JOENJA 70 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - JOENJA 70 MG
Joenja è indicato per il trattamento della sindrome da attivazione PI3K-delta (fosfoinositide-3-chinasi-delta, APDS), negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con un peso di almeno 45 kg.
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione delle deficienze immunitarie primarie.
Posologia
La dose raccomandata è pari a 70 mg di leniolisib due volte al giorno a circa 12 ore di distanza. Joenja è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con un peso di almeno
45 kg.
Il trattamento deve essere continuato fintanto che si osservano benefici o fino a quando non si verificano tossicità inaccettabili.
Dose saltata
Se una dose è stata saltata da più di 6 ore, il paziente non deve assumere la dose saltata, ma riprendere l’assunzione successiva all’orario programmato.
In caso di vomito entro 1 ora dall’assunzione di leniolisib, il paziente deve assumere il prima possibile un’altra compressa di leniolisib. Se il vomito si manifesta più di 1 ora dopo l’assunzione, il paziente non deve assumere una dose addizionale.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
In bambini di età inferiore a 12 anni o di peso inferiore a 45 kg, la sicurezza e l’efficacia di leniolisib non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Anziani
Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, i dati relativi non sono disponibili . Nei pazienti anziani, non sono consigliate modifiche del dosaggio .
Compromissione renale
Leniolisib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina (CrCL) da 15 a 89 ml/min.). Nei pazienti con compromissione renale, non sono consigliate modifiche del dosaggio .
Compromissione epatica
Leniolisib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (classificazione Child-Pugh B o C), l’uso di leniolisib non è consigliato.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Joenja può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere. Le compresse nonvanno spezzate, schiacciate o masticate.
Agenti che riducono l’acido gastrico
Per i pazienti che fanno uso cronico di antiacidi ad azione locale, l’antiacido deve essere assunto 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di leniolisib (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Eventi avversi immuno-correlati
In pazienti che hanno ricevuto altri inibitori della fosfoinositide-3-chinasi delta (PI3Kδ) per il trattamento di tumori ematologici o solidi, si sono manifestati eventi avversi immuno-correlati gravi , talvolta fatali, quali infezioni gravi, reazioni avverse cutanee gravi (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), polmonite, diarrea/colite grave ed epatotossicità . Nei pazienti con APDS, questi eventi gravi non sono stati associati all’uso di Joenja. Joenja non è approvato per il trattamento di tumori ematologici o solidi.
Combinazione con inibitori del CYP3A4
La terapia concomitante con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)3A4 ha aumentato l’esposizione a leniolisib. L’uso concomitante di leniolisib con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Se è necessario l’utilizzo di forti inibitori del CYP3A4, si raccomanda di interrompere Joenja 2 giorni prima della somministrazione dell’inibitore del CYP3A4. Joenja può essere ripreso 7 giorni dopo l’interruzione della somministrazione dell’inibitore del CYP3A4.
Combinazione con induttori del CYP3A4
L’uso concomitante potrebbe ridurre l’esposizione a leniolisib e pertanto ridurne l’efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di leniolisib con induttori forti e moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Combinazione con inibitori della BCRP
L’uso concomitante potrebbe aumentare l’esposizione a leniolisib, il che potrebbe comportare un rischio maggiore di reazioni avverse. Pertanto, l’uso concomitante di leniolisib con inibitori forti dei trasportatori della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Combinazione con substrati dei trasportatori di anioni organici (OAT)P1B1 e OATP1B3, e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP)
Quando somministrato in associazione, leniolisib ha aumentato di 2 volte l’esposizione sistemica alla rosuvastatina. L’uso concomitante di leniolisib con medicinali che sono substrati di questi trasportatori deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Combinazione con substrati di OAT3
Per i substrati di OAT3 con un ristretto indice terapeutico (ad es., metotrexato), se la somministrazione concomitante non può essere evitata, bisogna monitorare i pazienti per rilevare eventi avversi e prendere in considerazione modifiche della dose (vedere paragrafo 4.5).
