve essere presa in considerazione l’interruzione o la sospensione della dose sulla base della severità di qualsiasi anomalia delle cartilagini di accrescimento e sulla base di una valutazione rischio-beneficio individuale.

Modo di somministrazione

Retsevmo è per uso orale.

Le capsule devono essere deglutite intere (i pazienti non devono aprirle, schiacciarle o masticarle prima di deglutirle) e possono essere assunte con o senza cibo. Le compresse sono disponibili per i pazienti pediatrici che non sono in grado di deglutire le capsule (fare riferimento all’RCP delle compresse).

I pazienti devono assumere le dosi approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.

Retsevmo deve essere accompagnato da un pasto se si usa un inibitore della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).

Retsevmo deve essere somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del

recettore H2 (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Efficacia in tutti i tipi di tumore

Il beneficio di selpercatinib è stato stabilito in studi a braccio singolo che hanno coinvolto un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentavano fusioni del gene RET. Gli effetti favorevoli di selpercatinib sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta obiettiva e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore, così come delle alterazioni genomiche concomitanti (vedere

paragrafo 5.1). Per questi motivi, selpercatinib deve essere usato solo se non ci sono opzioni

terapeutiche per le quali è stato stabilito un beneficio clinico, o se tali opzioni terapeutiche sono state esaurite (cioè, nessuna opzione terapeutica soddisfacente).

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite

Sono stati segnalati casi gravi, pericolosi per la vita o fatali di ILD/polmonite in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Selpercatinib deve essere sospeso e i pazienti devono essere tempestivamente esaminati per ILD se presentano sintomi respiratori acuti o in peggioramento che possono essere indicativi di ILD (ad es. dispnea, tosse e febbre) e trattati come appropriato dal punto di vista medico. In base alla gravità dell'ILD/polmonite, la dose di selpercatinib deve essere interrotta, ridotta o definitivamente sospesa (vedere paragrafo 4.2).

Aumenti di alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST)

Aumenti di ALT di Grado≥ 3 e aumenti di AST di Grado ≥ 3 sono stati segnalati in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). ALT e AST devono essere monitorate prima di iniziare la terapia con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, una volta al mese nei successivi 3 mesi di trattamento o come clinicamente indicato. Sulla base dell’innalzamento dei livelli di ALT e AST, selpercatinib può richiedere modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stata segnalata ipertensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con selpercatinib, monitorata durante il trattamento con selpercatinib e, se necessario, trattata con la terapia antipertensiva standard. In base all’aumento dei livelli di pressione arteriosa, selpercatinib può richiedere modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia antipertensiva.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Selpercatinib deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni come la sindrome congenita del QT lungo o sindrome del QT lungo acquisita o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmia.

I pazienti devono avere un intervallo QTcF ≤ 470 ms (≤ 440 ms nei pazienti di età inferiore a 12 anni)

ed elettroliti sierici entro i limiti di norma prima dell’inizio del trattamento con selpercatinib. Elettrocardiogramma ed elettroliti sierici devono essere monitorati in tutti i pazienti dopo 1 settimana di trattamento con selpercatinib, almeno una volta al mese per i primi 6 mesi o altrimenti come clinicamente indicato, modificando la frequenza sulla base dei fattori di rischio inclusi diarrea, vomito e/o nausea. Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare selpercatinib e durante il trattamento. Monitorare l’intervallo QT tramite ECG, con più frequenza nei pazienti che richiedono trattamento con medicinali concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT. Selpercatinib potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Ipotiroidismo

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). In tutti i pazienti è raccomandata la misurazione al basale, dei parametri di laboratorio della funzionalità tiroidea. I pazienti con ipotiroidismo preesistente, devono essere trattati secondo la pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con selpercatinib. Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con selpercatinib. La funzionalità tiroidea deve essere monitorata periodicamente durante il trattamento con selpercatinib. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati secondo la pratica medica standard, tuttavia i pazienti potrebbero avere una risposta insufficiente alla sostituzione con

levotiroxina (T4) poiché selpercatinib può inibire la conversione della levotiroxina a triiodotironina (T3) e può essere necessaria una supplementazione con liotironina (vedere paragrafo 4.5).

Forti induttori del CYP3A

L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di diminuire l’efficacia di selpercatinib (vedere paragrafo 4.5).

