BILDYOS 60 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa e in uomini ad aumentato rischio di fratture. Nelle donne in post-menopausa, denosumab riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e del femore.

Trattamento della perdita ossea associata all’ablazione ormonale negli uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1). Negli uomini con cancro alla prostata sottoposti ad ablazione ormonale, denosumab riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali.

Trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi a lungo termine nei pazienti adulti ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

La dose raccomandata è60 mg di denosumab somministrati come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.

I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4).

Ai pazienti in trattamento con Bildyos deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda promemoria per il paziente.

La durata totale ottimale del trattamento antiriassorbitivo per l’osteoporosi (che include sia denosumab che bisfosfonati) non èstata stabilita. La necessitàdi trattamento continuo deve essere rivalutata periodicamente sulla base dei benefici e dei potenziali rischi di denosumab su base individuale del paziente, in particolare dopo 5 o piùanni di utilizzo (vedere paragrafo 4.4).

Anziani (età ≥ 65)

Non èrichiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Compromissione renale

Non èrichiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4 per le raccomandazioni relative al monitoraggio del calcio).

Non sono disponibili dati su pazienti in terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi e compromissione renale severa (Velocitàdi filtrazione glomerulare, GFR < 30 mL/min).

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Denosumab non deve essere usato nei bambini di età< 18 anni a causa di problematiche di sicurezza relative a ipercalcemia grave e potenziale inibizione della crescita ossea e mancata eruzione dentale (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). I dati attualmente disponibili per i bambini di etàcompresa tra 2 e 17 anni sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

Bildyos 60 mg/mL soluzione in siringa preriempita:

La somministrazione mediante siringa preriempita da 60 mg/mL puòessere eseguita da un paziente o da un caregiver addestrato nelle tecniche di iniezione da un operatore sanitario. La prima autosomministrazione con la siringa preriempita di Bildyos deve essere supervisionata da un operatore sanitario.

Bildyos 60 mg/mL soluzione in flaconcino monouso:

La somministrazione del flaconcino da 60 mg/mL deve essere eseguita solo da un operatore sanitario. Per le istruzioni sull’uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilitàal principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilitàdei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Supplemento di calcio e vitamina D

È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D. Precauzioni per l’uso

Ipocalcemia

È importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. L’ipocalcemia deve essere corretta mediante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D prima dell’inizio della terapia. Il monitoraggio clinico dei livelli di calcio èraccomandato prima di ogni dose e, nei pazienti predisposti a sviluppare ipocalcemia, entro due settimane dalla dose iniziale. Se alcuni pazienti manifestano sintomi sospetti di ipocalcemia durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8 per l’elenco dei sintomi) i livelli di calcio devono essere misurati. I pazienti devono essere incoraggiati a riportare i sintomi indicativi di ipocalcemia.

In ambito post-marketing, èstata riportata ipocalcemia severa sintomatica (risultante in ospedalizzazione, eventi pericolosi per la vita e casi fatali). Sebbene nella maggior parte dei casi si sia verificata nelle primissime settimane dall’inizio della terapia, si èverificata anche successivamente.

Il trattamento concomitante con glucocorticoidi èun ulteriore fattore di rischio di ipocalcemia.

Compromissione renale

Pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a dialisi presentano un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. I rischi di sviluppare ipocalcemia e conseguenti aumenti dei livelli di ormone paratiroideo aumentano all'aumentare del grado di compromissione renale. Sono stati riportati casi severi e fatali. Un apporto adeguato di calcio, di vitamina D e un regolare monitoraggio del calcio sono particolarmente importanti in questi pazienti, vedere sopra.

Infezioni cutanee

I pazienti trattati con denosumab possono sviluppare infezioni cutanee (principalmente cellulite) che richiedono l’ospedalizzazione (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere detto di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano segni o sintomi di cellulite.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

L’ONJ è stata riportata raramente in pazienti trattati con denosumab per il trattamento dell’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8).

L’inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca. Si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con denosumab in pazienti con fattori di rischio concomitanti.

I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ:

• la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio èpiùelevato con farmaci piùpotenti), la via di somministrazione (il rischio èpiùelevato con la somministrazione per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo.

• tumore, condizioni di comorbilità(per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.

• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della regione testa collo.

• scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali).

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli dentali periodici, e a riportare immediatamente ogni sintomo a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di denosumab.