Substrati dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1
In vitro, leniolisib è un inibitore dell’UGT1A1 e, sebbene non si preveda un’interazione clinica rilevante, la somministrazione concomitante di leniolisib con un substrato dell’UGT1A1 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Agenti che riducono l’acido gastrico
Per i pazienti che fanno suo cronico di antiacidi, l’antiacido deve essere assunto 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di Joenja (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità riproduttiva
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi molto efficaci durante l’assunzione di Joenja e per 1 settimana dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Joenja non è consigliato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi molto efficaci. Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con Joenja, verificare lo stato di gravidanza .
Eccipienti con effetto noto
Contenuto di lattosio
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, pertanto il medicinale è essenzialmente “privo di sodio”.
Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di leniolisib
Inibitori del CYP3A4
Leniolisib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo ossidativo (principalmente idrossilazione e dealchilazione) dagli isoenzimi CYP (principalmente CYP3A4, 95,4%). In uno studio condotto su adulti sani, la somministrazione concomitante di leniolisib e itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a leniolisib. L’uso concomitante di leniolisib con forti inibitori del CYP3A4 (ad es., cobicistat, danoprevir, elvitegravir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ombitasvir, paritaprevir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, tipranavir, troleandomicina, voriconazolo), deve essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Induttori del CYP3A4
Non sono stati condotti studi di interazione con leniolisib e induttori forti e moderati del CYP3A4. L’uso concomitante potrebbe ridurre l’esposizione a leniolisib e, quindi, ridurne l’efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di leniolisib con induttori forti e moderati del CYP3A4 (ad es., avasimibe, carbamazepina, mitotano, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina), deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della BCRP
Leniolisib è un substrato dei trasportatori della BCRP. Non sono stati condotti studi di interazione con leniolisib e forti inibitori della BCRP. L’uso concomitante potrebbe aumentare l’esposizione a leniolisib, il che potrebbe comportare un rischio maggiore di effetti avversi. Pertanto, l’uso concomitante di leniolisib con forti inibitori della BCRP (ad es., curcumina, ciclosporina), deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).
Agenti che riducono l’acido gastrico
Leniolisib presenta solubilità dipendente dal pH, con solubilità più bassa a valori di pH più elevati. Gli antiacidi che agiscono localmente (ad es., antiacidi a base di magnesio, alluminio e calcio, bicarbonato di sodio), devono essere assunti 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di leniolisib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Medicinali la cui esposizione è alterata da leniolisib
Substrati di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP
Quando somministrato in associazione, leniolisib ha aumentato di 2 volte l’esposizione alla rosuvastatina. Evitare l’uso concomitante di leniolisib con medicinali che sono substrati di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP (ad es., rosuvastatina, pitavastatina, letermovir).
Substrati di OAT3
Leniolisib è un inibitore di OAT3 e può aumentare l’esposizione sistemica ai substrati di OAT3 (ad es., adefovir, baricitinib, bumetanide, cefacloro, ceftizoxima, ciprofloxacina, famotidina, furosemide, metotrexato, oseltamivir carbossilato, benzilpenicillina [penicillina G], tenofovir). Quando somministrato in associazione, leniolisib ha aumentato l’esposizione alla furosemide di 1,4 volte.
Evitare l’uso concomitante di leniolisib con medicinali che sono substrati di OAT3 e che hanno un indice terapeutico ristretto (ad es., metotrexato).
Substrati dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1
In vitro, leniolisib è un inibitore dell’UGT1A1 e, sebbene non si preveda un’interazione clinica rilevante, la somministrazione concomitante di leniolisib con un substrato dell’UGT1A1 (ad es., irinotecan), deve essere evitata.
Contraccettivi ormonali
La somministrazione di leniolisib con un contraccettivo orale a dose singola contenente etinilestradiolo e levonorgestrel, ha aumentato l’esposizione a etinilestradiolo di circa il 30%, senza
nessun effetto sull’esposizione a levonorgestrel. È improbabile che l’esposizione a etinilestradiolo riduca l’efficacia di un contraccettivo orale combinato composto da etinilestradiolo e levonorgestrel.
