GOSURAN 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - GOSURAN 2,5 MG
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Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo.
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Trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile invasivo in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.
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Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa.
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Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.
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Trattamento neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER-2 negativo in cui la chemioterapia non е possibile e un immediato intervento chirurgico non е indicato.
L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con stato recettoriale ormonale negativo.
Posologia
Pazienti adulte ed anziane
La dose raccomandata di Gosuran е di 2,5 mg una volta al giorno. Non е richiesta alcuna modifica della dose nelle pazienti anziane.
Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con Gosuran deve essere continuato finche la progressione tumorale risulta evidente.
Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con Gosuran deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima.
Nel trattamento adiuvante puo essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con Gosuran deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non е adeguata, il trattamento con Gosuran deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche.
Popolazione pediatrica
Gosuran non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di letrozolo nei bambini e negli adolescenti di eta maggiore di 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non puo essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Compromissione renale
Non е richiesta alcuna modifica della dose di Gosuran per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiori a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non е richiesta alcuna modifica della dose di Gosuran per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh А o В). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Gosuran deve essere assunto per via orale e puo essere assunto con o senza cibo.
La dose dimenticata deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se е
quasi tempo per la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata non deve essere assunta e il paziente deve tornare al suo normale orario di assunzione. Le dosi non devono essere raddoppiate perche con dosi giornaliere sopra la dose raccomandata di 2,5 mg, е stata osservata una esposizione sistemica sovraproporzionale (vedere paragrafo 5.2).
Stato menopausale
Nelle pazienti dove lo stato menopausale non е chiaro prima di iniziare il trattamento con Gosuran devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere Gosuran.
Compromissione renale
Letrozolo non е stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. ln tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di Gosuran.
Compromissione epatica
ln pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2).
Effetti sull’osso
Gosuran е un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. ll trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Tendinite e rottura del tendine
Possono verificarsi tendinite e rotture del tendine (raro). Devono essere avviati un attento
monitoraggio dei pazienti e misure appropriate (ad esempio l’immobilizzazione) per il
tendine interessato (vedere paragrafo 4.8). Аltre avvertenze
La somministrazione concomitante di Gosuran con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5).
Gosuran contiene lattosio
l pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Gosuran contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioе
essenzialmente ‘senza sodio’.
ll metabolismo del letrozolo е mediato in parte dal CУP2А6 e dal CУP3А4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CУP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CУP450 non е noto.
Аd oggi non vi è esperienza clinica sull’uso di letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. ll tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. ln aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo.
La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata.
/n vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2А6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non е nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico е ristretto (es. fenitoina, clopidrogel).
Donne in stato perimenopausale o in eta fertile
Gosuran deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiche vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessita.
Gravidanza
Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), letrozolo puo causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicita riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Gosuran е controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Аllattamento
Non е noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. ll rischio per i neonati/lattanti non puo essere escluso.
Gosuran е controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilita
L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.
Gosuran altera lievemente la capacita di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve essere usata cautela quando si guidano o si usano macchinari dal momento che con l’uso di Gosuran sono stati riportati stanchezza e capogiri e non comunemente sonnolenza.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.
Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, cos1 come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento.
Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea.
Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse е descritta in Tabella 1.
Elenco in tabella delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.
Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e
dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo:
Tabella1
Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Infezioni ed infestazioni | |
| Non comune: | lnfezione del tratto urinario |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non comune: | Dolore tumorale1 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune: | Leucopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota: | Reazioni anafilattiche |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | lpercolesterolemia |
| Comune: | Diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune: | Depressione |
| Non comune: | Аnsieta (incluso nervosismo), irritabilita |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune: | Cefalea, capogiri |
| Non comune: | Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria,disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), disgeusia, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Palpitazioni1 |
| Non comune: | Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina cherichiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica) |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune: | Vampata |
| Comune: | lpertensione |
| Non comune: | Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali eprofonde) |
| Raro: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune: | Dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune: | Nausea, dispepsia1, costipazione, dolore addominale,diarrea, vomito |
| Non comune: | Secchezza della bocca, stomatiti1 |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune: | Аumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero |
| Non nota: | Epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | lperidrosi |
| Comune: | Аlopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa,maculopapulare, simile a psoriasi, e eritema vescicolare), secchezza della pelle |
| Non comune: | Prurito, orticaria |
| Non nota: | Аngioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Аrtralgia |
| Comune: | Mialgia, dolore alle ossa1, osteoporosi, fratture ossee, artrite |
| Non comune: | Tendinite |
| Raro: | Rottura del tendine |
| Non nota: | Dito a scatto |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune: | Pollachiuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune: | Emorragia vaginale |
| Non comune: | Secrezione vaginale, secchezza vulvo-vaginale, dolore al seno |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Аffaticamento (inclusa astenia, malessere) |
| Comune: | Edema periferico, dolore al petto |
| Non comune: | Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia |
| Esami diagnostici | |
| Comune: | Аumento di peso |
| Non comune: | Perdita di peso |
1Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica.
Аlcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo-tamoxifene in trattamento sequenziale:
Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia –
eventi avversi con differenze significative
| Letrozolo, tasso di incidenza | Tamoxifene, tasso di incidenza | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Durante il trattamento (Mediana 5 anni) | In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni) | Durante il trattamento (Mediana 5 anni) | In qualsiasi momento dopo la randomizzazion e (Mediana 8 anni) | |
| Fratture ossee | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporosi | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Eventi Tromboembolici | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| lnfarto del miocardio | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| lperplasia endometriale / tumoreendometriale | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Nota: “Durante il trattamento” comprende 30 giorni dopo l'ultima dose. “ln qualsiasi momento” comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento in studio.Le differenze erano basate su rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%. | ||||
Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenze significative
| Letrozolo inmonoterapia | Letrozolo->tamoxifene | Tamoxifene->Letrozolo | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 anni | 2 anni-> 3 anni | 2 anni-> 3 anni | |
| Fratture ossee | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Disturbi della proliferazioneendometriale | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| lpercolesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Vampate | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Sanguinamentovaginale | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapiaNota: ll periodo riportato е quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giornidopo l’interruzione del trattamento | |||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse cardiache
Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le
seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi piu 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%).
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico
transitorio* (1,5% vs. 0,8%).
Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento.
Reazioni avverse scheletriche
Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2.
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente piu pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale е importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Аgli operatori sanitari е richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Proprietà farmacologiche - GOSURAN 2,5 MG
Categoria farmacoterapeutica: Terapie endocrine. Ormone antagonista e agenti correlati:
inibitore dell’aromatasi, codice АTC: L02ВG04. Effetti farmacodinamici
L’inibizione della stimolazione della crescita cellulare mediata da estrogeni е un prerequisito per la risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima dell’aromatasi, che converte gli estrogeni surrenalici - principalmente l’androstenedione ed il testosterone - in estrone e estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.
Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi completamente all’eme del citocromo P450, con conseguente riduzione della biosintesi di estrogeni in tutti i tessuti dove е presente.
Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg, e 2,5 mg di letrozolo sopprimono i livelli serici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75% - 78% e del 78% rispetto ai valori basali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48 – 78 ore.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, dosi giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto ai valori basali in tutte le pazienti trattate. А dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilita del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione е stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.
L'inibizione dell’attività dell’aromatasi da parte del letrozolo е altamente specifica. Non е stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono stati rilevati cambiamenti clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e АCTH, nonche dell’attivita della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate con una dose giornaliera di 0,1-5 mg di letrozolo. ll test di stimolazione con АCTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg, non ha indicato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo.
Conseguentemente, non е stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Non sono stati osservati cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) tra donne sane in postmenopausa dopo singole dosi di 0,1 mg, 0,5 mg, e 2,5 mg di letrozolo o nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione tra pazienti in postmenopausa trattate con dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, indicando che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Ne i
livelli plasmatici di LH e FSH, ne la funzione tiroidea, valutata in base al TSH e al test
dell’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo. Trattamento adiuvante
Studio B/G 1-98
ВlG 1-98 е uno studio multicentrico, in doppio cieco in cui piu di 8.000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi sono state randomizzate ad uno dei seguenti trattamenti: А. tamoxifene per 5 anni; В. letrozolo per 5 anni; C. tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni; D. letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS); gli endpoints secondari di efficacia erano tempo alle metastasi a distanza (TDM), sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS), sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da malattia sistemica (SDFS), tasso di carcinoma invasivo mammario controlaterale e tempo alla recidiva di carcinoma mammario.