Il piano di gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere definito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo orale con esperienza di ONJ. L’interruzione temporanea del trattamento deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riportata osteonecrosi del canale uditivo esterno con l’uso di denosumab. Tra i possibili fattori di rischio per l’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi, la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilitàdi osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore

Nei pazienti trattati con denosumab sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbidità(per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all’uso di bisfosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con denosumab che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere considerata l’interruzione della terapia con denosumab, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi del rapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere avvertiti di riportare l’insorgenza di dolori nuovi o insoliti alla coscia, all’anca o all’inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.

Trattamento anti-riassorbitivo a lungo termine

Il trattamento anti-riassorbitivo a lungo termine (che include sia denosumab che bisfosfonati) potrebbe contribuire ad un aumentato rischio di esiti avversi come osteonecrosi della mandibola/mascella e fratture femorali atipiche dovute ad una significativa soppressione del rimodellamento osseo (vedere paragrafo 4.2).

Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti denosumab

I pazienti in trattamento con Bildyos non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione di eventi scheletrici negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi).

Ipercalcemia nei pazienti pediatrici

Denosumab non deve essere usato nei pazienti pediatrici (età< 18). Èstata riportata ipercalcemia grave. Alcuni casi in studi clinici hanno presentato complicazioni dovute a lesione renale acuta.

Avvertenze per gli eccipienti

Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo e 0,1 mg di polisorbato 20 per mL di soluzione. L’effetto additivo della somministrazione concomitante di prodotti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e polisorbato 20 e dell’assunzione di sorbitolo (o fruttosio) e polisorbato 20 con la dieta deve essere preso in considerazione.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 60 mg, cioèessenzialmente “senza sodio”.

In uno studio di interazione, denosumab non ha influenzato la farmacocinetica di midazolam, che viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Questo indica che denosumab non dovrebbe alterare la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4.

Non sono disponibili dati clinici riguardanti la somministrazione concomitante di denosumab e della terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia un potenziale rischio di interazione farmacodinamica èconsiderato basso.

In uno studio clinico di transizione (da alendronato a denosumab) condotto in donne in

post-menopausa affette da osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab non sono state alterate dalla precedente terapia con alendronato.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di denosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicitàriproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di Bildyos non èraccomandato nelle donne in gravidanza e in donne in etàfertile che non usino misure contraccettive. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con denosumab e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. Èprobabile che eventuali effetti di Bildyos siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, dal momento che gli anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con l’avanzare della gravidanza, con la quantitàmaggiore trasferita durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Non ènoto se denosumab èescreto nel latte materno umano. Studi condotti in topi geneticamente modificati nei quali il gene che codifica per il RANKL èstato rimosso (topi knockout) suggeriscono che l’assenza del RANKL (il bersaglio di denosumab - vedere paragrafo 5.1) durante la gravidanza potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall’allattamento o dalla terapia con Bildyos, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il neonato/lattante e il beneficio della terapia con Bildyos per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilitàumana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità(vedere paragrafo 5.3).

Bildyos non altera o altera in modo trascurabile la capacitàdi guidare veicoli o di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

I piùcomuni effetti indesiderati con denosumab (visti in piùdi un paziente su dieci) sono dolore muscoloscheletrico e dolore alle estremità. Sono stati osservati in pazienti trattati con denosumab casi di cellulite con frequenza non comune, rari casi di ipocalcemia, di ipersensibilità, osteonecrosi della mascella/mandibola e di fratture femorali atipiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 - descrizione di reazioni avverse selezionate).

Tabella delle reazioni avverse

I dati mostrati nella tabella 1 descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici di fase II e III nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata che hanno ricevuto una terapia ormonale ablativa e/o da segnalazioni spontanee.

Per la classificazione delle reazioni avverse èstata utilizzata la seguente convenzione (vedere tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100),

raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non puòessere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e della classificazione per sistemi ed organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti affetti da osteoporosi e pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa

1 Vedere sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate.

2 Vedere paragrafo 4.4.

In un’analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici di fase II e III controllati verso placebo, la sindrome simil-influenzale èstata riportata con un tasso grezzo di incidenza del 1,2% nei soggetti trattati con denosumab e 0,7% nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia emersa in un’analisi combinata dei diversi studi, non è stata osservata in un’analisi stratificata.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipocalcemia

In due studi clinici di fase III controllati verso placebo su donne con osteoporosi post-menopausale, circa lo 0,05% (2 su 4 050) delle pazienti ha riportato diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L) in seguito alla somministrazione di denosumab. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L) non sono state invece riportate sia nei due studi clinici di fase III controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa sia nello studio clinico di fase III controllato verso placebo in uomini con osteoporosi.