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.
Donne in età fertile/contraccezione femminile
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi molto efficaci durante il trattamento con Joenja e per 1 settimana dopo l’ultima dose. Sulla base dei risultati ottenuti da studi condotti sugli animali, leniolisib può causare danni al feto (vedere paragrafo 5.3). Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con Joenja, verificare lo stato di gravidanza .
Gravidanza
Nelle donne in stato di gravidanza, non sono disponibili dati sull’utilizzo di leniolisib . Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Joenja non è consigliato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi molto efficaci.
Allattamento
Non è noto se leniolisib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacocinetici/ tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato escrezione di leniolisib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti allattati al seno. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Joenja.
Fertilità
Non sono disponibili dati circa l’effetto di leniolisib sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3).
Leniolisib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Durante il trattamento con leniolisib, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea (32%), vomito (16%), aumento ponderale (13%) e alopecia (11%). Sulla base dei dati di laboratorio ottenuti dagli studi clinici, il 33% dei pazienti ha manifestato una conta dei neutrofili diminuita.
Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse
La sicurezza di leniolisib è stata valutata in 38 pazienti, adolescenti e adulti, con APDS che hanno partecipato alla porzione controllata con placebo dello studio 2201 e a uno studio di sicurezza in aperto. Trentasette dei 38 pazienti hanno ricevuto leniolisib 70 mg per via orale due volte al giorno per almeno 60 settimane e l’84% è stato esposto per 108 settimane o più. La durata media del trattamento con leniolisib è stata di circa 4 anni e 10 pazienti sono stati esposti a leniolisib per più di 5 anni.
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull’esperienza acquisita durante gli studi clinici e successivamente all’immissione in commercio. Le reazioni avverse riportate nella Tabella 1 sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono
definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a
<1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 1 Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità* | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| Patologie gastrointestinali | Vomito | Molto comune |
| Dispepsia | Comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia | Molto comune |
| Dermatite atopica** | Comune | |
| Eruzione cutanea | Comune | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | Comune |
| Esami diagnostici | Peso aumentato | Molto comune |
| Conta dei neutrofili diminuita | Molto comune |
*Ipersensibilità: inclusi prurito, arrossamento cutaneo, orticaria, eruzione cutanea, respirazione o deglutizione difficoltose (dall’uso di Joenja successivamente all’immissione in commercio)
**Dermatite atopica: incluse dermatite atopica ed eczema
Descrizione di alcune selezionate reazioni avverse
Conta dei neutrofili diminuita
Sette pazienti (33%) che hanno ricevuto leniolisib hanno manifestato una conta assoluta dei neutrofili transitoria (Absolute Neutrophil Count, ANC) tra 500 e 1500 cellule/μL. Nessun paziente ha sviluppato una ANC <500 cellule/μL e non vi sono state segnalazioni di infezione associate a neutropenia. È stato segnalato un caso di conta dei neutrofili diminuita di grado 3 ritenuta correlata a leniolisib.
Ipersensibilità
Durante l’uso di Joenja successivamente all’immissione in commercio, sono state identificate reazioni da ipersensibilità.
Popolazione pediatrica
Nelle sperimentazioni cliniche, tredici pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con leniolisib. Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse sono risultati simili agli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenza di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento del sovradosaggio con leniolisib consiste di misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.
Proprietà farmacologiche - JOENJA 70 MG
Categoria farmacoterapeutica: Immunostimolanti, altri immunostimolanti, codice ATC: L03AX22 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Leniolisib inibisce in modo selettivo la PI3Kδ bloccando il sito di legame attivo della PI3Kδ. Le varianti con guadagno di funzione nel gene che codifica la subunità catalitica p110δ (che danno luogo all’APDS1) o le varianti con perdita di funzione nella subunità regolatoria p85α (che danno luogo all’APDS2), portano entrambe a un’iperattività del segnale di PI3Kδ, che provoca un aumento della produzione di fosfatidilinositolo 3,4,5 trifosfato e, a valle, di protein-chinasi B fosforilata (pAkt).