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib. Gli uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib (vedere paragrafo 4.6).

Fertilità

Sulla base di evidenze di sicurezza non cliniche, la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

Ipersensibilità

È stata segnalata ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, e la maggioranza di eventi è stata osservata nei pazienti con NSCLC trattati in precedenza con immunoterapia anti PD-1/PD-L1 (vedere paragrafo 4.8). Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con diminuzione concomitante delle piastrine o aumento delle aminotransferasi.

Sospendere selpercatinib se si manifesta ipersensibilità, e iniziare il trattamento con steroidi. Sulla base del grado delle reazioni di ipersensibilità, selpercatinib può richiedere modifiche di dose (vedere paragrafo 4.2). Gli steroidi devono essere continuati fino a che il paziente raggiunge la dose target e poi diminuiti. Interrompere definitivamente selpercatinib nel caso di ipersensibilità ricorrente.

Emorragie

Eventi gravi, inclusa emorragia letale, sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).

Interrompere definitivamente selpercatinib nei pazienti con emorragia potenzialmente letale o ricorrente severa (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome,TLS)

In pazienti trattati con selpercatinib sono stati osservati casi di TLS. Fattori di rischio per TLS includono elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urina acida. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati, trattati come clinicamente indicato e dovrebbe essere considerata una profilassi appropriata che includa l’idratazione.

Epifisiolisi della testa del femore nei pazienti pediatrici

L'epifisiolisi della testa del femore è stata riportata in pazienti pediatrici (< 18 anni di età) trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi indicativi di epifisiolisi della testa del femore e trattati come appropriato dal punto di vista medico e chirurgico.

Gravi reazioni avverse cutanee (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

La sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata segnalata in associazione al trattamento con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei segni delle gravi reazioni avverse cutanee e devono consultare immediatamente il proprio medico al momento dell'osservazione di segni o sintomi indicativi. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, selpercatinib deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Se, con l'uso di selpercatinib, il paziente ha sviluppato una grave reazione avversa cutanea come la SJS, il trattamento con selpercatinib non deve essere ripreso in alcun momento in questo paziente.

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di selpercatinib

Il metabolismo di selpercatinib avviene attraverso il CYP3A4. Perciò, i medicinali in grado di

influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di selpercatinib.

In vitro selpercatinib è un substrato per la glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp) e per la proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l’assorbimento orale di selpercatinib, poiché la sua biodisponibilità è del 73% e la sua esposizione è aumentata in maniera minima dalla co-somministrazione di rifampicina, inibitore della P-gp (incremento di circa il 6,5% e 19% rispettivamente nell’AUC^0-24 e C^max di selpercatinib).

Agenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib

La co-somministrazione di una dose singola di 160 mg di selpercatinib con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la C^max e AUC di selpercatinib rispettivamente del 30% e 130%, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Se devono essere co-somministrati forti inibitori del CYP3A e/o P-gp, inclusi a titolo esemplificativo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, la dose di selpercatinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Agenti che possono diminuire la concentrazione plasmatica di selpercatinib

La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4 ha portato ad una diminuzione di circa l’87% ed il 70% rispettivamente dell’AUC e C^max di selpercatinib, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Di conseguenza, l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4, inclusi a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), deve essere evitato.

Effetti di selpercatinib sulla farmacocinetica di altri medicinali (aumenti nella concentrazione plasmatica)

Substrati sensibili del CYP2C8

Selpercatinib ha aumentato la C^max e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente di circa il 91% e il 188%. Perciò, la co-somministrazione con substrati sensibili del CYP2C8 (per es. amodiachina, cerivastatina, enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, rosiglitazone, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast) deve essere evitata.

Substrati sensibili del CYP3A4

Selpercatinib ha aumentato la C^max e AUC di midazolam (un substrato CYP3A4) rispettivamente di circa il 39% e 54%. Perciò, l’uso concomitante di substrati sensibili al CYP3A4 (per es. alfentanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastina, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisolpidina, saquinavir, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil) deve essere evitato.

Co-somministrazione di medicinali che agiscono sul pH gastrico

Selpercatinib ha una solubilità pH-dipendente, con una ridotta solubilità a valori di pH più alti.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selpercatinib quando co-somministrato con dosi giornaliere multiple di ranitidina (antagonista del recettore H²) assunte 2 ore dopo la dose di selpercatinib.