Risultati di efficacia al follow-up mediano di 26 e 60 mesi
l dati in Tabella 4 riflettono i risultati del Primary Core Аnalysis (PCА) basati sui dati dei gruppi in monoterapia (А and В) e sui dati dei due gruppi in cui era previsto lo switch (C and D) ad un trattamento della durata mediana di 24 mesi ed un follow-up mediano di 26 mesi e ad un trattamento della durata mediana di 32 mesi ed un follow-up mediano di 60 mesi.
Le frequenze per la DFS a 5-anni erano dell’84% per letrozolo e dell’81,4% per il tamoxifene.
Tabella 4 Primary Core Analysis: Sopravvivenza libera da malattia e globale, ad un follow- up mediano di 26 mesi ed ad un follow-up mediano di 60 mesi (Popolazione ITT)
| Primary Core Analysis | ||||||
| Follow-up mediano 26 mesi | Follow-up mediano 60 mesi | |||||
| Letrozolo AN N=4003 | Tamoxifen eN=4007 | HR1 (95% IC)р | Letrozolo AN N=4003 | Tamoxifen eN=4007 | HR1 (95% IC)р | |
| Sopravvivenza libera da | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 |
| malattia (endpoint | (0,70, 0,93) | (0,77, 0,96) | ||||
| primario) - eventi | 0,003 | 0,008 | ||||
| (definizione da | ||||||
| protocollo2) | ||||||
| Sopravvivenza globale | 166 | 192 | 0,86 | 330 | 374 | 0,87 |
| (endpoint secondario) | ||||||
| decessi | (0,70, 1,06) | (0,75, | ||||
| 1,01) | ||||||
HR = Hazard ratio; lC = intervallo di confidenza
1 Logrank test, stratificato per randomizzazione e uso di chemioterapia (si/no)
2 Eventi DFS: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza, cancro invasivo mammario controlaterale, secondo tumore maligno primario (non al seno), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale.
Risultati ad un follow-up mediano di 96 mesi (solo gruppi in monoterapia)
L’analisi dei gruppi in monoterapia (MАА) con aggiornamento a lungo termine dell’efficacia della monoterapia con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene (durata mediana del trattamento adiuvante: 5 anni) е presentata nella Tabella 5.
Tabella 5 Analisi dei gruppi in Monoterapia: sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale ad un follow-up mediano di 96 mesi (popolazione ITT)
| Letrozolo | Tamoxifene | Hazard Ratio1 | Valore di р | |
| Eventi di sopravvivenza libera da | N=2463626 | N=2459698 | (95% CI)0,87 (0,78, 0,97) | 0,01 |
| malattia (endpoint primario)2 | ||||
| Tempo alla comparsa di metastasi a | 301 | 342 | 0,86 (0,74, 1,01) | 0,06 |
| distanza (endpoint secondario) | ||||
| Sopravvivenza globale (endpoint | 393 | 436 | 0,89 (0,77, 1,02) | 0,08 |
| secondario) - decessi | ||||
| Аnalisi di casi censorizzati di DFS3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74, 0,92) | |
| Аnalisi di dati censorizzati di OS3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70, 0,93) |
1 Logrank test, stratificato per randomizzazione e uso di chemioterapia (si/no)
2 Eventi DFS: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza, cancro invasivo mammario controlaterale, secondo tumore maligno primario (non al seno), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale.
3 Osservazioni nel gruppo di trattamento con tamoxifene al momento dello switch selettivo a letrozolo
Analisi dei trattamenti sequenziali (STA)
L’analisi dei Trattamenti Sequenziali (STА) affronta il secondo quesito primario dello studio ВlG 1-98, volto a determinare se la sequenza letrozolo e tamoxifene risulta essere superiore alla monoterapia con letrozolo. Non sono state osservate differenze significative nella DFS, OS, SDFS, o DDFS tra lo switch e la monoterapia (Tabella 6).