Attraverso l’inibizione di PI3Kδ, che riduce la produzione di PIP3, l’iperattività, a valle, della via (pathway) dell’Akt/del bersaglio della rapamicina nei m viene ridotta e i conseguenti deficit e disregolazioni delle popolazioni di cellule B e T si normalizzano.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di leniolisib è stata valutata nello studio 2201, uno studio di fase 2/3 della durata di 12 settimane randomizzato, in cieco, controllato con placebo, su 31 pazienti con una variante patogenica associata all’APDS confermata in PIK3CD o PIK3R1. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 per ricevere leniolisib 70 mg o placebo, due volte al giorno. I dati demografici dei pazienti al basale sono presentati nella Tabella 2.
Tabella 2 Dati demografici e caratteristiche della malattia al basale (studio 2201)
| Dati demografici e caratteristiche della malattia | Leniolisib 70 mg (N=21) | Placebo (N=10) |
| Dati demografici | ||
| Età1 media (anni) (DS) | 22,2 (10,00) | 26,7 (13,43) |
| Categorie di età<18, n (%)(Min, Max)≥18, n (%)(Min, Max) | 8 (38)(12, 17)13 (62)(18, 54) | 4 (40)(15, 17)6 (60)(18, 48) |
| Sesso, n (%)M F | 11 (52)10 (48) | 4 (40)6 (60) |
| Etnia, n (%) Asiatica NeraBianca Altro | 1 (5)1 (5)18 (86)1 (5) | 1 (10)1 (10)7 (70)1 (10) |
| Etnia, n (%)Ispanica o latino-americana Non ispanica o latino-americana Non segnalata | 014 (67)7 (33) | 1 (10)7 (70)2 (20) |
| Caratteristiche della malattia | ||
| APDS 1 (variante PIK3CD), n (%) | 16 (76) | 9 (90) |
| APDS 2 (variante PIK3R1), n (%) | 5 (24) | 1 (10) |
| Glucocorticoidi concomitanti, n (%) | 12 (57) | 6 (60) |
| Immunoglobulina G (IgG) concomitante, n (%) | 14 (67) | 7 (70) |
| Precedente utilizzo di rapamicina/sirolimus, n (%) | 4 (19) | 3 (30) |
DS: deviazione standard
1Età dei pazienti dal 4° Giorno precedente lo studio fino alla somministrazione iniziale
I pazienti presentavano linfoproliferazione nodale e/o extranodale, come misurata dall’indice della lesione nodale, selezionata sulla base della metodologia di Cheson alla TC o RM e rilevazioni e manifestazioni cliniche compatibili con l’APDS (ad es., anamnesi di ripetute infezioni oto-sino-
polmonari, disfunzione d’organo). Gli inibitori di mTOR e di PI3Kδ (selettivi o non selettivi) sono stati proibiti nelle 6 settimane precedenti il basale e per tutta la durata dello studio. Inoltre, i pazienti trattati con agenti di deplezione delle cellule B, in precedenza o concomitanti (ad es., rituximab), nei 6 mesi precedenti il basale, sono stati esclusi dallo studio, a meno che la conta assoluta dei linfociti B nel sangue non fosse normale. Gli agenti di deplezione delle cellule B sono stati proibiti durante lo studio.
Gli obiettivi co-primari di efficacia (co-primary efficacy endpoints) erano costituiti dal miglioramento della linfoproliferazione, come misurato, rispetto al basale, dalla variazione nella linfoadenopatia, misurata dalla somma del prodotto dei diametri (Sum of Product Diameters, SPD) trasformata con il logaritmo in base 10 (log10) delle lesioni indice e la normalizzazione dell’immunofenotipo, come misurata dalla percentuale di cellule B non esposte in precedenza (naïve) sul totale delle cellule B. La Tabella 3 presenta i risultati degli obiettivi co-primari di efficacia (co-primary efficacy endopoints) .