Co-somministrazione con inibitori di pompa protonica

La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha diminuito l’AUC^0-INF e la C^max di selpercatinib, quando selpercatinib è stato somministrato a digiuno. La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo non ha cambiato in maniera significativa l’AUC^0-INF e C^max di selpercatinib, quando Retsevmo è stato somministrato insieme al cibo.

Co-somministrazione con medicinali che sono substrati di trasportatori

Selpercatinib inibisce la proteina renale di estrusione multifarmaco e di tossine 1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo, può avvenire l’interazione di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti di MATE1, come la creatinina (vedere paragrafo 5.2).

Selpercatinib è un inibitore in vitro della P-gp e BCRP. In vivo, selpercatinib ha aumentato la C^max e l’AUC di dabigatran, un substrato della P-gp, rispettivamente del 43% e 38%. Pertanto, bisogna prestare attenzione quando si assume un substrato sensibile della P-gp (per es. fexofenadina, dabigatran etexilato, colchicina, saxagliptin) e in particolare quelli con un indice terapeutico ristretto (per es. digossina) (vedere paragrafo 5.2).

In vivo, selpercatinib ha aumentato la C^max e l’AUC di rosuvastatina, un substrato di BCRP, rispettivamente del 71 % e dell’80 %. Bisogna prestare attenzione quando si assume un substrato di BCRP (ad es., rosuvastatina, prazosina) (vedere paragrafo 5.2).

Medicinali che possono essere meno efficaci quando somministrati con selpercatinib

Selpercatinib potrebbe inibire la D2 deiodinasi e quindi diminuire la conversione di levotiroxina (T4) a triiodotironina (T3). I pazienti potrebbero quindi avere una risposta insufficiente alla sostituzione con levotiroxina e potrebbe essere necessaria un’integrazione con liotironina (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l'ultima dose di selpercatinib. Gli uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di selpercatinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Retsevmo non è raccomandato

durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio sul feto.

Allattamento

Non è noto se selpercatinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Retsevmo e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di selpercatinib sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile e maschile sia compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

Retsevmo può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione mentre guidano o usano macchinari nel caso manifestino stanchezza o capogiri durante il trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza integrata e la gravità delle ADR segnalate nei pazienti trattati con selpercatinib negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 sono elencate nella tabella 5.

Le ADR sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza secondo MedDRA. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Il tempo mediano di trattamento con selpercatinib è stato di 30,09 mesi (LIBRETTO-001), 16,7 mesi (LIBRETTO-431) e 14,9 mesi (LIBRETTO-531).

Tabella 5 Reazioni averse al farmaco in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (N = 1188)

b L’infezione polmonare comprende polmonite, infezione polmonare, infezione polmonare da aspirazione, empiema, consolidamento polmonare, infezione pleurica, polmonite batterica, polmonite da stafilococco, polmonite atipica, ascesso polmonare, polmonite da pneumocystis jirovecii, polmonite pneumococcica e polmonite respiratoria sinciziale virale, versamento pleurico infettivo e polmonite virale.

c Reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da eruzione maculo-papulare, spesso preceduta da febbre associata a artralgia/mialgia durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra i giorni 7-21).

d Ipersensibilità include ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità.

e Cefalea include cefalea, cefalea sinusale e cefalea tensiva.

f Capogiri include capogiri, vertigine, presincope e capogiri posturali.

g QT prolungato all’elettrocardiogramma include QT prolungato all’elettrocardiogramma e intervallo QT anormale all’elettrocardiogramma.

h Ipertensione include ipertensione e pressione arteriosa aumentata.

i Emorragia include epistassi, emottisi, contusione, ematuria, emorragia rettale, emorragia vaginale, emorragia cerebrale, ematoma traumatico, sangue presente nell’urina, emorragia della congiuntiva, ecchimosi, sanguinamento gengivale, ematochezia, petecchie, vescicola ematica, ematoma spontaneo, ematoma della parete addominale, emorragia anale, angina bollosa emorragica, coaugulazione intravascolare disseminata, emorragia dell’occhio, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia sottocutanea, emorragia emorroidale, ematoma epatico, emorragia intra-addominale, emorragia della bocca, emorragia esofagea, ematoma pelvico, ematoma periorbitale, emorragia periorbitale, emorragia faringea, contusione polmonare, porpora, ematoma retroperitoneale, emorragia della pelle, emorragia subaracnoidea, diverticolo intestinale emorragico, ematoma dell’occhio, ematemesi, emorragia, ictus emorragico, emorragia epatica, emorragia laringea, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, menorragia, sangue occulto positivo, emorragia post procedurale, emorragia post menopausale, emorragia della retina, emorragia della sclera, emorragia subdurale, emotorace traumatico, emorragia tumorale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia uterina, ematoma al sito di iniezione del vaso, emartrosi ed ematoma.