In ambito post-marketing, sono stati riportati rari casi di ipocalcemia severa sintomatica, risultanti in ospedalizzazione, eventi pericolosi per la vita e casi fatali, principalmente in pazienti in trattamento con denosumab ad aumentato rischio di ipocalcemia, che si èverificata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa, hanno incluso prolungamento dell’intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici con denosumab hanno incluso parestesie o rigiditàmuscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari.

Infezioni cutanee

In studi clinici di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva delle infezioni cutanee è risultata simile nei gruppi trattati con placebo e con denosumab: in donne con osteoporosi

post-menopausale (placebo [1,2%, 50 su 4 041] vs. denosumab [1,5%, 59 su 4 050]); in uomini con

osteoporosi (placebo [0,8%, 1 su 120] vs. denosumab [0%, 0 su 120]); in pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa (placebo [1,7%, 14 su 845] vs. denosumab [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno richiesto l’ospedalizzazione sono state riportate nello 0,1% (3 su 4 041) delle donne con osteoporosi post-menopausale trattate con placebo, rispetto allo 0,4% (16 su 4 050) delle donne in trattamento con denosumab. Prevalentemente si è trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della prostata, le infezioni cutanee riportate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi trattati con placebo (0,6%, 5 su 845) e con denosumab (0,6%, 5 su 860).

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Negli studi clinici sull’osteoporosi ed in pazienti con cancro della mammella o della prostata sottoposti a terapia ormonale ablativa su un totale di 23 148 pazienti l’ONJ è stata segnalata raramente, in

16 pazienti (vedere paragrafo 4.4). Tredici di questi casi di ONJ si sono verificati in donne con osteoporosi post-menopausale durante l’estensione dello studio di fase III, in seguito al trattamento con denosumab fino a 10 anni. L’incidenza di ONJ è stata 0,04% a 3 anni, 0,06% a 5 anni e 0,44% a 10 anni di trattamento con denosumab. Il rischio di ONJ è aumentato con la durata dell’esposizione a denosumab.

Il rischio di ONJ èstato valutato anche in uno studio di coorte retrospettivo in 76 192 donne in post-menopausa che avevano appena cominciato il trattamento con denosumab. L’incidenza di ONJ è stata 0,32% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,26 - 0,39) nelle pazienti trattate con denosumab fino a 3 anni e 0,51% (IC 95%: 0,39 - 0,65) nelle pazienti trattate con denosumab fino a 5 anni di follow-up.

Fratture atipiche del femore

Nel programma di sviluppo clinico per l’osteoporosi, le fratture femorali atipiche sono state riportate raramente nei pazienti trattati con denosumab (vedere paragrafo 4.4).

Diverticolite

In un singolo studio clinico, di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stata osservata una differenza nell’incidenza di diverticolite (1,2% denosumab, 0% placebo). L’incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento in donne con osteoporosi post-menopausale o in uomini con osteoporosi e in donne trattate con inibitori dell’aromatasi per cancro della mammella non metastatico.

Reazioni di ipersensibilitàal farmaco

Nelle segnalazioni post-marketing, in pazienti in trattamento con denosumab sono stati riportati rari eventi di ipersensibilitàal farmaco che includono eruzione cutanea, orticaria, tumefazione del viso, eritema e reazioni anafilattiche.

Dolore muscoloscheletrico

Il dolore muscoloscheletrico, compresi casi severi, èstato riportato nei pazienti trattati con denosumab nell’ambito post-marketing. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico èstato molto comune in entrambi i gruppi trattati con denosumab e placebo. Il dolore muscoloscheletrico che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi èstato non comune.

Eruzioni lichenoidi da farmaci

Successivamente alla immissione in commercio, in alcuni pazienti sono state osservate eruzioni lichenoidi da farmaci (per esempio reazioni simil-lichen planus).

Altre popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Denosumab non deve essere usato nei pazienti pediatrici (età< 18). Èstata riportata ipercalcemia grave (vedere paragrafo 5.1). Alcuni casi in studi clinici hanno presentato complicazioni dovute a lesione renale acuta.

Compromissione renale

Nel corso degli studi clinici, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina

< 30 mL/min) o sottoposti a dialisi hanno mostrato un maggior rischio di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione con calcio. Un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D èimportante nei pazienti con compromissione renale severa o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale èimportante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari èrichiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. Nel corso degli studi clinici, denosumab èstato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane (dosi cumulative fino a 1 080 mg nell’arco di 6 mesi) e non sono state osservate ulteriori reazioni avverse.