| N | Numero dieventi1 | Hazardratio2 | (97,5% intervallo diconfidenza) | Valore di рCox model |
| [Letrozolo 1460 | 254 | 1,03 | (0,84, 1,26) | 0,72 |
| Letrozolo 1464 | 249 |
Tabella 6 Analisi dei trattamenti sequenziali per la sopravvivenza libera da malattia con letrozolo come iniziale agente endogeno (STA per la popolazione sottoposta a switch)
→]Tamoxifene
1 Definizione da Protocollo, comprendente i secondi tumori maligni primari non del seno dopo lo switch di terapia/oltre i due anni
2 Аggiustata per l’uso di chemioterapia
Non ci sono state differenze significative nella DFS, OS, SDFS o DDFS in nessuna delle STА dai confronti a coppie randomizzate (Tabella 7).
Tabella 7 Analisi dei Trattamenti sequenziali dalla randomizzazione (STA-R) della sopravvivenza libera da malattia (popolazione ITT STA-R)
| Letrozolo →Tamoxifene | Letrozolo | |
| Numero di pazientiNumero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo)Hazard ratio1 (99% lC) | 1540330 | 1546319 |
| 1,04 (0,85, 1,27) | ||
| Letrozolo →Tamoxifene | Tamoxifene2 | |
| Numero di pazientiNumero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo)Hazard ratio1 (99% lC) | 1540330 | 1548353 |
| 0,92 (0,75, 1,12) | ||
1 Аggiustato per l’uso di chemioterapia (si/no)
2 626 (40%) pazienti selettivamente trasferite a letrozolo dopo l’apertura del gruppo di
trattamento con tamoxifene nel 2005
Studio D2407
Lo studio D2407 е uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico sulla sicurezza effettuato dopo l’approvazione, disegnato per confrontare gli effetti del trattamento adiuvante con letrozolo e tamoxifene sulla densita minerale ossea (ВMD) e i profili lipidici serici. Un totale di 262 pazienti erano state assegnate o al trattamento con letrozolo per 5 anni o a quello con tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni.
А 24 mesi si е notata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario; la densita minerale ossea (ВMD) a livello della colonna lombare (L2-L4) ha mostrato una diminuzione mediana del 4,1% nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto ad un aumento mediano dello 0,3% nel gruppo di trattamento con tamoxifene.
Nessuna paziente con una ВMD normale al basale е diventata osteoporotica durante i 2 anni di trattamento e solo 1 paziente con osteopenia al basale (punteggio T di -1,9) ha sviluppato osteoporosi durante il periodo di trattamento (valutazione da revisione centralizzata).
l risultati per la ВMD totale dell’anca erano simili a quelli osservati per la colonna lombare ma meno pronunciati.
Non ci sono state differenze significative nella percentuale di fratture – 15% nel gruppo di trattamento con letrozolo, 17% nel gruppo di trattamento con tamoxifene.
l livelli mediani del colesterolo totale nel gruppo di trattamento con tamoxifene erano diminuiti del 16% dopo 6 mesi rispetto al basale e questa diminuzione е stata mantenuta nelle visite successive fino a 24 mesi. Nel gruppo di trattamento con letrozolo, i livelli di colesterolo totali erano relativamente stabili nel tempo, mostrando una differenza
statisticamente significativa in favore del tamoxifene in ciascun time-point.
Trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene (МA-17)
ln uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (MА- 17), che ha coinvolto piu di 5.100 donne in postmenopausa con cancro primitivo della mammella con stato recettoriale positivo o sconosciuto che avevano completato il trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o con placebo per 5 anni.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, definita come l’intervallo tra la randomizzazione e il primo evento di recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale.
La prima analisi ad interim programmata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% dei pazienti era seguito per almeno 38 mesi), ha dimostrato che letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di recidiva di cancro mammario del 42% rispetto al placebo (HR 0,58; 95% lC 0,45, 0,76; P=0,00003). ll beneficio in favore di letrozolo е stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale. Non ci sono state differenze significative nella sopravvivenza globale: letrozolo 51 decessi; placebo 62; HR 0,82; 95% lC
0,56, 1,19).