j Malattia polmonare interstiziale/polmonite include malattia polmonare interstiziale, polmonite, polmonite da radiazione, malattia polmonare restrittiva, sindrome da distress respiratorio acuto, alveolite, bronchiolite,

istiocitosi a cellule di Langerhans, lesione polmonare da radiazione, malattia cistica polmonare, infiltrazione polmonare e opacità polmonare.

k Diarrea include diarrea, incontinenza anale, urgenza di defecazione, movimenti intestinali frequenti e ipermotilità gastrointestinale.

l Bocca secca include bocca secca e secchezza delle mucose.

m Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore e dolore gastrointestinale.

n Vomito include vomito, conati di vomito e rigurgito.

p Ascite chilosa include ascite chilosa e ascite chilosa (MedDRA LLTs).

q Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione maculo-papulare, dermatite, esfoliazione cutanea, eruzione maculare, eruzione eritomatosa, orticaria, dermatite allergica, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea papulare, eruzione morbilliforme, eruzione pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione a farfalla, eruzione follicolare, eruzione cutanea generalizzata, esantema pustoloso e reazione cutanea.

r Da dati di post-marketing

s L'epifisiolisi della testa del femore è stata comunemente osservata (6,4%) in pazienti pediatrici (<18 anni di età) trattati con selpercatinib (n=47).

t La disfunzione erettile è stata osservata molto comunemente (12,4%) in pazienti di sesso maschile trattati con selpercatinib negli studi clinici (n=986).

u Edema include edema periferico, edema facciale, edema periorbitale, gonfiore del viso, edema localizzato, gonfiore periferico, edema generalizzato, edema delle palpebre, gonfiore oculare, linfoedema, edema genitale, edema scrotale, angioedema, edema oculare, edema,edema dello scroto, edema cutaneo, gonfiore, edema orbitale, edema del testicolo e tumefazione vulvovaginale, tumefazione orbitale, edema del pene, gonfiore periorbitale e tumefazione della palpebra.

v Stanchezza include stanchezza, astenia e malessere.

w Sulla base delle valutazioni di laboratorio. La percentuale è calcolata in base al numero di pazienti con valutazione basale e almeno una valutazione post basale come denominatore.

Descrizione di reazioni averse selezionate in pazienti trattati con selpercatinib

Innalzamento delle aminotransferasi (AST / ALT aumentate)

Sulla base della valutazione di laboratorio, sono stati segnalati innalzamenti di ALT e AST rispettivamente nel 59,4 % e 61 % dei pazienti. Innalzamenti di grado 3 o 4 di ALT o AST sono stati segnalati rispettivamente nel 14,1% e 9,5% dei pazienti.

Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,7 settimane per l’aumento di AST (intervallo: 0,7; 227,9) e di 4,4 settimane per l’aumento di ALT (intervallo: 0,9; 186,1) nello studio LIBRETTO-001; 5,1 settimane (intervallo: 0,7; 88,1) per l’aumento di AST e 5,1 settimane (intervallo: 0,7; 110,9) per l’aumento di ALT nello studio LIBRETTO-431; 6,1 settimane (intervallo: 0,1; 85,1) per l’aumento di AST e di 6,1 settimane (intervallo 0,1; 85,1) per l’aumento di ALT nello studio LIBRETTO-531.