Tabella 3 Analisi primaria della variazione alla 12a Settimana (Giorno 85), rispetto al basale| Leniolisib (N=21) | Placebo (N=10) | |
| SPD trasformata con il logaritmo in base 10 (log10) delle lesioni indice (esclusi i pazienti con 0 lesioni al basale)a | ||
| nb | 18 | 8 |
| Media al basale (DS) | 3,03 (0,42) | 3,05 (0,39) |
| Variazione rispetto al basale, media dei minimi quadrati (ES) | -0,30 (0,04) | -0,06 (0,06) |
| Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) | -0,24 (-0,37, -0,11) | |
| Valore p | 0,0012 | |
| Percentuale di cellule B non esposte in precedenza (naïve) sul totale di cellule B (pazienti con <48% di cellule B naïve, al basale)c | ||
| nd | 8 | 5 |
| Media al basalee (DS) | 27,16 (13,16) | 30,51 (7,97) |
| Variazione rispetto al basale, media dei minimi quadrati (ES) | 34,76 (3,08) | -5,37 (3,95) |
| Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) | 40,13 (28,51, 51,75) | |
| Valore p | <0,0001 | |
DS=deviazione standard; ES=errore standard; IC=intervallo di confidenza; SPD=somma del prodotto dei diametri
Nota: la variazione della media dei minimi quadrati (ES) rispetto al basale, la differenza della variazione della media dei minimi quadrati (ES) rispetto al basale tra leniolisib e placebo e il relativo valore p sono stati ottenuti da un modello di Analisi di Covarianza con trattamento come effetto fisso e, al basale, SPD (Sum of Products Diameters) trasformata con il logaritmo in base 10 (log10) come covariata. Al basale, l’uso sia di glucocorticoidi che di Ig EV è stato incluso come covariata categorica (sì/no).
aLa variazione delle dimensioni della lesione indice è stata misurata utilizzando la SPD trasformata con il logaritmo in base 10 (log10) dei linfonodi più grandi (massimo 6) identificati sulla base dei criteri di Cheson alla TAC/RM. bL’analisi ha escluso 2 pazienti da ciascun gruppo di trattamento a causa di deviazioni dal protocollo e 1 paziente trattato con leniolisib con, al basale, la risoluzione completa della lesione indice identificata.
cSolamente i pazienti con una ridotta percentuale di cellule B naïve al basale (definita, in letteratura, come inferiore al 48%, il valore più basso per tutte le età), sono stati inclusi nell’analisi.
dL’analisi ha escluso 2 pazienti da ciascun gruppo di trattamento a causa di deviazioni dal protocollo, 5 pazienti trattati con leniolisib e 3 pazienti trattati con placebo con, al basale, una percentuale di cellule B naïve pari o superiore al 48%, 5 pazienti trattati con leniolisib senza misurazione al 85° Giorno e 1 paziente trattato con leniolisib senza misurazione,
al basale.
eIl basale è definito come la media aritmetica dei valori al Basale e al 1° Giorno quando entrambi erano disponibili, e se uno dei due valori era mancante, è stato utilizzato il valore esistente.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con leniolisib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell’APDS (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Circostanze eccezionali
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Questo significa che, per via della rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
La farmacocinetica di leniolisib è stata studiata in soggetti sani e in pazienti adulti e adolescenti con APDS. Allo stato stazionario, si prevede che le concentrazioni del farmaco vengano raggiunte dopo circa 2-3 giorni di trattamento con leniolisib. La farmacocinetica di leniolisib è simile tra i partecipanti sani e i pazienti con APDS.
Assorbimento
In uno studio controllato con placebo, su partecipanti sani in condizioni di digiuno, con dosi singole e multiple crescenti, leniolisib è stato rapidamente assorbito, con tempo mediano per la concentrazione plasmatica massima (tmax) di circa 1 ora dopo la dose. Il Tmax è risultato indipendente dalla dose e non è stato alterato dopo dosi multiple per via orale.