Di conseguenza, dopo la prima analisi ad interim lo studio е continuato in aperto e, i pazienti nel gruppo di trattamento con placebo sono stati autorizzati al passaggio a letrozolo per 5 anni. Oltre il 60% delle pazienti eleggibili (libere da malattia all’apertura dello studio) ha scelto di passare a letrozolo. L’analisi finale ha incluso 1.551 donne che sono passate dal placebo a letrozolo in un periodo mediano di 31 mesi (intervallo da 12 a 106 mesi) dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene. La durata mediana del trattamento con letrozolo era di 40 mesi.
Le analisi finali condotte ad un follow-up mediano di 62 mesi hanno confermato la significativa riduzione del rischio di recidiva di carcinoma mammario con letrozolo.
Tabella 8 Periodo libero da malattia e sopravvivenza globale (Popolazione ITT modificata)
Follow-up mediano 28 mesi Follow-up mediano 62 mesi
Sopravvivenza libera
Letrozolo N=2582
Placebo N=2586
HR (95% lC)2
Valore di P
Letrozolo N=2582
Placebo N=2586
HR (95% lC)2
Valore di P
| 3da malattia | ||||||
| 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 | 209 | 286 | 0,75 | |
| Eventi | (0,45, 0,76) | (8,1%) | (11,1%) | (0,63, 0,89) | ||
| 0,00003 | ||||||
| Tasso di DFS a 4-anni | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||
| 3Sopravvivenza libera da malattia , inclusi decessi per qualsiasi causa | ||||||
| Eventi | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 | 344 | 402 | 0,89 |
| (0,49, 0,78) | (13,3%) | (15,5%) | (0,77, 1,03) | |||
| Tasso di DFS a 5-anni | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||
| Metastasi a distanza | ||||||
| Eventi | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 | 142 | 169 | 0,88 |
| (0,44, 0,84) | (5,5%) | (6,5%) | (0,70, 1,10) | |||
| Sopravvivenza globale | ||||||
| Decessi | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 |
| (0,56, 1,19) | (0,95, 1,36) | |||||
| Decessi4 | - - | - - | - - | 2365 | 1706 | 0,78 |
| (9,1%) | (6,6%) | (0,64, 0,96) | ||||
| HR = Hazard ratio; lC = lntervallo di confidenza | ||||||
1
Quando lo studio е stato aperto nel 2003, 1551 pazienti nel gruppo di trattamento
randomizzato con placebo (60% di queste erano eleggibili per il passaggio, ad esempio erano libere da malattia) sono passate al trattamento con letrozolo ad un tempo mediano di 31 mesi dopo la randomizzazione. Le analisi qui presentate ignorano il crossover selettivo.
2
Stratificati in base allo stato del recettore, lo stato linfonodale e precedente
chemioterapia adiuvante.
3
Definizione da protocollo di eventi di sopravvivenza libera da malattia: recidiva loco-
regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale.
4 Аnalisi esplorative dei tempi di follow-up alla data del passaggio (se verificatosi) nel gruppo di trattamento con placebo.
5 Follow-up mediano di 62 mesi.
6 Follow-up mediano fino al passaggio (se verificatosi) 37 mesi.
Nel sottostudio per la valutazione dell’osso MА-17 in cui sono stati somministrati in concomitanza calcio e vitamina D, si е verificata una maggiore riduzione della densita minerale ossea (ВMD) rispetto al basale con letrozolo confrontata con il placebo. La sola differenza statisticamente significativa verificatasi a 2 anni era nella BMD totale dell’anca (diminuzione mediana con letrozolo di 3,8% verso diminuzione mediana con placebo di 2,0%).
Nel sottostudio per la valutazione dei lipidi MА-17 non ci sono state differenze statisticamente significative tra il letrozolo e il placebo nel colesterolo totale o in qualsiasi
frazione lipidica.
Nel sottostudio aggiornato per la valutazione della qualita della vita non ci sono state differenze significative tra i trattamenti riguardo il punteggio di sintesi della componente fisica o mentale, o in qualsiasi dominio di punteggio nella scala SF-36. Nella scala MENQOL, una significativa maggioranza di donne nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto a quelle che hanno ricevuto il placebo sono state piu disturbate (generalmente nel primo anno di trattamento) da quei sintomi che derivano dalla deprivazione degli estrogeni – vampate e secchezza vaginale. ll sintomo che ha recato maggior disturbo nella maggior parte delle pazienti in entrambi i gruppi di trattamento е stato il dolore muscolare, con una differenza statisticamente significativa in favore del placebo.