Si raccomanda la modifica della dose per pazienti che sviluppano aumento delle ALT o AST di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento dell’intervallo QT

Nei 837 pazienti che hanno effettuato l’ECG nello studio LIBRETTO-001, la revisione dei dati dell’ECG ha mostrato che l’8,1% dei pazienti aveva registrato un valore massimo post-basale di QTcF > 500 ms e il 21,6% dei pazienti un incremento massimo dal basale nell’intervallo QTcF > 60 ms. Nei 156 pazienti dello studio LIBRETTO-431 ai quali è stato effettuato l’ECG, il 5,1% dei pazienti aveva un valore massimo di QTcF post-basale >500 msec e il 16,7% dei pazienti aveva un aumento massimo >60 msec rispetto al basale negli intervalli QTcF. Nei 191 pazienti dello studio LIBRETTO-531 ai quali è stato effettuato l’ECG, il 3,7% dei pazienti aveva un valore massimo di QTcF post-basale

> 500 msec e il 17,8% dei pazienti aveva un innalzamento massimo di QTcF > 60 msec rispetto al basale.

Negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 non sono stati segnalati casi di torsioni di punta, eventi di grado ≥3 o aritmie clinicamente significative emergenti dal trattamento, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare. Eventi fatali di morte improvvisa e arresto cardiaco sono stati riportati in pazienti con anamnesi cardiaca significativa. Considerando tutti gli studi,

due pazienti (0,2%) hanno interrotto il trattamento con selpercatinib a causa del prolungamento dell'intervallo QT.

Retsevmo può richiedere interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ipertensione

Negli 837 pazienti nei quali è stata misurata la pressione arteriosa nello studio LIBRETTO-001, l’aumento mediano massimo della pressione sistolica dal basale era di 32 mmHg (intervallo: -15, +100). I risultati sulla pressione diastolica erano simili ma gli incrementi sono stati di minore entità.

Nello studio LIBRETTO-001, solo il 10,3% dei pazienti ha mantenuto il livello basale durante il trattamento; il 40,7% ha avuto un incremento di 1 grado, il 38,5% di 2 gradi e il 9,8% di 3 gradi. Un evento avverso di ipertensione emergente dal trattamento è stato segnalato nel 44,8% dei pazienti con storia di ipertensione (28,2% di grado 3, 4) e nel 41,7% dei pazienti senza storia di ipertensione (14,1% di grado 3, 4).

Nei 154 pazienti trattati con selpercatinib che hanno avuto misurazioni della pressione arteriosa nello studio LIBRETTO-431, il 23,4% dei pazienti trattati con selpercatinib ha mantenuto il grado basale durante il trattamento, il 49,4% ha avuto un incremento di 1 grado, il 22,7% ha avuto un incremento di 2 gradi e il 3,3% ha avuto un incremento di 3 gradi.

Complessivamente, un totale pari al 19,8% dei pazienti nello studio LIBRETTO-001, 20,3% dei pazienti nello studio LIBRETTO-431 e 19,2% di pazienti nello studio LIBRETTO-531 ha manifestato ipertensione di grado 3 emergente dal trattamento (definita come una pressione sistolica massima superiore a 160 mmHg). Ipertensione di grado 4 emergente dal trattamento è stata riportata nello 0,1% dei pazienti nello studio LIBRETTO-001 e nessuna è stata riportata negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531.

Due pazienti (0,2%) hanno interrotto permanentemente il trattamento a causa dell’ipertensione nello studio LIBRETTO-001 e nessun paziente negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. È raccomandata la modifica della dose in pazienti che sviluppano ipertensione (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto in maniera definitiva se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia anti-ipertensiva (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità

Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con

concomitante diminuzione delle piastrine o incremento dell’aminotransferasi.

Nello studio LIBRETTO-001, il 24,0% (201/837) dei pazienti trattati con selpercatinib aveva ricevuto precedentemente immunoterapia con anti PD-1/PD-L1. L’ipersensibilità si è verificata in un totale del 5,7% (48/837) dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, inclusa l’ipersensibilità di grado 3 nell’1,9% (16/837) dei pazienti.

Dei 48 pazienti con ipersensibilità nello studio LIBRETTO-001, il 54,2% (26/48) era affetto da NSCLC e aveva ricevuto precedente immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Nello studio LIBRETTO-001, ipersensibilità di grado 3 si è manifestata nel 3,5% (7/201) dei pazienti precedentemente trattati con immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Nello studio LIBRETTO-001 il tempo mediano per l’insorgenza era di 1,9 settimane (intervallo tra 0,7 settimane e 203,9 settimane): 1,7 settimane nei pazienti con precedente immunoterapia anti-PD/PD-L1 e 4,4 settimane nei pazienti che erano naïve all’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1.