Effetto del cibo
La somministrazione concomitante di una singola dose da 70 mg di leniolisib con un pasto ad alto contenuto di grassi, ha ritardato la percentuale di assorbimento (Tmax) di 3 ore (da 0,64 ore [a digiuno] a 3,51 ore [con un pasto]) e ha ridotto la Cmax in media del 41%, ma non l’entità dell'assorbimento (area sotto la curva [AUC]). Non si prevede che l’effetto del cibo sull’assorbimento di leniolisib risulti clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il decadimento sistemico della concentrazione plasmatica di leniolisib nel corso del tempo è bi-esponenziale, il che indica un ritardo della distribuzione verso i tessuti periferici. L’eliminazione terminale apparente t1/2 è di circa 10 ore (stima ottenuta dal washout del farmaco allo stato stazionario). Il volume orale mediano della distribuzione durante la fase terminale andava da 33 L a 57 L, indicando che leniolisib ha un volume di distribuzione da moderato a basso. Negli umani, in vitro, il rapporto sangue/plasma è 0,643.
Biotrasformazione
Leniolisib viene metabolizzato al 60% dal fegato, con CYP3A4 quale enzima predominante coinvolto (95,4%) nel metabolismo ossidativo primario di leniolisib, con un contributo minore da parte di altri enzimi (CYP3A5: 3,5%, CYP1A2: 0,7% e CYP2D6: 0,4%). La forte attività del CYP1A1 ricombinante suggerisce un possibile coinvolgimento di questo enzima nella biotrasformazione di leniolisib nei tessuti extra-epatici. La secrezione intestinale da parte di BRCP e di CYP1A1 extra-epatico non può essere esclusa quale via di escrezione.
Eliminazione
Il bilancio di massa di una dose orale da 70 mg di 14C-leniolisib è stato del 92,5% (deviazione standard: 2,3%), 168 ore dopo la dose (mattino del 8° Giorno).
14C-leniolisib è stato escreto prevalentemente attraverso le feci (67,0%), mentre l’escrezione attraverso le urine era di circa il 25,5%. Circa il 70% di 14C-leniolisib è stato recuperato entro 48 ore. Durante la somministrazione due volte al giorno a circa 12 ore di distanza, leniolisib si accumula circa 1,4 volte
per il raggiungimento di uno stato stazionario (intervallo da 1,0 a 2,2), in coerenza con un’emivita effettiva (t1/2) di circa 7 ore.
Linearità/non linearità
L’analisi della proporzionalità della dose dell’esposizione sistemica al farmaco (AUC e concentrazione plasmatica massima [Cmax]) indica che la farmacocinetica di leniolisib è lineare sia per quanto riguarda il dosaggio (somministrazione da 20 a 140 mg due volte al giorno, e singole dosi da 10 a 400 mg al giorno) che il tempo.
Relazione(i) di farmacocinetica/farmacodinamica
In pazienti con APDS, è stata valutata intraindividualmente la farmacodinamica ex vivo di leniolisib (proporzione di cellule B pAkt-positive) a 10, 30 e 70 mg, due volte al giorno, per 4 settimane a ciascun livello di dose. Nell’intervallo di dosaggio studiato, le più elevate concentrazioni plasmatiche di leniolisib sono state generalmente associate a una maggiore riduzione di cellule B pAkt-positive e dosi più elevate sono state associate a una riduzione del picco leggermente più elevata, così come a una più sostenuta riduzione. Si stima che il trattamento con leniolisib 70 mg due volte al giorno produca, allo stato stazionario, una riduzione media, nel tempo, di circa l’80% delle cellule B pAkt-positive.
Informazioni farmaceutiche - JOENJA 70 MG
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Magnesio stearato (E572)
Silice colloidale anidra (E551) Rivestimento con film
Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171)
Ferro ossido giallo monoidrato (E172) Ferro ossido rosso (E172)
Talco (E553b)
Glicole polietilenico (E1521)
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Flaconi in polietilene ad alta densità con chiusura ad induzione in alluminio e tappo a vite in polipropilene a prova di bambino.
Ogni confezione contiene un flacone con 60 compresse.