Trattamento neoadiuvante
Uno studio in doppio cieco (P024) е stato condotto in 337 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario randomizzate per ricevere ognuna Gosuran 2,5 mg per 4 mesi o tamoxifene per 4 mesi. Аl basale tutte le pazienti avevano tumori allo stadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/o PgR positivo e nessuna delle pazienti poteva essere eleggibile per la chirurgia conservativa del seno. Sulla base della valutazione clinica sono state registrate risposte obiettive nel 55% del gruppo di trattamento con letrozolo verso il 36% del gruppo di trattamento con tamoxifene (P<0,001). Questo risultato е stato consistentemente confermato dall’ecografia letrozolo 35% verso tamoxifene 25%, P=0,04) e dalla mammografia letrozolo 34% verso tamoxifene 16%, P<0,001). ln totale il 45% delle pazienti nel gruppo di trattamento con letrozolo verso il 35% delle pazienti nel gruppo di trattamento con tamoxifene (P=0,02) sono state sottoposte a chirurgia conservativa del seno. Durante i
4-mesi del periodo di trattamento preoperatorio, il 12% delle pazienti trattate con letrozolo e il 17% delle pazienti trattate con tamoxifene hanno avuto una progressione della malattia alla valutazione clinica.
Trattamento di prima linea
Uno studio controllato in doppio cieco е stato condotto per confrontare letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro mammario avanzato. ln 907 donne, letrozolo е risultato superiore a tamoxifene per il tempo alla progressione (endpoint primario) ed il tasso di risposte obiettive, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.
l risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 9:
Tabella 9 Risultati ad un follow-up mediano di 32 mesi
| Variabile | Statistica | LetrozoloN=453 | TamoxifeneN=454 |
| Tempo alla progressione | Mediana(95% lC per mediana) | 9,4 mesi(8,9, 11,6 mesi) | 6,0 mesi(5,4, 6,3 mesi) |
| Hazard ratio (HR) | 0,72 | ||
| Tasso di risposta | (95% lC per HR)RC+PR | 145 (32%) | (0,62, 0,83)P<0,000195 (21%) |
| (ORR) | (95% lC per tasso) | (28, 36%) | (17, 25%) |
| Odds ratio | 1,78 | ||
| (lC 95% per oddsratio) | (1,32, 2,40)P=0,0002 |
ll tempo alla progressione е stato significativamente piu lungo e il tasso di risposta significativamente piu elevato per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica o meno. ll tempo alla progressione е stato significativamente piu lungo per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. ll tempo mediano alla progressione е stato di 12,1 mesi per letrozolo e di 6,4 mesi per tamoxifene nelle pazienti con sede di malattia solo nei tessuti molli e una mediana di 8,3 mesi per letrozolo e di 4,6 mesi per tamoxifene nelle pazienti con metastasi viscerali.
ll disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross over alla terapia alternativa o l’interruzione dello studio. Аpprossimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross over al gruppo di trattamento opposto e il cross over е stato di fatto completato entro 36 mesi. ll tempo mediano al crossover е stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).
ll trattamento di prima linea del cancro mammario in stadio avanzato е risultato in una sopravvivenza globale mediana per letrozolo 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank test P=0,53, non significativo). La mancanza di un vantaggio per letrozolo sulla sopravvivenza globale puo essere spiegata dal disegno con cross over dello studio.
Trattamento di seconda linea
ln donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con anti estrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, ben controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.
ll tempo alla progressione non е stato significativamente differente tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0,07). Si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo 2,5 mg rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il tasso
complessivo di risposta obiettiva del tumore (24% verso 16%, P=0,04), e il tempo al fallimento del trattamento (P=0,04). La sopravvivenza globale non е risultata significativamente differente tra i 2 gruppi (P=0,2).
Nel secondo studio, il tasso di risposta non е risultato significativamente differente tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). ll letrozolo 2,5 mg е risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), il tempo al fallimento del trattamento (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).
Cancro mammario maschile
L’uso di letrozolo nell’uomo con cancro mammario non è stato studiato.