Retsevmo potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Emorragie

Eventi emorragici di Grado ≥ 3 si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con selpercatinib negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. Lo studio LIBRETTO-001 includeva 4 pazienti (0,5%) con eventi emorragici fatali, due casi di emorragia cerebrale e un caso ciascuno di emorragia dal sito di tracheostomia e di emottisi. Negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 non sono stati riportati eventi emorragici fatali nei pazienti trattati con selpercatinib. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 34,1 settimane (intervallo: tra 0,1 e 234,6 settimane) nello studio LIBRETTO-001, 16,8 settimane (intervallo tra 1,1 e 94,1 settimane) nello studio LIBRETTO-431 e 10,7 settimane (intervallo tra 1,0 e 124,1 settimane) nello studio LIBRETTO-531.

Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con emorragia potenzialmente letale o ricorrente severa (vedere paragrafo 4.2).

Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari

Pazienti pediatrici

Nello studio LIBRETTO-001 vi erano 3 pazienti di età < 18 anni (intervallo: 15-17 anni) con MTC con mutazione RET. Nello studio LIBRETTO-121 vi erano 11 pazienti di età < 18 anni (intervallo: 2-17 anni) con MTC con mutazione di RET, 13 pazienti di età < 18 anni (intervallo 6–17) con carcinoma tiroideo positivo per fusione di RET, e 6 pazienti di età < 18 anni (intervallo 5–15) con tumori solidi con alterazioni di RET, di cui 3 erano pazienti con tumori solidi positivi per fusione di RET. Nello studio LIBRETTO-531 c’era 1 paziente di 12 anni di età con MTC con mutazione RET.

Casi di epifisiolisi della testa del femore sono stati riportati in pazienti < 18 anni di età trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati identificati altri risultati sulla sicurezza in ragazzi di età inferiore a 18 anni.

Tabella delle reazioni avverse al farmaco nello studio LIBRETTO-121

La frequenza e la gravità delle ADR segnalate in pazienti di età ≤ 21 anni trattati con selpercatinib nello Studio LIBRETTO-121 sono mostrate nella Tabella 6.

Le ADR sono classificate in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza.

I gruppi di frequenza sono definiti secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune

(≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Il tempo mediano di trattamento con selpercatinib è stato di 30,26 mesi.

Tabella 6 Reazioni avverse al farmaco nei pazienti trattati con selpercatinib nello Studio LIBRETTO-121 (n = 36)

# Tra i 36 pazienti nello studio LIBRETTO-121, 31 pazienti avevano meno di 18 anni e 5 pazienti avevano

un’età compresa tra 18 e 21 anni.

a Le infezioni delle vie urinarie includono infezioni delle vie urinarie e cistite.

b La polmonite include polmonite e polmonite da virus respiratorio sinciziale.

c Le reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da un’eruzione maculopapulare spesso preceduta da febbre con artralgie/mialgie associate durante il primo ciclo di trattamento del paziente (in genere tra i Giorni 7-21).

d L’ipersensibilità include l’ipersensibilità al farmaco e l’ipersensibilità.

e L’ipotiroidismo include ipotiroidismo, aumento dell’ormone tireostimolante nel sangue e aumento della

tireoglobulina.

f Il prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma include il prolungamento del QT all’elettrocardiogramma e il prolungamento del complesso QRS all’elettrocardiogramma.

g L’emorragia include epistassi, ematuria, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, emorragia anale,

presenza di sangue nelle urine, emottisi, menorragia ed emorragia orale.

h La diarrea include diarrea e incontinenza anale.

i Il dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale.

j L’eruzione cutanea include eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa e orticaria.

k Il dolore muscoloscheletrico include artralgia, dolore agli arti, dolore dorsale, dolore toracico non cardiaco, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico e dolore al collo.

l Disfunzione erettile nei pazienti di sesso maschile trattati con selpercatinib. Denominatore corretto a causa di un evento specifico per genere per i maschi (n = 19).

m L’affaticamento include affaticamento, astenia e malessere.

n L’edema comprende edema facciale, edema periferico, edema periorbitale, edema generalizzato, edema

localizzato e gonfiore.

o Sulla base delle valutazioni di laboratorio. La percentuale è calcolata in base al numero di pazienti con valutazione al basale e almeno una valutazione post-basale come denominatore.

Anziani

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non sono stati stabiliti i sintomi del sovradosaggio. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere fornita una terapia di supporto.