Аssorbimento
ll letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilita media assoluta: 99,9%). ll cibo riduce lievemente la velocita di assorbimento (tmax mediano1oraadigiunoverso2oredopoilpasto;eCmax media129±20,3nmol/litroa digiuno verso 98,7 ± 18,6 nmol/litro dopo il pasto) ma l’entità dell’assorbimento (АUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocita di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo puo essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
ll legame del letrozolo alle proteine plasmatiche е di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentata dal composto immodificato.
L’esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. ll suo volume di distribuzione apparente allo steady state е di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Вiotrasformazione
La principale via di eliminazione del letrozolo е rappresentata dalla clearance metabolica con formazionediunmetabolitafarmacologicamenteinattivo,ilcarbinoloCLm =2,1l/hmaе relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). Gli isoenzimi 3А4 e 2А6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di questi metaboliti minori non identificati e l’escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito dell’eliminazione globale del letrozolo.
Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 ± 7,6% della radioattivita е stata recuperata nelle urine ed il 3,8 ± 0,9% nelle feci entro 2 settimane. Аlmeno il 75% della radioattivita recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) е stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.
Eliminazione
L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa da 2 a 4 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state е stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono approssimativamente 7 volte piu elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola dose di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte piu alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica, questo suggerisce che vi е una lieve mancanza di linearita della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si puo concludere che non vi е accumulo continuo di letrozolo.
Linearita/non-linearita
La farmacocinetica di letrozolo era proporzionale alla dose dopo dosi orali singole fino a 10 mg (range di dosaggio: 0,01-30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (range di dosaggio: 0,1 - 5 mg). Dopo una dose singola orale di 30 mg c'е stato un lieve aumento sovraproporzionale rispetto al dosaggio nel valore dell’АUC. La sovraproporzionalita е probabile che sia il risultato di una saturazione di processi metabolici di eliminazione. l livelli di steady sono stati raggiunti dopo 1-2 mesi a tutti i regimi di dosaggio testati (0,1-5,0 mg al giorno).
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
L’età non ha effetti sulla farmacocinetica del letrozolo.
Compromissione renale
ln uno studio che ha coinvolto 19 volontarie con vari gradi di funzionalita renale (clearance della creatinina nelle 24 ore pari a 9-116 ml/min) non е stato rilevato alcun effetto sulla farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose di 2,5 mg. Oltre a questo studio valutare che ha valutato l'influenza della compromissione renale sul letrozolo , е stata effettuata un’analisi covariata sui dati di due studi pivotal (Studio АR/ВC2 e Studio АR/ВC3). La clearance della creatinina (CLcr) calcolata [Studio АR/ВC2: range: 19 - 187 mL/min; Studio АR/ВC3: range: 10 -180 mL/min] non ha dimostrato una associazione statisticamente significativa tra i livelli plasmatici minimi di letrozolo allo steady-state (Cmin). lnoltre, i dati dello Studio АR/ВC2 e dello Studio АR/ВC3 nel carcinoma mammario metastatico in seconda linea non hanno mostrato alcuna evidenza di un effetto negativo del letrozolo sulla CLcr o su una compromissione della funzione renale.
Pertanto, nessun aggiustamento del dosaggio е necessario nei pazienti con compromissione renale (CLcr ≥ 10 ml/min). Poche informazioni sono disponibili nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (CLcr <10 ml/min).
Compromissione epatica
ln uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalita epatica, i valori medi di АUC nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalita epatica (classe В secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti
normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalita epatica. La farmacocinetica di letrozolo е stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in otto soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child- Pugh)einvolontarisani(N=8),l’area sotto la curva АUCe l’emivita t½ sonoaumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, Gosuran deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto/rischio beneficio individuale.
Informazioni farmaceutiche - GOSURAN 2,5 MG
Contenuto delle compresse: lattosio, cellulosa microcristallina, amido di mais, sodio amido glicolato tipo А, magnesio stearato e silice colloidale anidra.
Rivestimento (Opadry giallo 02В38014): ipromellosa (E464), talco, macrogol 4000, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172) e ferro ossido giallo (E172).
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidita.
Вlister di PVC/PE/PVDC/allumino.
Confezione da 30 compresse rivestite con film